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Ipogonadismo maschile

Di

Irvin H. Hirsch

, MD, Sidney Kimmel Medical College of Thomas Jefferson University

Ultima modifica dei contenuti lug 2019
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L'ipogonadismo è definito come un deficit di testosterone con sintomi o segni associati, deficit della produzione di spermatozoi o entrambi. Può derivare da una patologia dei testicoli (ipogonadismo primario) o dell'asse ipotalamo-ipofisario (ipogonadismo secondario). Entrambi possono essere congeniti o acquisiti come conseguenza dell'invecchiamento, di malattie, dell'uso di farmaci o di altri fattori. In aggiunta, numerosi deficit enzimatici congeniti determinano gradi variabili di resistenza agli androgeni a livello degli organi bersaglio. La diagnosi viene confermata dai livelli ormonali. Il trattamento varia a seconda dell'eziologia, ma tipicamente comprende la terapia sostitutiva con l'ormone di rilascio delle gonadotropine, con le gonadotropine o con testosterone.

Eziologia

Nell'ipogonadismo primario, i testicoli sono incapaci di rispondere all'ormone follicolo stimolante (FSH) e all'ormone luteinizzante (LH). Quando l'ipogonadismo primario interessa la produzione di testosterone, il testosterone è insufficiente a inibire la produzione di FSH e ormone luteinizzante (LH); dunque, i livelli di FSH e ormone luteinizzante (LH) sono elevati. La causa genetica più frequente di ipogonadismo primario è la sindrome di Klinefelter. Questa comporta la disgenesia del tubulo seminifero, il fallimento della spermatogenesi, l'iperplasia delle cellule di Leydig e un cariotipo 47, XXY.

L'ipogonadismo secondario indica l'incapacità dell'ipotalamo di produrre fattori di rilascio delle gonadotropine (GnRh), come nell'ipogonadismo ipogonadotropico idiopatico, e dell'ipofisi di produrre abbastanza FSH e ormone luteinizzante (LH). Nell'ipogonadismo secondario, i livelli di testosterone sono bassi, e i livelli di FSH e ormone luteinizzante (LH) sono bassi o normali al limite. Qualsiasi patologia sistemica acuta può causare un ipogonadismo secondario temporaneo. Alcune sindromi di ipogonadismo riconoscono sia cause primarie che secondarie (ipogonadismo misto). La tabella Cause di ipogonadismo elenca alcune cause comuni di ipogonadismo per categoria.

Alcune sindromi di ipogonadismo (p. es., criptorchidismo, alcune patologie sistemiche) colpiscono più la produzione di spermatozoi che i livelli di testosterone.

Tabella
icon

Cause di ipogonadismo*

Tipo

Cause congenite

Cause acquisite

Primario (testicolare)

Anorchia (bilaterale)

Difetti enzimatici nella sintesi di testosterone

Sindrome di Noonan

Chemioterapia o radioterapia

Infezione testicolari (p. es., parotite, echovirus, flavivirus)

Dosi elevate di farmaci antiandrogeni (p. es., cimetidina, spironolattone, ketoconazolo, flutamide, ciproterone)

Secondario (ipotalamo-ipofisi)

Ipogonadismo ipogonadotropo idiopatico

Malformazione di Dandy-Walker

Deficit isolato di ormone luteinizzante (LH)

Qualunque malattia sistemica acuta

Ipopituitarismo (tumore, infarto, malattia infiltrativa, infezioni, traumi, irradiazioni o chirurgia ipofisaria)

Alcuni farmaci (p. es., estrogeni, farmaci psicoattivi, metoclopramide, oppiacei, leuprolide, goserelina, triptorelina, i nuovi inibitori della biosintesi degli androgeni per il cancro alla prostata)

Idiopatico

Misto

Invecchiamento

Malattia sistemica (p. es., uremia, insufficienza epatica, AIDS, drepanocitosi)

Farmaci (etanolo, corticosteroidi)

*In ordine di frequenza approssimativo.

Sintomatologia

L'età di esordio del deficit di testosterone determina il quadro clinico: ipogonadismo congenito, a esordio nell'infanzia o all'esordio nell'età adulta.

L'esordio dell'ipogonadismo congenito può avvenire nel 1o, 2o o 3o trimestre di vita fetale. L'esordio dell'ipogonadismo congenito nel primo trimestre esita in un'inadeguata differenziazione sessuale in senso maschile. La completa assenza degli effetti del testosterone determina dei genitali esterni femminili di aspetto normale. Il deficit parziale di testosterone causa anomalie che vanno da genitali esterni di aspetto ambiguo all'ipospadia. L'esordio del deficit di testosterone al 2o o 3o trimestre determina microfallia e criptorchidismo.

Il deficit di testosterone con esordio nell'infanzia (vedi Ipogonadismo maschile nei bambini) ha poche conseguenze e normalmente non viene riconosciuto fino a quando non si verifica un ritardo della pubertà. L'ipogonadismo non trattato altera lo sviluppo dei caratteri sessuali secondari. Da adulti, i pazienti affetti hanno uno scarso sviluppo muscolare, un timbro di voce di tonalità elevata, uno scroto piccolo, una crescita inadeguata del pene e dei testicoli, peli pubici e ascellari radi e l'assenza di peli sul corpo. Questi pazienti possono sviluppare ginecomastia e proporzioni corporee eunucoidi (apertura delle braccia > altezza di 5 cm; distanza pube-suolo > distanza pube-vertice di > 5 cm) dovuto alla saldatura ritardata delle epifisi e alla crescita continua delle ossa lunghe.

Il deficit di testosterone con esordio in età adulta si manifesta in vario modo a seconda del grado e della durata del deficit stesso. Calo della libido; disfunzione erettile; declino delle funzioni cognitive, come l'interpretazione visuospaziale; disturbi del sonno; instabilità vasomotoria (nella forma di ipogonadismo maschile acuto e grave); e cambiamenti di umore, come la depressione e la rabbia, sono sintomi comuni. La riduzione della massa magra, l'aumento del grasso viscerale, l'atrofia testicolare, l'osteopenia, la ginecomastia e i peli corporei radi impiegano di solito mesi o anni per svilupparsi. Il deficit di testosterone sembra aumentare il rischio di coronaropatia e cancro della prostata.

Diagnosi

  • Test, a cominciare dal dosaggio dei livelli di FSH, ormone luteinizzante (LH) e testosterone

L'ipogonadismo congenito e quello con esordio nell'infanzia si sospettano a causa di anomalie dello sviluppo o ritardo puberale. L'ipogonadismo con esordio nell'età adulta deve essere sospettato sulla base dei sintomi o dei segni, ma è tuttavia facilmente misconosciuto perché questi parametri clinici non sono sensibili né specifici. La sindrome di Klinefelter deve essere presa in considerazione nei maschi adolescenti in cui vi sia un ritardo puberale, nei giovani con ipogonadismo e in tutti gli uomini adulti con testicoli molto piccoli. L'ipogonadismo richiede degli esami di conferma (vedi figura Valutazioni di laboratorio dell'ipogonadismo maschile).

Diagnosi di ipogonadismo primario e secondario

L'aumento dell'ormone follicolo-stimolante (FSH) e dell'ormone luteinizzante (LH) è più sensibile per l'ipogonadismo primario di quanto non sia la riduzione dei livelli di testosterone. Anche i livelli di FSH e ormone luteinizzante (LH) aiutano a stabilire se l'ipogonadismo è primitivo o secondario. Alti livelli di gonadotropine, anche con livelli di testosterone ai limiti inferiori della norma, indicano un ipogonadismo primario, mentre livelli di gonadotropine bassi o più bassi di quanto ci si aspetti in base al livello di testosterone sono indice di un ipogonadismo secondario. In alternativa, nei ragazzi con bassa statura e pubertà ritardata, il basso livello di testosterone con i bassi livelli di gonadotropine possono derivare da un ritardo puberale costituzionale. L'aumento dell'FSH sierico con normali livelli sierici di testosterone e di ormone luteinizzante (LH) spesso si verifica quando la spermatogenesi è alterata, ma la produzione di testosterone è normale. La causa dell'ipogonadismo è spesso clinicamente evidente. L'ipogonadismo primario non richiede ulteriori indagini, anche se alcuni medici richiedono un cariotipo per diagnosticare definitivamente la sindrome di Klinefelter.

Il testosterone sierico totale (e quando possibile, quello libero), l'FSH sierico e i livelli sierici di ormone luteinizzante (LH) vengono misurati contemporaneamente. Il normale range del testosterone totale è 300-1000 ng/dL (10,5-35 nmol/L). Il livello di testosterone deve essere testato al mattino (entro le ore 10:00 del mattino) per confermare ipogonadismo. Poiché la globulina legante gli ormoni sessuali aumenta con l'invecchiamento, il testosterone totale è un indicatore meno sensibile per la diagnosi di ipogonadismo dopo i 50 anni. Sebbene i livelli sierici di testosterone libero riflettano più accuratamente i livelli di testosterone funzionale, la sua misurazione richiede una dialisi all'equilibrio, che è tecnicamente difficile e non disponibile ovunque.

Alcuni kit disponibili in commercio, compreso quello per l'analisi dell'analogo del testosterone libero, cercano di misurare i livelli sierici di testosterone libero, ma i risultati sono spesso imprecisi, particolarmente in condizioni (quali il diabete di tipo 2, l'obesità e l'ipotiroidismo) che alterano i livelli di globulina legante gli ormoni sessuali. I livelli di testosterone libero possono essere calcolati sulla base dei valori di globulina legante gli ormoni sessuali, albumina e testosterone: questi calcolatori sono disponibili online. Vedi the Free and Bioavailable Testosterone Calculator.

A causa della secrezione pulsatile di FSH e ormone luteinizzante (LH), a volte questi ormoni sono misurati come un campione aggregato di 3 prelievi di sangue venoso presi a intervalli di 20 min, ma questi campioni aggregati raramente aggiungono informazioni clinicamente importanti rispetto a un singolo campione di sangue. I livelli sierici di FSH e ormone luteinizzante (LH) sono di solito 5 mUI/mL (5 IU/L) prima della pubertà e 5-15 mUI/mL in età adulta.

L'analisi dello sperma deve essere eseguita in tutti gli uomini che richiedono un trattamento per l'infertilità. Negli adolescenti o negli adulti, un campione di sperma, raccolto mediante masturbazione dopo 2 giorni di astinenza dall'eiaculazione, fornisce un eccellente indice della funzione dei tubuli seminiferi. Un normale campione di sperma (standard OMS) ha un volume di > 1,5 mL con > 15 milioni spermatozoi/mL, dei quali il 50% ha una morfologia normale ed è mobile (vedi anche Patologie degli spermatozoi).

Valutazioni di laboratorio dell'ipogonadismo maschile

*Il testosterone totale ha una sensibilità inferiore per l'ipogonadismo negli uomini di età > 50 anni. Se è disponibile il test per il testosterone libero e debolmente legato, i livelli vengono misurati. In caso contrario, i livelli sono calcolati.

†Raccomandato da alcuni medici.

Fe = ferro; FSH = ormone follicolo-stimolante (follicle-stimulating hormone); GnRH = ormone di rilascio delle gonadotropine (gonadotropin-releasing hormone); LH = ormone luteinizzante (luteinizing hormone).

Valutazioni di laboratorio dell'ipogonadismo maschile

Valutazione dell'ipogonadismo secondario

Poiché qualsiasi malattia sistemica può temporaneamente diminuire i livelli di testosterone, ormone follicolo-stimolante (FSH) e ormone luteinizzante (LH), l'ipogonadismo secondario deve essere confermato misurando di nuovo questi livelli almeno 4 settimane dopo risoluzione della malattia sistemica. Per confermare l'ipogonadismo secondario nell'adolescenza, può essere considerato il test di stimolazione dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH). Se i livelli di FSH e dell'ormone luteinizzante (LH) aumentano in risposta al GnRH EV, la pubertà è semplicemente in ritardo. Se i livelli non aumentano, si tratta verosimilmente di un ipogonadismo vero.

Per aiutare a stabilire la causa dell'ipogonadismo secondario accertato, i test devono comprendere i livelli sierici di prolattina (per valutare la presenza di adenoma ipofisario) e la saturazione della transferrina (per cercare un'emocromatosi). L'imaging della sella turcica con RM o TC deve essere eseguito per escludere un macroadenoma ipofisario o altre masse in uomini con uno dei seguenti segni:

  • Età < 60 anni senza altra causa identificata per l'ipogonadismo

  • Tassi molto bassi di testosterone (< 200 ng/dL [6,94 nmol/L])

  • Livelli elevati di prolattina

  • Sintomi compatibili con un tumore ipofisario (p. es., mal di testa, sintomi visivi)

Inoltre, se ci sono sintomi o segni di sindrome di Cushing, viene effettuata la raccolta delle urine delle 24 h per cortisolo libero o un test di soppressione con desametasone. Se non vengono individuate anomalie, la diagnosi viene acquisita come ipogonadismo secondario idiopatico.

Trattamento

  • Terapia sostitutiva con testosterone

  • Terapia sostitutiva con gonadotropine per il ripristino della fertilità a causa dell'ipogonadismo secondario

Il trattamento è diretto a fornire un'adeguata terapia sostitutiva con androgeni in maniera appropriata e sicura. Anche se i pazienti con ipogonadismo primario non possono diventare fertili con nessuna terapia endocrina, i pazienti con ipogonadismo secondario spesso diventano fertili con la terapia gonadotropinica. Le formulazioni di testosterone qui trattate sono quelle disponibili negli Stati Uniti. Altre formulazioni possono essere disponibili in altri paesi.

Terapia sostitutiva con testosterone

Dato che il testosterone esogeno blocca la spermatogenesi, la terapia sostitutiva con testosterone deve essere evitata, se possibile, nell'ipogonadismo secondario o quando ci sia un interesse sulla successiva fertilità (a meno che non ci sia insufficienza testicolare primaria irreversibile). Trattamento dell'ipogonadismo secondario in ragazzi con terapia sostitutiva con gonadotropine (vedi Trattamento della sterilità secondaria a ipogonadismo) solitamente stimola la produzione di androgeni, così come spermatogenesi.

La terapia sostitutiva con testosterone può essere utilizzata per i maschi che

  • Non hanno segni di pubertà

  • Sono vicino ai 15 anni

  • Hanno escluso un ipogonadismo secondario

Possono assumere il testosterone enantato a lunga durata d'azione in fiale da 50 mg IM 1 volta/mese, per 4-8 mesi. Queste basse dosi provocano un certo grado di virilizzazione senza compromettere l'altezza definitiva. Gli adolescenti più grandi con deficit di testosterone ricevono testosterone enantato o cipionato a lunga durata d'azione a una dose che viene aumentata gradualmente in un periodo di 18-24 mesi da 50 a 100 a 200 mg IM ogni 1-2 settimane. Si può anche utilizzare il gel transcutaneo, sebbene questo sia più costoso, potrebbe essere trasferito ad altri durante il contatto intimo ed è più difficile da dosare con accuratezza. È ragionevole convincere gli adolescenti più grandi a usare i preparati di testosterone gel con i dosaggi per adulti quando il dosaggio IM ha raggiunto l'equivalente di 100-200 mg ogni 2 settimane.

Gli adulti con un deficit di testosterone accertato possono trarre beneficio dalla terapia sostitutiva. Il trattamento riduce la comparsa di osteopenia, perdita muscolare, instabilità vasomotoria, calo della libido, depressione e talvolta disfunzioni erettili. Gli effetti del testosterone sulla malattia coronarica non sono ben compresi. La terapia sostitutiva con testosterone può migliorare il flusso arterioso coronarico e può ridurre il rischio di malattia coronarica. Le preoccupazioni che la terapia sostitutiva con testosterone aumenti il rischio di eventi cardiovascolari sono state sollevate in alcuni studi recenti. Tuttavia, un ampio gruppo di esperti ha respinto queste preoccupazioni. I vantaggi del trattamento con testosterone devono essere valutati rispetto a un possibile aumento del rischio cardiovascolare per ogni singolo paziente.

Le opzioni per la terapia sostitutiva comprendono

  • Testosterone gel 1% o 1,62% (da 5 a 10 g di gel al giorno per fornire da 5 a 10 mg di testosterone al giorno)

  • Soluzione transdermica ascellare (60 mg 1 volta/die)

  • Una pastiglia nella mucosa buccale (30 mg 2 volte/die)

  • Cerotto transdermico di testosterone (4 mg 1 volta/die)

  • Una formulazione nasale (uno spruzzo da 5,5 mg ogni narici 3 volte/die)

  • Impianti sottocutanei testosterone (75 mg/pellet) somministrato in dosi da 4 a 6 unità posizionate ogni 3-6 mesi

  • Testosterone enantato o cipionato IM (100 mg ogni 7 giorni o 200 mg ogni 10-14 giorni); disponibile per l'autoiniezione

Il testosterone gel mantiene i livelli fisiologici ematici più congrui rispetto ad altri trattamenti, ma la via IM o transdermica è talvolta preferita per il minor costo. Le formulazioni orali hanno un assorbimento imprevedibile.

I possibili effetti avversi del testosterone e dei suoi analoghi comprendono

Molto raramente si può verificare ipertrofia prostatica. Si ritiene che questo sia un tasso fisiologico di crescita dovuto alla normalizzazione del testosterone sierico. I sintomi ostruttivi prostatici sono rari. Attualmente, la sostituzione con testosterone a livelli fisiologici non si pensa che causi nuovo cancro alla prostata o che acceleri la crescita o la diffusione del carcinoma prostatico localizzato. La terapia sostitutiva con testosterone è pensata per avere un effetto minimo sui livelli di antigene prostatico specifico nel siero negli uomini con iperplasia prostatica benigna e in uomini con carcinoma della prostata trattati. Tuttavia, i foglietti illustrativi dei prodotti indicano che la terapia sostitutiva con testosterone è controindicata negli uomini con cancro alla prostata, e gli uomini che hanno o che sono ad alto rischio di cancro alla prostata devono ricevere un adeguato counselling e devono essere seguiti accuratamente con esami rettali digitali e misurazioni dell'antigene prostatico specifico durante l'assunzione della terapia sostitutiva con testosterone. Una biopsia della prostata può essere necessario se l'elevazione dell'antigene prostatico specifico persiste dopo l'interruzione della terapia sostitutiva con testosterone. Uomini affetti da ipogonadismo con un tumore alla prostata efficacemente trattato o con sospetto di cancro alla prostata devono essere indirizzati per un consulto con un esperto. Le formulazioni orali di testosterone comportano rischi di disfunzione epatocellulare e adenoma epatico.

Gli uomini che assumono supplementi di testosterone devono essere monitorati periodicamente. I livelli di ematocrito, antigene prostatico specifico, e testosterone devono essere misurati trimestralmente durante il primo anno di terapia sostitutiva con testosterone e semestralmente in seguito. L'esplorazione rettale deve essere eseguita con la stessa cadenza. Se l'ematocrito è 54%, il dosaggio del testosterone va ridotto. Aumenti significativi del livello di antigene prostatico specifico devono indurre a considerare una biopsia della prostata negli uomini che altrimenti sarebbero candidati alla diagnosi di cancro alla prostata e al successivo trattamento.

Trattamento della sterilità secondaria da ipogonadismo

L'infertilità ha molte altre cause possibili oltre all'ipogonadismo. L'infertilità dovuta a ipogonadismo primario (FSH elevato) non risponde alla terapia ormonale. Gli uomini con ipogonadismo primario hanno talvolta pochi spermatozoi intratesticolari che possono essere prelevati con varie tecniche microchirurgiche e usati per fecondare un ovulo con la tecnica di riproduzione assistita (p. es., iniezione intracitoplasmatica di sperma).

La sterilità dovuta a ipogonadismo secondario generalmente risponde alla terapia sostitutiva con gonadotropine. Altri sintomi di ipogonadismo secondario rispondono bene alla terapia sostitutiva con il solo testosterone. Se l'ipogonadismo secondario è dovuto a una patologia ipofisaria, la terapia sostitutiva con gonadotropine è di solito efficace. La terapia inizia con la sostituzione dell'ormone luteinizzante e dell'ormone follicolo-stimolante. La terapia sostitutiva con ormone luteinizzante (LH) è iniziata con gonadotropina corionica umana alla dose di 1500 unità sottocute 3 volte/settimana. La terapia sostitutiva con l'ormone follicolo-stimolante, che è molto costosa, utilizza gonadotropina umana menotropica o FSH umano ricombinante, alla dose di 150 unità 3 volte/settimana. Le dosi possono essere regolate sulla base dei risultati dei test periodici con spermiogramma e livelli sierici di FSH, ormone luteinizzante (LH), e testosterone. Una volta che si raggiunge un adeguato numero di spermatozoi, l'FSH può essere interrotta e l'hCG continua in monoterapia.

La maggior parte degli uomini che hanno ipogonadismo secondario a causa di un difetto ipotalamico (p. es., ipogonadismo ipogonadotropo idiopatico, sindrome di Kallmann) diventa fertile con il trattamento nonostante il numero degli spermatozoi sia basso (p. es., < 5 milioni/mL). Quando la terapia con FSH e ormone luteinizzante (LH) è inefficace, la terapia sostitutiva con l'ormone di rilascio delle gonadotropine pulsatile (ogni 2 h sottocute per mezzo di una minipompa programmabile), sebbene meno prontamente disponibile, può risultare più efficace. La maggior parte (80-90%) degli uomini risponde con successo a questi protocolli.

Punti chiave

  • I livelli di FSH e ormone luteinizzante (LH) aiutano a differenziare tra ipogonadismo primario (alti livelli) e ipogonadismo secondario (livelli normali bassi o al limite).

  • Sintomi legati all'età dell'ipogonadismo maschile includono differenziazione sessuale incompleta (congenita), pubertà ritardata (esordio infantile), e vari sintomi non specifici, come calo della libido, disfunzione erettile, deficit cognitivo, diminuzione della percentuale di massa magra, disturbi del sonno e modifiche dell'umore (esordio adulto).

  • I livelli di testosterone libero, che possono essere calcolati e talvolta misurati, riflettono meglio la sufficienza gonadica rispetto ai valori di testosterone totale.

  • La diagnosi può essere ricercata sistematicamente, utilizzando un algoritmo.

  • La terapia sostitutiva con testosterone può alleviare i sintomi di ipogonadismo, ma non ripristinare la fertilità.

  • Una terapia sostitutiva con gonadotropine può di solito ripristinare la fertilità negli uomini con ipogonadismo secondario.

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