La sindrome dell'ovaio policistico è una sindrome clinica definita dalla presenza di 2 su 3 dei seguenti risultati: iperandrogenismo (p. es., irsutismo, acne), disfunzione ovulatoria e morfologia ovarica policistica. Un'insulino-resistenza e un'obesità sono spesso presenti. La diagnosi si basa su criteri clinici, test ormonali e imaging per visualizzare le ovaie policistiche ed escludere un tumore virilizzante. Il trattamento si basa sui sintomi, sulla resistenza all'insulina e sugli obiettivi di fertilità.
La sindrome dell'ovaio policistico è presente nel 5-10% delle donne (1). Negli Stati Uniti, è la causa più frequente di infertilità.
La sindrome dell'ovaio policistico è una sindrome clinica che comporta una disfunzione ovulatoria (anovulazione o oligo-ovulazione), l'eccesso di androgeni e le ovaie policistiche. La presenza di cisti ovariche da sole non è sufficiente per fare la diagnosi, e alcuni pazienti non hanno ovaie policistiche.
Riferimento generale
1. Dumesic DA, Oberfield SE, Stener-Victorin E, et al: Scientific statement on the diagnostic criteria, epidemiology, pathophysiology, and molecular genetics of polycystic ovary syndrome. Endocr Rev 36 (5):487–525, 2015. doi: 10.1210/er.2015-1018
Fisiopatologia della sindrome dell'ovaio policistico
L'eziologia della sindrome dell'ovaio policistico non è chiara. Tuttavia, alcune evidenze suggeriscono che le pazienti hanno un'anomalia funzionale del citocromo P450c17 che colpisce la 17-idrossilasi (l'enzima limitante nella produzione di androgeni); come risultato si ha un'aumentata produzione di androgeni. La patogenesi sembra coinvolgere i geni coinvolti nella regolazione della biosintesi degli androgeni così come i fattori ambientali, come la dieta, la nutrizione, le tossine ambientali e il basso stato socioeconomico. Si notano differenze razziali ed etniche, in particolare per i problemi metabolici e psicosociali (1).
Sia gli ormoni metabolici (insulina, ormoni della crescita, grelina, LEAP-2) che gli ormoni riproduttivi (ormone di rilascio delle gonadotropine [GnRH], il rapporto ormone luteinizzante/ormone follicolo-stimolante [LH/FSH], androgeni ed estrogeni) sono anomali. Queste anomalie ormonali comportano un aumento dei tassi di disturbi metabolici, come il diabete e la resistenza all'insulina, il sovrappeso e l'obesità, l'infertilità e la disfunzione del ciclo mestruale (2, 3).
Le ovaie policistiche contengono tipicamente molte cisti follicolari da 2 a 6 mm e talvolta cisti più grandi contenenti cellule atresiche. Le ovaie possono essere di volume aumentato, con capsula liscia e ispessita, o possono avere dimensioni normali.
Riferimenti relativi alla fisiopatologia
1. VanHise K, Wang ET, Norris K, Azziz R, Pisarska MD, Chan JL. Racial and ethnic disparities in polycystic ovary syndrome. Fertil Steril. 2023;119(3):348-354. doi:10.1016/j.fertnstert.2023.01.031
2. Joshi A. PCOS stratification for precision diagnostics and treatment. Front Cell Dev Biol. 2024;12:1358755. Published 2024 Feb 8. doi:10.3389/fcell.2024.1358755
3. Yang J, Chen C. Hormonal changes in PCOS. J Endocrinol. 2024;261(1):e230342. Published 2024 Feb 15. doi:10.1530/JOE-23-0342
Complicanze della sindrome dell'ovaio policistico
La sindrome dell'ovaio policistico ha diverse gravi complicazioni potenziali.
L'infertilità è correlata alla disfunzione ovulatoria.
I livelli di estrogeni sono elevati e non sono costantemente contrastati dal progesterone a causa dell'anovulazione cronica o intermittente, aumentando il rischio di iperplasia endometriale e cancro dell'endometrio.
I livelli di androgeni sono spesso elevati, causando irsutismo. L'iperinsulinemia dovuta a insulino-resistenza può essere presente e può contribuire a un aumento della produzione ovarica di androgeni. Nel lungo termine, l'eccesso di androgeni aumenta il rischio di obesità, disturbi cardiovascolari, tra cui ipertensione, iperlipidemia e sindrome metabolica. Il rischio di eccesso di androgeni e delle sue complicanze può essere altrettanto elevato nelle donne che non sono sovrappeso come in quelle che lo sono.
La calcificazione delle arterie coronarie e l'ispessimento dell'intima media carotidea è più frequente nelle donne con sindrome dell'ovaio policistico, suggerendo una possibile aterosclerosi subclinica (1). Ciò può essere dovuto a resistenza all'insulina, obesità o livelli elevati di androgeni e si correla con il grasso viscerale.
Il diabete mellito di tipo 2 e la ridotta tolleranza al glucosio sono più frequenti, e il rischio di apnea ostruttiva del sonno è aumentato.
Gli studi indicano che la sindrome dell'ovaio policistico è associata a un'infiammazione cronica di basso grado, e che le donne con la sindrome dell'ovaio policistico sono a maggior rischio di steatosi epatica non alcolica (Nonalcoholic Fatty Liver Disease, NAFLD) (2).
La sindrome dell'ovaio policistico è associata a un aumentato rischio di depressione, ansia, disturbi alimentari, bassa autostima e immagine corporea negativa (3).
Riferimenti relativi alle complicazioni
1. Gomez JMD, VanHise K, Stachenfeld N, Chan JL, Merz NB, Shufelt C. Subclinical cardiovascular disease and polycystic ovary syndrome. Fertil Steril. 2022;117(5):912-923. doi:10.1016/j.fertnstert.2022.02.028
2. Rocha AL, Oliveira FR, Azevedo RC, et al: Recent advances in the understanding and management of polycystic ovary syndrome. F1000Res 26;8, 2019. pii: F1000 Faculty Rev-565. doi: 10.12688/f1000research.15318.1 eCollection 2019.
3. Kurki MI, Karjalainen J, Palta P, et al. FinnGen provides genetic insights from a well-phenotyped isolated population [published correction appears in Nature. 2023 Mar;615(7952):E19. doi: 10.1038/s41586-023-05837-8.]. Nature. 2023;613(7944):508-518. doi:10.1038/s41586-022-05473-8
Sintomatologia della sindrome dell'ovaio policistico
I sintomi della sindrome dell'ovaio policistico iniziano tipicamente alla pubertà e peggiorano con il tempo. La disfunzione ovulatoria è solitamente presente alla pubertà, a volte con conseguente amenorrea primaria. L'adrenarca precoce è frequente, causato da un eccesso di deidroepiandrosterone solfato (DHEAS) e spesso caratterizzato da una precoce crescita di peli ascellari, odore del corpo e acne microcomedonale.
I sintomi tipici comprendono mestruazioni irregolari (oligomenorrea o amenorrea); la fertilità è compromessa in molti pazienti. Altri sintomi comuni sono obesità lieve e irsutismo lieve. Tuttavia, in fino a metà delle donne con sindrome dell'ovaio policistico, il peso è normale, e alcune donne sono sottopeso.
I peli corporei possono crescere in modo simile agli uomini (p. es., sul labbro superiore, mento, schiena, pollici e dita dei piedi; intorno ai capezzoli, e lungo la linea alba dell'addome inferiore). Alcune donne sviluppano acne. La virilizzazione (clitoromegalia, abbassamento del tono della voce, aumento della massa muscolare, calvizie maschile, atrofia mammaria) suggerisce un iperandrogenismo più grave (iperandrogenismo surrenalico, tumore secernente androgeni).
Aree di pelle scura e ispessita (acanthosis nigricans) possono comparire nella zona periascellare, sulla nuca, sulle pieghe cutanee e sulle nocche e/o sui gomiti; la causa sono gli alti livelli di insulina determinati dall'insulino-resistenza.
Images provided by Thomas Habif, MD.
Altri sintomi variano tra i pazienti e possono comprendere aumento di peso (a volte apparentemente sproporzionato rispetto a dieta ed esercizio fisico), affaticamento, scarsa energia, problemi correlati al sonno (tra cui apnea del sonno), sbalzi d'umore, depressione, ansia e mal di testa. I sintomi variano tra i pazienti.
Diagnosi della sindrome dell'ovaio policistico
Criteri clinici
Test ematici ormonali per gli androgeni e per escludere altre patologie endocrinologiche, come la misurazione del testosterone sierico, i livelli di ormone follicolo-stimolante (FSH), della prolattina e dell'ormone stimolante la tiroide (TSH)
Ecografia pelvica
La diagnosi della sindrome dell'ovaio policistico viene solitamente fatta in base ai criteri di Rotterdam, che richiedono almeno 2 dei 3 seguenti risultati (1):
Oligo-ovulazione e/o anovulazione
Evidenza clinica e/o biochimica di iperandrogenismo
Ovaie policistiche (ecografia transvaginale con 12 o più follicoli in ciascuna ovaia che misurano da 2 a 9 mm di diametro e/o aumento del volume ovarico [> 10 mL])
Gli esami del sangue includono la misurazione del testosterone, che può essere lievemente elevato nella sindrome dell'ovaio policistico; livelli > 150 ng/dL suggeriscono un tumore ovarico o surrenale secernente androgeni. Il testosterone libero sierico è più sensibile del testosterone totale ma è tecnicamente più difficile da misurare.
Per le pazienti con irsutismo o virilizzazione, altre eziologie di iperandrogenismo devono essere escluse misurando altri androgeni sierici tra cui
17-idrossiprogesterone sierico nelle prime ore del mattino per escludere un iperandrogenismo surrenalico
DHEAS (deidroepiandrosterone solfato); livelli elevati (> 800 mcg/dL) suggeriscono un tumore surrenale secernente androgeni
I test comprendono il test di gravidanza e la misurazione di FSH, prolattina e ormone stimolante la tiroide (TSH) per escludere altre possibili cause dei sintomi. Inoltre, il cortisolo sierico viene misurato per escludere una sindrome di Cushing, che può causare oligomenorrea, irsutismo e obesità.
L'ecografia transvaginale viene eseguita per rilevare ovaie policistiche ed escludere altre possibili cause dei sintomi. In ogni caso, l'ecografia transvaginale non è eseguita in ragazze adolescenti.
Consigli ed errori da evitare
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Diagnosi di sindrome dell'ovaio policistico nelle adolescenti
La diagnosi di sindrome dell'ovaio policistico nelle adolescenti è complicata perché i cambiamenti fisiologici durante la pubertà femminile (p. es., iperandrogenismo, irregolarità mestruale) sono simili alle caratteristiche della sindrome. Pertanto, criteri separati per la diagnosi di sindrome dell'ovaio policistico nelle adolescenti (2) sono stati suggeriti: tuttavia, nessun consenso è stato raggiunto. Questi criteri richiedono che entrambe le seguenti condizioni siano presenti:
Quadro di sanguinamento uterino anomalo (anomalo per età o età ginecologica [età meno età al menarca] o sintomi che persistono per 1-2 anni)
Evidenza di iperandrogenismo (persistentemente elevati livelli di testosterone sierico al di sopra delle norme degli adulti, irsutismo da moderato a grave, o acne volgare infiammatoria da moderata a grave)
Spesso, viene misurato il 17-idrossiprogesterone sierico per lo screening degli adolescenti per l'iperplasia surrenalica congenita non classica.
L'ecografia pelvica è di solito indicata negli adolescenti solo se i livelli sierici di androgeni o il grado di virilizzazione suggerisce un tumore ovarico. L'ecografia transvaginale di solito non viene utilizzata per diagnosticare la sindrome dell'ovaio policistico nelle ragazze adolescenti perché rileva la morfologia policistica in < 40% delle ragazze e, usata da sola, non predice la presenza o lo sviluppo della sindrome dell'ovaio policistico.
Riferimenti relativi alla diagnosi
1. Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS consensus workshop group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS). Hum Reprod. 2004;19(1):41-47. doi:10.1093/humrep/deh098
2. Tehrani FR, Amiri M. Polycystic ovary syndrome in adolescents: Challenges in diagnosis and treatment. Int J Endocrinol Metab 17 (3): e91554, 2019. doi: 10.5812/ijem.91554
Trattamento della sindrome dell'ovaio policistico
Di solito contraccettivi estroprogestinici o progestinici
A volte metformina o altri sensibilizzanti all'insulina
Trattamento dell'irsutismo e nelle donne adulte degli effetti a lungo termine delle alterazioni ormonali
Trattamento dell'infertilità nelle donne che desiderano una gravidanza
Il trattamento della sindrome dell'ovaio policistico mira a:
Gestire le anomalie ormonali e metaboliche e quindi ridurre i rischi di un eccesso di estrogeni (p. es., iperplasia endometriale) e di un eccesso di androgeni (p. es., diabete, malattie cardiovascolari)
Alleviare i sintomi (ciclo mestruale irregolare, acne, eccesso di peli sul viso e sul corpo)
Trattare l'infertilità
I farmaci ormonali sono utilizzati per causare un regolare sfaldamento dell'endometrio e/o per fornire progestinici per contrastare l'effetto proliferativo degli estrogeni sull'endometrio. Questo riduce il rischio di iperplasia endometriale e cancro. I contraccettivi a base di estrogeni e progestinici sono spesso di prima linea e si traducono in un ciclo mestruale regolare, riducono l'acne e l'irsutismo e forniscono una contraccezione. Questi trattamenti riducono anche gli androgeni circolanti, che possono ridurre l'acne e l'irsutismo. Altre opzioni comprendono i progestinici orali ciclici (p. es., medrossiprogesterone da 5 a 10 mg per via orale 1 volta/die per 10-14 giorni ogni 1-2 mesi) o un dispositivo intrauterino di levonorgestrel è anche un'opzione. I progestinici antiandrogenici includono il drospirenone e il dienogest.
Cambiamenti di stile di vita e approcci farmacologici sono utilizzati per gestire l'insensibilità all'insulina. In caso di obesità, si incoraggia il dimagrimento e l'esercizio regolare. Queste misure possono essere utili per indurre l'ovulazione (che rende i cicli mestruali più regolari e in molti casi migliora la fertilità), aumentare la sensibilità all'insulina, e ridurre l'acanthosis nigricans e l'irsutismo. La perdita di peso può anche aiutare ad aumentare la fertilità. La chirurgia bariatrica può essere un'opzione per alcune donne con sindrome dell'ovaio policistico (1). Tuttavia, è improbabile che la perdita di peso avvantaggi le donne con sindrome dell'ovaio policistico che non sono obese.
La metformina da 500 a 1000 mg 2 volte/die può essere utilizzata per aumentare la sensibilità all'insulina nelle donne con sindrome dell'ovaio policistico, se le modificazioni dello stile di vita sono inefficaci o se non possono assumere o tollerare i farmaci ormonali. La metformina può anche ridurre il testosterone libero. Quando la metformina è usata, la glicemia deve essere misurata, e le prove di funzionalità renale ed epatica devono essere eseguite periodicamente. La metformina aiuta a correggere le alterazioni metaboliche e glicemiche e rende i cicli mestruali più regolari, ma ha effetti benefici minimi o nulli sull'irsutismo, sull'acne o sull'infertilità. Poiché la metformina può indurre l'ovulazione, la contraccezione è necessaria se la gravidanza non è desiderata.
I sensibilizzanti all'insulina (p. es., agonisti del glucagon-like peptide-1 receptor e o tiazolidinedioni) in combinazione con la metformina (2). Uno studio su pazienti con sindrome dell'ovaio policistico e obesità (n = 27) trattate con semaglutide per 6 mesi ha rilevato che quasi l'80% ha avuto una diminuzione di almeno il 5% del peso corporeo, che era spesso associata alla normalizzazione dei cicli mestruali (3). Altri studi stanno valutando il ruolo dei trattamenti del microbiota per la sindrome dell'ovaio policistico (4).
Gestione dell'irsutismo
Per l'irsutismo, possono essere utilizzate misure fisiche (p. es., lo schiarimento, l'elettrolisi, l'epilazione, la ceretta, la depilazione) (5). L'eflornitina in crema al 13,9% 2 volte/die può aiutare a rimuovere la sgradevole peluria facciale.
La perdita di peso diminuisce la produzione di androgeni nelle donne obese e quindi può rallentare la crescita dei capelli.
I contraccettivi estro-progestinici riducono i livelli degli androgeni. Lo spironolattone (da 50 a 100 mg 2 volte/die) è anche efficace, ma poiché questo farmaco può avere effetti teratogeni, è necessaria una contraccezione efficace. Il ciproterone, un antiandrogeno (non disponibile negli Stati Uniti), riduce la quantità di peli corporei indesiderati nel 50-75% delle donne affette.
Gli agonisti e gli antagonisti dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (gonadotropin-releasing hormone, GnRH) sono in fase di studio come trattamento per i peli corporei indesiderati dovuti all'iperandrogenismo. Entrambi i tipi di farmaci inibiscono la produzione di ormoni sessuali da parte delle ovaie. Ma entrambi possono causare perdita ossea e portare all'osteoporosi.
L'acne può essere trattata con i farmaci abituali (p. es., il perossido di benzoile, crema alla tretinoina, antibiotici topici e per via orale). L'isotretinoina sistemica viene utilizzata solo nei casi gravi.
Gestione dell'infertilità
Molte pazienti con sindrome dell'ovaio policistico hanno problemi di infertilità. Il clomifene è la terapia di prima linea per l'infertilità nelle pazienti con sindrome dell'ovaio policistico. L'inibitore dell'aromatasi letrozolo può essere usato anche per indurre l'ovulazione. Possono essere usati anche altri farmaci per la fertilità. Essi comprendono l'ormone follicolo-stimolante (follicle-stimulating hormone, FSH) per stimolare le ovaie, un agonista dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (gonadotropin-releasing hormone, GnRH) per stimolare il rilascio di follicolo-stimolante, e la gonadotropina corionica umana (hCG) per innescare l'ovulazione.
Se il clomifene e gli altri farmaci non hanno successo o se ci sono altre indicazioni per la laparoscopia, può essere considerata la perforazione ovarica laparoscopica; tuttavia, devono essere considerate le possibili complicanze a lungo termine della perforazione (p. es., aderenze, insufficienza ovarica). La perforazione ovarica comporta l'uso di un elettrocauterio o di un laser per praticare fori in piccole aree delle ovaie che producono androgeni. La resezione ovarica con cuneo non è raccomandata.
La perdita di peso può essere utile anche nelle donne con obesità associata alla sindrome dell'ovaio policistico. L'obesità è associata a un maggior rischio di complicazioni della gravidanza (tra cui diabete gestazionale, parto prematuro e preeclampsia); si raccomanda la valutazione preconcezionale o prenatale precoce dell'indice di massa corporea, della pressione arteriosa e della tolleranza al glucosio orale.
Gestione delle comorbilità
La sindrome dell'ovaio policistico è associata a un aumento del rischio di depressione e ansia, e le donne e le adolescenti con sindrome dell'ovaio policistico devono essere sottoposte a screening per questi problemi e indirizzate a un professionista della salute mentale e/o trattate secondo necessità.
Le pazienti con sindrome dell'ovaio policistico e sovrappeso o obesità devono essere sottoposte a screening per i sintomi di apnea ostruttiva del sonno utilizzando polisonnografia e trattate secondo necessità.
Poiché la sindrome dell'ovaio policistico può aumentare il rischio di disturbi cardiovascolari, è necessario uno screening precoce, la prevenzione e/o l'indirizzamento a un cardiologo per le donne con sindrome dell'ovaio policistico e una qualsiasi delle seguenti condizioni:
Anamnesi positiva per disturbi cardiovascolari a esordio precoce
Fumo di sigaretta
Obesità
Diabete mellito
Ipertensione
Dislipidemia
Apnea del sonno
La riduzione del peso con gli agonisti del recettore del peptide-1 simile al glucagone (GLP-1) può migliorare la resistenza all'insulina e la fertilità (6).
Le donne con sanguinamento uterino anomalo e disfunzione ovulatoria cronica devono essere valutate per l'iperplasia o il carcinoma endometriale.
Riferimenti relativi al trattamento
1. Yue W, Huang X, Zhang W, et al. Metabolic surgery on patients with polycystic ovary syndrome: A systematic review and meta-analysis. Front Endocrinol (Lausanne) 13:848947, 2022. doi: 10.3389/fendo.2022.848947
2. Xing C, Li C, He B. Insulin Sensitizers for Improving the Endocrine and Metabolic Profile in Overweight Women With PCOS. J Clin Endocrinol Metab. 2020;105(9):2950-2963. doi:10.1210/clinem/dgaa337
3. Carmina E, Longo RA. Semaglutide Treatment of Excessive Body Weight in Obese PCOS Patients Unresponsive to Lifestyle Programs. J Clin Med. 2023;12(18):5921. Published 2023 Sep 12. doi:10.3390/jcm12185921
4. Batra M, Bhatnager R, Kumar A, et al. Interplay between PCOS and microbiome: The road less travelled. Am J Reprod Immunol. 2022;88(2):e13580. doi:10.1111/aji.13580
5. Martin KA, Chang RJ, Ehrmann,DA, et al. Evaluation and treatment of hirsutism in premenopausal women: an endocrine society clinical practice guideline [published correction appears in J Clin Endocrinol Metab. 2021 Jun 16;106(7):e2845. doi: 10.1210/clinem/dgab308.]. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(4):1105-1120. doi:10.1210/jc.2007-2437
6. Cena H, Chiovato L, Nappi RE. Obesity, Polycystic Ovary Syndrome, and Infertility: A New Avenue for GLP-1 Receptor Agonists. J Clin Endocrinol Metab. 2020;105(8):e2695-e2709. doi:10.1210/clinem/dgaa285
Linee guida per la sindrome dell'ovaio policistico
Di seguito è riportato un elenco di linee guida sulla pratica clinica di società mediche professionali o governative riguardanti questo problema medico (questo non è un elenco completo):
American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) Practice Bulletin. Polycystic Ovary Syndrome. 2018 (reaffirmed 2022).
Endocrine Society Clinical Practice Guideline. Evaluation and Treatment of Hirsutism in Premenopausal Women. 2018.
Punti chiave
La sindrome dell'ovaio policistico è una causa comune di disfunzione ovulatoria.
Sospettare una sindrome dell'ovaio policistico in donne che hanno mestruazioni irregolari, lieve obesità e lieve irsutismo, ma ricordare che il peso è normale o basso in molte donne con sindrome ovarica policistica.
Test per i disturbi gravi (p. es., sindrome di Cushing, tumori) che possono causare sintomi simili e per le complicanze (p. es., sindrome metabolica)
Se la gravidanza non è desiderata, trattare le donne con contraccettivi ormonali e raccomandare modifiche dello stile di vita; se le modifiche dello stile di vita sono inefficaci, aggiungere metformina o altri sensibilizzatori dell'insulina.
Se le donne con sindrome dell'ovaio policistico sono sterili e desiderano una gravidanza, affidarle a specialisti dell'infertilità riproduttiva.
Verificare la presenza di comorbilità, come il cancro dell'endometrio, i disturbi dell'umore e dell'ansia, l'apnea ostruttiva del sonno, il diabete e i fattori di rischio cardiovascolare (inclusi ipertensione e iperlipidemia).
Per ulteriori informazioni
Le seguenti risorse in lingua inglese possono essere utili. Si noti che il Manuale non è responsabile per il contenuto di queste risorse.
Legro RS, Arslanian SA, Ehrmann DA. Diagnosis and treatment of polycystic ovary syndrome: an Endocrine Society clinical practice guideline [published correction appears in J Clin Endocrinol Metab. 2021 May 13;106(6):e2462. doi: 10.1210/clinem/dgab248.]. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(12):4565-4592. doi:10.1210/jc.2013-2350
