La fibrosis quística es una enfermedad hereditaria de las glándulas exocrinas que afecta fundamentalmente los aparatos digestivo y respiratorio. Provoca enfermedad pulmonar crónica, insuficiencia pancreática exocrina, enfermedad hepatobiliar y concentraciones anormalmente altas de electrolitos en el sudor. El diagnóstico se realiza con prueba del sudor o la identificación de 2 variantes de genes que causan fibrosis quística en pacientes con un resultado positivo de la prueba de detección sistemática neonatal o características clínicas típicas. El tratamiento es sintomático y consiste en atención multidisciplinaria agresiva, junto con los correctores y potenciadores de moléculas pequeñas dirigidos a corregir el defecto de la proteína reguladora de la conductancia de transmembrana de la fibrosis quística.
La fibrosis quística (FQ) es la enfermedad genética potencialmente fatal más frecuente en la población de raza blanca. En los Estados Unidos, se diagnostica en alrededor de 1/3300 recién nacidos de raza blanca, 1/15.300 recién nacidos de raza negra y 1/32.000 recién nacidos americanos de origen asiático. Gracias al mejor tratamiento y a la mayor expectativa de vida, alrededor del 56% de los pacientes con fibrosis quística en los Estados Unidos son adultos.
Etiología de la fibrosis quística
Alrededor del 3% de la población de raza blanca es portadora del rasgo autosómico recesivo de fibrosis quística. El gen responsable se ha localizado en el brazo largo del cromosoma 7. Codifica una proteína asociada a la membrana denominada regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR, cystic fibrosis transmembrane conductance regulator). La variante génica más común, F508del, aparece en alrededor del 85% de los alelos con fibrosis quística; se han identificado > 2.000 variantes menos comunes de CFTR.
El CFTR es un canal de cloruro regulado por adenosinmonofosfato cíclico (cAMP), que controla el transporte de cloruro, sodio y bicarbonato a través de las membranas epiteliales. Se consideran probables un grupo de funciones adicionales. La enfermedad se manifiesta solo en los homocigotos. Los heterocigotos pueden mostrar anomalías sutiles del transporte epitelial de electrolitos, pero no están afectados clínicamente.
Las variantes de CFTR se han dividido en seis clases en función de cómo la variante afecta la función o el procesamiento de la proteína CFTR. Se considera que los pacientes con variantes de clase I, II o III tienen un genotipo más grave que produce escasa o ninguna función de CFTR, mientras que los pacientes con 1 o 2 variantes de clase IV, V o VI tienen un genotipo más leve que se asocia con función residual de CFTR. Sin embargo, no existe una relación estricta entre las variantes específicas y la manifestación de la enfermedad, por lo que las pruebas clínicas (es decir, de la función del órgano) son una mejor guía para el pronóstico que la genotipificación Las variantes de CFTR pueden implicar cambios de marco (una deleción o una inserción en una secuencia de DNA que cambia la forma en que se lee una secuencia) o mutaciones sin sentido (de detención).
Fisiopatología de la fibrosis quística
Afecta casi todas las glándulas exocrinas, con distribución y grado de gravedad variable. Las glándulas pueden
Ser obstruidas por material eosinófilo viscoso o sólido que se deposita en la luz (páncreas, glándulas intestinales, conductos biliares intrahepáticos, vesícula biliar y glándulas submaxilares)
Mostrar un aspecto histológico anormal y producir una cantidad excesiva de secreciones (glándulas traqueobronquiales y de Brunner)
Presentan un aspecto histológico normal pero secretan una cantidad excesiva de sodio y cloruro (glándulas sudoríparas, parótidas y salivales menores)
Respiratorio
Aunque los pulmones suelen ser histológicamente normales en el momento del nacimiento, la mayoría de los pacientes presentan enfermedad pulmonar a partir de la lactancia o etapas tempranas de la infancia. El taponamiento por moco y la infección bacteriana crónica, acompañada de una respuesta inflamatoria pronunciada, lesionan las vías respiratorias y causan, finalmente, bronquiectasias e insuficiencia respiratoria. La evolución se caracteriza por exacerbaciones episódicas con infección y declinación progresiva de la función pulmonar.
Es probable que el daño pulmonar sea desencadenado por obstrucción difusa de las pequeñas vías respiratorias por secreciones mucosas anormalmente espesas. Se observa bronquiolitis y taponamiento mucopurulento de las vías respiratorias secundarios a obstrucción e infección. La inflamación crónica secundaria a la liberación de proteasas y citocinas proinflamatorias por las células en las vías aéreas también contribuye a la lesión pulmonar. Las alteraciones de las vías respiratorias son más frecuentes que las alteraciones parenquimatosas, y el enfisema no es prominente. Alrededor del 50% de los pacientes presentan hiperreactividad bronquial que puede responder a los broncodilatadores.
En pacientes con enfermedad pulmonar avanzada, la hipoxemia crónica induce hipertrofia muscular de las arterias pulmonares, hipertensión pulmonar e hipertrofia ventricular derecha.
Los pulmones de la mayoría de los pacientes están colonizados por bacterias patógenas. En etapas evolutivas tempranas, Staphylococcus aureus es el patógeno más frecuente, pero a medida que la enfermedad progresa, Pseudomonas aeruginosa, incluso cepas resistentes a múltiples fármacos, se aísla con frecuencia. Una variante mucoide de P. aeruginosa está singularmente asociada con fibrosis quística y conduce a un peor pronóstico que una variante no mucoide de P. aeruginosa.
En los Estados Unidos, la prevalencia de S. aureus resistente a la meticilina (SARM) en las vías aéreas es ahora de alrededor de 25%; los pacientes que están infectados en forma crónica con SARM experimentan un deterioro más rápido de la función pulmonar y tasas de supervivencia más bajas que aquellos que no lo están.
Se observa colonización por el complejo Burkholderia cepacia en alrededor del 2,6% de los pacientes, que puede asociarse con deterioro pulmonar más rápido.
Las micobacterias no tuberculosas, incluido el complejo Mycobacterium avium y M. abscessus, son patógenos respiratorios potenciales. La prevalencia es de alrededor del 14% y varía con la edad y la ubicación geográfica. La diferenciación entre infección y colonización puede ser difícil.
Entre otros patógenos respiratorios comunes se encuentran Stenotrophomonas maltophilia, Achromobacter xylosoxidans y especies de Aspergillus spp.
Las bacterias anaerobias y los virus respiratorios comunes con frecuencia están presentes en las vías aéreas de los pacientes con FQ, pero su papel en la progresión de la enfermedad no ha sido bien establecido.
Gastrointestinal
El páncreas, el intestino y el sistema hepatobiliar suelen estar afectados. En el 85-95% de los pacientes, hay compromiso de la función exocrina del páncreas. Una excepción es un subgrupo de pacientes que tienen ciertas variantes de CFTR con función residual "leve", en quienes la función pancreática no se ve afectada. Los pacientes con insuficiencia pancreática presentan malabsorción de grasas, vitaminas liposolubles y proteínas. El líquido duodenal es anormalmente viscoso y muestra ausencia o disminución de actividad enzimática y menor concentración de bicarbonato; se observa ausencia o disminución de tripsina y quimotripsina. La disfunción pancreática endocrina es menos común, pero la intolerancia a la glucosa o la diabetes mellitus está presente en aproximadamente el 2% de los niños, el 20% de los adolescentes, y al menos el 50% de los adultos.
El compromiso de los conductos biliares por estasis biliar y taponamiento biliar induce fibrosis hepática asintomática en el 30% de los pacientes. Aproximadamente el 3-4% de los pacientes progresan a una cirrosis biliar irreversible con várices e hipertensión portal, en general hacia los 12 años de edad. La insuficiencia hepatocelular es un evento raro y tardío. Hay mayor incidencia de colelitiasis, que suele ser asintomática.
En los recién nacidos, las secreciones intestinales anormalmente viscosas suelen provocar íleo meconial y, en ocasiones, tapón de meconio del colon. Los niños mayores y los adultos también pueden presentar estreñimiento intermitente o crónico y obstrucción intestinal.
Otros problemas digestivos son intususcepción, vólvulo, prolapso rectal, absceso periapendicular, pancreatitis, un mayor riesgo de cáncer de las vías hepatobiliares y el tubo digestivo (incluso el pámcreas), reflujo gastroesofágico, esofagitis y una mayor prevalencia de enfermedad de Crohn y enfermedad celíaca.
Otras
Se observa infertilidad en el 98% de los hombres adultos por mal desarrollo del conducto deferente u otras formas de azoospermia obstructiva. En las mujeres, la fertilidad es algo menor debido a las secreciones cervicales viscosas, aunque muchas de ellas han llevado embarazos a término. El resultado del embarazo tanto para la madre y el recién nacido está relacionado con la salud de la madre.
Otras complicaciones incluyen osteopenia/osteoporosis, depresión y ansiedad, dolor crónico, apnea obstructiva del sueño, otros trastornos del sueño, litiasis renal, nefropatía crónica dependiente de diálisis (posiblemente relacionada con los tratamientos y con FQ), anemia ferropénica, hipoacusia neurosensorial y acúfenos causados por la exposición a fármacos ototoxicos (en especial aminoglucósidos) y atralgias/artritis episódicas.
Síntomas y signos de la fibrosis quística
Respiratorio
En el 50% de los pacientes en los que no se alcanza el diagnóstico por detección sistemática neonatal, aparecen manifestaciones pulmonares que, a menudo, comienzan en la lactancia. Las infecciones recurrentes o crónicas, asociadas a tos, producción de esputo y sibilancias, son frecuentes. La tos es el síntoma más molesto y a menudo se acompaña de expectoración, arcadas, vómitos y trastornos del sueño. Con la progresión de la enfermedad, se observan retracciones intercostales, uso de músculos respiratorios accesorios, tórax en tonel, hipocratismo digital, cianosis y disminución de la tolerancia al ejercicio. El compromiso de las vías respiratorias superiores consiste en poliposis nasal y rinosinusitis crónica o recurrente.
Las complicaciones pulmonares son neumotórax, infección por micobacterias no tuberculosas, hemoptisis, aspergilosis broncopulmonar alérgica e insuficiencia cardíaca derecha secundaria a hipertensión pulmonar.
Gastrointestinal
El íleo meconial por obstrucción del íleon por meconio viscoso puede ser el primer signo y se observa en aproximadamente el 10-20% de los recién nacidos afectados por FQ. Por lo general, se manifiesta por distensión abdominal, vómitos y falta de eliminación de meconio. Algunos lactantes presentan perforación intestinal, con signos de peritonitis y shock. Los recién nacidos con síndrome de tapón de meconio muestran retraso de la eliminación de meconio. Pueden tener signos de obstrucción similares o síntomas muy leves y transitorios que pasan inadvertidos. Los pacientes de edad avanzada pueden tener episodios de estreñimiento o desarrollar episodios recurrentes y a veces crónicos de obstrucción parcial o completa del intestino delgado o grueso (síndrome de obstrucción intestinal distal). Los síntomas incluyen dolor abdominal tipo cólico, cambio en el patrón de las deposiciones, disminución del apetito, y a veces vómitos.
En lactantes sin íleo meconial, el retraso en recuperar el peso de nacimiento y el aumento de peso inadecuado a las 4-6 semanas de edad pueden anunciar el comienzo de la enfermedad.
En ocasiones, los lactantes con nutrición insuficiente, en especial si reciben una leche artificial hipoalergénica o una de soja, presentan edema generalizado secundario a malabsorción de proteínas.
Por lo general, la insuficiencia pancreática se manifiesta clínicamente en etapas tempranas de la vida y puede ser progresiva. Las manifestaciones consisten en deposiciones frecuentes de heces voluminosas, grasosas y de olor fétido, distensión abdominal y patrón de crecimiento deficiente, con disminución del tejido subcutáneo y la masa muscular pese a un apetito normal o voraz. Puede haber manifestaciones clínicas secundarias a deficiencia de vitaminas liposolubles.
Se puede observar prolapso rectal en los lactantes y niños pequeños no tratados. El reflujo gastroesofágico es relativamente frecuente en niños mayores y adultos.
Otras
La sudoración excesiva en el clima cálido o de fiebre puede provocar episodios de deshidratación hiponatrémica/hipoclorémica e insuficiencia circulatoria. En climas áridos, los lactantes pueden presentar alcalosis metabólica crónica. La formación de cristales de sal y el sabor salado de la piel son muy sugestivos de fibrosis quística. Los adolescentes pueden presentar retraso de crecimiento e inicio tardío de la pubertad.
Diagnóstico de la fibrosis quística
Pruebas de cribado neonatal
También puede ser sugerido por el resultado de la detección sistemática prenatal, antecedentes familiares o presentación sintomática
Confirmado por una prueba del sudor que revela aumento de cloruro en el sudor en 2 ocasiones
La identificación de 2 variantes causantes de fibrosis quística (1 en cada cromosoma) es compatible con el diagnóstico
Puede pocas veces ser confirmado, en los casos atípicos, demostrando el transporte anormal de iones a través del epitelio nasal o las mediciones anormales de la corriente intestinal
La mayoria de los casos de fibrosis quística se identifica por primera vez por la evaluación sistemática del recién nacido, pero hasta el 10% no se diagnostica hasta la adolescencia o la edad adulta temprana. A pesar de los avances en las pruebas genéticas, la prueba de clouro en el sudor sigue siendo el estándar para confirmar un diagnóstico de fibrosis quística en la mayoría de los casos debido a su sensibilidad y especificidad, sencillez y disponibilidad.
Pruebas de cribado neonatal
La detección sistemática universal neonatal de la fibrosis quística es ahora una práctica estandarizada en los Estados Unidos. La detección sistemática se basa en identificar una concentración elevada de tripsinógeno inmunorreactivo (TIR) en sangre. Hay 2 métodos para controlar un aumento de la concentración de TIR. En un método, se realiza una segunda prueba de TIR que, si también indica aumento, es seguida de una prueba del sudor. En el otro método, más comúnmente utilizado, requiere una prueba para la mutación CFTR, y, si se identifican 1 o 2 variantes, entonces se realiza una prueba del sudor. Para el diagnóstico, ambos métodos tienen una sensibilidad del 90-95%.
Prueba del sudor
En esta prueba, se estimula la sudoración localizada con pilocarpina, se mide la cantidad de sudor y se determina la concentración de cloruro. Si bien la concentración de cloruro en el sudor aumenta ligeramente con la edad, la prueba del sudor es válida a todas las edades;
Normal: ≤ 30 mEq/L (≤ 30 mmol/L) (la FQ es poco probable).
Intermedio: 30 a 59 mEq/L (30 a 59 mmol/L) (la FQ es posible).
Anormal: ≥ 60 mEq/L (≥ 60 mmol/L) (este resultado es compatible con fibrosis quística).
Los resultados son válidos después de las 48 horas de vida, pero puede resultar difícil obtener una muestra de sudor adecuada (> 75 mg en papel de filtro o > 15 mcL en una micropipeta) antes de las 2 sem. Los resultados falso-negativos son raros, pero pueden observarse por edema e hipoproteinemia o por una cantidad inadecuada de sudor. Por lo general, los resultados falso-positivos se deben a errores técnicos. El aumento transitorio de la concentración de cloruro en sudor puede ser el resultado de una privación psicosocial (p. ej., maltrato infantil, abandono) y puede ocurrir en pacientes con anorexia nerviosa. Un resultado positivo en la prueba del sudor debe confirmarse con una segunda prueba del sudor o con la identificación de 2 variantes que causan fibrosis quística.
Resultados intermedios de la prueba del sudor
Un pequeño subgrupo de pacientes tiene fenotipo de fibrosis quística leve o parcial y valores de cloruro en sudor que se encuentran persistentemente en el rango intermedio o incluso normal. Además, hay pacientes que presentan manifestaciones de un solo órgano, como pancreatitis crónica o recurrente, bronquiectasias aisladas o ausencia congénita bilateral del conducto deferente, junto con hallazgos que sugieren una función anormal de CFTR. No cumplen con los criterios para un diagnóstico de fibrosis quística y se clasifican con un trastorno relacionado con CFTR. En algunos de estos pacientes, el diagnóstico de FQ puede confirmarse mediante la identificación de 2 variantes causantes de fibrosis quística, 1 en cada cromosoma. Si no se identifican 2 variantes que causan fibrosis quística, pueden ser útiles evaluaciones auxiliares como pruebas de función pancreática e imágenes pancreáticas, TC de tórax de alta resolución, TC de senos, pruebas de función pulmonar, evaluación urogenital en los varones y lavado broncoalveolar, incluida la evaluación de la flora microbiana.
Otras pruebas diagnósticas potencialmente útiles son análisis genético de CFTR ampliado y medición de la diferencia de potencial transepitelial nasal (basada en la mayor reabsorción de sodio a través del epitelio, que es relativamente impermeable al cloruro en pacientes con fibrosis quística) y la medición del flujo intestinal.
El síndrome metabólico relacionado con CFTR y cribado para fibrosis quística positivo, diagnóstico no concluyente
Los lactantes que obtienen un resultado positivo en la prueba de cribado neonatal y evidencia de una posible disfunción de CFTR pero no cumplen los criterios diagnósticos de fibrosis quística se clasifican como síndrome metabólico relacionado con CFTR (SMRC), también denominado cribado para fibrosis quística positivo, diagnóstico no concluyente (CFSPID, por sus siglas en inglés). El SMRC/CFSPID se diagnostica en los lactantes que tienen un panel de cribado positivo, están asintomáticos y tienen alguno de los siguientes elementos:
Concentraciones de cloruro en el sudor en el rango intermedio y 0 o 1 variante que causa fibrosis quística
Concentraciones de cloruro en el sudor en el rango normal y 2 variantes de CFTR, al menos 1 de las cuales tiene consecuencias fenotípicas poco claras
La mayoría de los niños con SMRC/CFSPID permanecen sanos, pero con el tiempo alrededor del 10% desarrollará síntomas y cumplirá los criterios para el diagnóstico de fibrosis quística o un trastorno relacionado con la fibrosis quística. Los pacientes con SMRC/CFSPID deben evaluarse y monitorizarse de manera regular en un centro de atención para fibrosis quística.
Pruebas pancreáticas
Debe evaluarse la función pancreática en el momento del diagnóstico, en general por medición de la concentración de elastasa pancreática humana en materia fecal. Esta última prueba es válida aun en presencia de enzimas pancreáticas exógenas. Los lactantes que en un principio tienen una función pancreática suficiente y que tienen 2 variantes "graves" deben ser sometidos a mediciones seriadas para detectar la progresión a la insuficiencia pancreática.
Evaluación respiratoria
Se realizan estudios de diagnóstico por imágenes del tórax en períodos de deterioro o exacerbaciones pulmonares y de manera sistemática cada 1 a 2 años. La TC de tórax de alta resolución puede ser útil para definir de manera más precisa el grado de daño pulmonar y detectar anormalidades sutiles de las vías respiratorias. La radiografía y la TC de tórax pueden mostrar hiperinsuflación, retención de moco y engrosamiento de la pared bronquial como primeros hallazgos. Las alteraciones ulteriores consisten en zonas de infiltrados, atelectasias y adenopatías hiliares. En la enfermedad avanzada, se observa atelectasia lobular o segmentaria, formación de quistes, bronquiectasias e hipertrofia del ventrículo derecho y la arteria pulmonar. Son características las opacidades digitiformes, ramificadas, que representan impactación mucoide en los bronquios dilatados.
La TC de los senos paranasales está indicada en pacientes con síntomas sinusales significativos o pólipos nasales, en quienes se considera cirugía sinusal endoscópica. Estos estudios casi siempre muestran opacificación persistente de los senos paranasales.
Con autorización del editor. De Berman L: Atlas of Anesthesia: Critical Care. Publicado por R Miller (director de la serie) y RR Kirby. Philadelphia, Current Medicine, 1997.
PHOTOSTOCK-ISRAEL/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Con autorización del editor. De Berman L: Atlas of Anesthesia: Critical Care. Publicado por R Miller (director de la serie) y RR Kirby. Philadelphia, Current Medicine, 1997.
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Con autorización del editor. De Berman L: Atlas of Anesthesia: Critical Care. Publicado por R Miller (director de la serie) y RR Kirby. Philadelphia, Current Medicine, 1997.
Las pruebas de función pulmonar son los mejores indicadores del estado clínico y la respuesta al tratamiento. En los pacientes mayores de 5 años, la espirometría debe realizarse en forma sistemática 4 veces al año y en los momentos de deterioro clínico. En los lactantes, el estado respiratorio ahora puede controlarse mediante el uso de una técnica de compresión toracoabdominal rápida con volumen elevado, que genera una curva de flujo-volumen parcial. En niños de 3 a 6 años, el procedimiento de lavado con múltiples respiraciones puede usarse para obtener un índice de depuración pulmonar como medida de la falta de homogeneidad de la ventilación (1).
Las pruebas de función pulmonar realizadas por espirometría indican
Reducción de la capacidad vital forzada (CVF), del volumen espiratorio forzado en 1 s (VEF1), del flujo espiratorio forzado entre el 25 y 75% del volumen espirado (FEF25-75) y del cociente VEF1/CVF
Aumento del volumen residual y la relación entre el volumen residual y la capacidad pulmonar total
El 50% de los pacientes tiene evidencia de obstrucción reversible de las vías respiratorias según muestra la mejoría de la función pulmonar tras la administración en aerosol de un broncodilatador.
Deben realizarse cultivos bucofaríngeos o de esputo al menos 4 veces al año, en especial en pacientes todavía no colonizados por P. aeruginosa. Está indicada la broncoscopia/lavado broncoalveolar cuando es importante definir con precisión la flora microbiana de las vías respiratorias inferiores del paciente (p. ej., para dirigir la selección de antibióticos) o para eliminar los tapones mucosos espesados.
Referencia de la evaluación respiratoria
1. Stanojevic S, Davis SD, Retsch-Bogart G, et al: Progression of lung disease in preschool patients with cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 195:1216–1225, 2017. doi: 10.1164/rccm.201610-2158OC
Detección sistemática de portadores
En los Estados Unidos, es posible realizar la detección sistemática de portadores de FQ, que se recomienda para parejas que planifican un embarazo o solicitan atención prenatal. Si ambos padres potenciales son portadores de una variante de CFTR, la evaluación prenatal del feto se puede hacer mediante una biopsia de vellosidades coriónicas o amniocentesis. El asesoramiento prenatal en estos casos se complica por la amplia variabilidad fenotípica de la fibrosis quística y por la información incompleta sobre las consecuencias clínicas de muchas de las variantes de CFTR que se identifican a través de la detección sistemática.
Pronóstico de la fibrosis quística
En gran medida, la evolución depende del grado de compromiso pulmonar. El deterioro es inevitable, con debilitamiento y, en última instancia, la muerte, que suele obedecer a una combinación de insuficiencia respiratoria y corazón pulmonar.
El pronóstico ha mejorado de manera sostenida en las últimas 5 décadas, sobre todo debido al diagnóstico temprano y al tratamiento agresivo antes del establecimiento de cambios pulmonares irreversibles. La mediana de la edad en el momento de la muerte en 2019 fue de 32,4 años. En los Estados Unidos, la mediana de supervivencia estimada para niños nacidos en 2019 es de 48,4 años. La supervivencia a largo plazo es significativamente mejor en pacientes sin insuficiencia pancreática. Los resultados también se ven afectados por el perfil de la variante de CFTR, los genes modificadores, la microbiología de la vía aérea, el sexo, la temperatura ambiente, la exposición a contaminantes del aire (incluido el humo del tabaco), el cumplimiento de las terapias prescritas y el nivel socioeconómico. El mejor factor predictivo de supervivencia es el VEF1 ajustado por edad y sexo.
Tratamiento de la fibrosis quística
Sintomático, integral y multidisciplinario
Antibióticos, fármacos en aerosol para fluidificar las secreciones respiratorias y maniobras físicas para eliminarlas
Broncodilatadores inhalatorios y, en ocasiones, corticoides para aquellos que responden
Por lo general, suplementos de enzimas pancreáticas y vitaminas
Dieta hipercalórica (a veces requiere alimentación suplementaria por sonda enteral)
En pacientes con variantes específicas, moduladores de CFTR que consisten en un potenciador de CFTR o una combinación de correctores de CFTR y un potenciador de CFTR
El tratamiento integral e intensivo debe estar dirigido por un médico experimentado acompañado de un equipo multidisciplinario que incluya otros médicos, enfermeros, dietistas, terapeutas físicos y respiratorios, profesionales de salud mental, farmacéuticos y asistentes sociales. Los objetivos terapéuticos son matener un estado nutricional normal, prever o tratar en forma intensiva complicaciones pulmonares y de otro tipo, alentar la actividad física y suministrar apoyo psicosocial. El régimen de tratamiento es complejo y puede requerir hasta 2 horas por día. Con asistencia apropiada, la mayoría de los pacientes pueden tener una adaptación adecuada para la edad en el hogar y la escuela. Pese a los innumerables problemas, los logros educacionales, ocupacionales y conyugales de los pacientes son impresionantes.
(See also the Cystic Fibrosis Foundation's comprehensive treatment guidelines for all age groups.)
Respiratorio
El tratamiento de los problemas pulmonares se centra en la prevención de la obstrucción de las vías respiratorias y el control de la infección pulmonar. La profilaxis contra las infecciones pulmonares consiste en el mantenimiento de la inmunidad contra tos ferina, Haemophilus influenzae, varicela, Streptococcus pneumoniae y sarampión; la vacunación antigripal anual y la vacunación contra la COVID-19 de acuerdo con las current recommendations (recomendaciones actuales) del Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). En pacientes expuestos a gripe, puede usarse un inhibidor de la neuraminidasa con fines profilácticos o cuando aparecen los primeros signos de la infección. Se ha mostrado que la administración de palivizumab a lactantes con fibrosis quística para prevenir la infección por virus sincitial respiratorio es segura, pero no se ha demostrado su eficacia.
Se recomiendan las medidas de limpieza de las vías respiratorias, que consisten en drenaje postural, percusión, vibración y tos asistida (fisioterapia torácica) en el momento del diagnóstico y deben realizarse en forma regular. En pacientes de edad avanzada, pueden ser eficaces las medidas alternativas de limpieza de la vía aérea, como el ciclo activo de la respiración, el drenaje autógeno, los dispositivos de presión espiratoria positiva y la terapia con chaleco (oscilación de la pared torácica de alta frecuencia). Se recomienda el ejercicio aeróbico regular; que también puede ayudar a limpiar las vías respiratorias. En los pacientes con apnea del sueño obstructiva, la presión positiva continua en la vía aérea puede ser beneficiosa.
En los pacientes con obstrucción reversible de las vías respiratorias, pueden administrarse broncodilatadores inhalatorios. Por lo general, los corticosteroides por vía inhalatoria no son eficaces. Está indicado el tratamiento con oxígeno en pacientes con insuficiencia pulmonar grave e hipoxemia.
En general, no está indicada la ventilación mecánica o la oxigenación con membrana extracorpórea (OMEC) en la insuficiencia respiratoria crónica. Normalmente, su uso se limita a pacientes con buen estado basal, en quienes aparecen complicaciones respiratorias reversibles, en asociación con cirugía pulmonar o en aquellos en quienes el trasplante pulmonar es inminente. La ventilación no invasiva con presión positiva por vía nasal o por mascarilla facial también puede ser beneficiosa.
A veces se utilizan expectorantes orales, pero pocos datos avalan su eficacia. Deben desaconsejarse los antitusivos.
El tratamiento diario a largo plazo con dornasa alfa inhalatoria (desoxirribonucleasa humana recombinante), o con solución fisiológica hipertónica al 7%, ha mostrado enlentecer la velocidad de declinación de la función pulmonar y reducir la frecuencia de exacerbaciones respiratorias.
El neumotórax se puede tratar con un drenaje cerrado con tubo de tórax. La toracotomía a cielo abierto o la toracoscopia con resección de ampollas pleurales y abrasión mecánica de las superficies pleurales son eficaces para tratar neumotórax recurrentes.
La hemoptisis leve a moderada se trata con antibióticos (por vía oral/en aerosol o por vía intravenosa, dependiendo de la gravedad de la hemoptisis y la infección) y de la eliminación de detritos de las vías aéreas. La hemoptisis masiva o recurrente se trata con embolización de la arteria bronquial o rara vez con resección pulmonar focal.
Los corticoides orales están indicados en lactantes con bronquiolitis prolongada y en pacientes con broncoespasmo resistente al tratamiento, aspergilosis pulmonar alérgica y complicaciones inflamatorias (p. ej., artritis, vasculitis). La administración a largo plazo de tratamiento corticoideo en días alternos puede enlentecer la declinación de la función pulmonar, pero debido a las complicaciones relacionadas con los corticoides, no se recomienda su uso sistemático. Los pacientes que reciben corticoides deben ser controlados en forma estricta para detectar evidencia de diabetes y retraso del crecimiento lineal.
La aspergilosis broncopulmonar alérgica también se trata con corticoesteroides sistémicos y antimicóticos orales.
El ibuprofeno, cuando se administra a lo largo de varios años en una dosis suficiente para alcanzar una concentración plasmática pico de 50 a 100 mcg/mL (242,4 y 484,8 micromol/L), ha mostrado enlentecer la velocidad de declinación de la función pulmonar, sobre todo en niños de 5 a 13 años. Debe individualizarse la dosis apropiada basándose en estudios farmacocinéticos.
La rinosinusitis crónica es muy común. Las opciones terapéuticas incluyen irrigación nasal con solución fisiológica, irrigación nasal isotónica a baja presión, nebulización intranasal con dornasa alfa y antibióticos tópicos en los senos nasales. La cirugía sinusal puede ser útil en casos refractarios al tratamiento médico. Se recomienda un aerosol intranasal de corticosteroides para tratar la rinitis alérgica.
Moduladores de CFTR
Los fármacos correctores de CFTR y los potenciadores están indicados en alrededor del 90% de las variantes que presentan los pacientes con fibrosis quística. Los moduladores de CFTR no están disponibles para los pacientes con mutación de fase I y mutaciones sin sentido.
Ivacaftor es un fármaco por vía oral de molécula pequeña administrado en forma crónica que potencia el canal de iones CFTR en pacientes con variantes específicas de CFTR. Puede usarse en pacientes de 4 meses y mayores que portan al menos 1 copia de una variante específica potenciada por ivacaftor.
El lumacaftor, el tezacaftor y el elexaftor son fármacos por vía oral de molécula pequeña que corrigen parcialmente la proteína CFTR defectuosa al alterar el plegamiento de las proteínas en pacientes que portan la variante F508del u otras variantes específicas.
La combinación de lumacaftor e ivacaftor puede administrarse a pacientes de 2 años y mayores que portan 2 copias de la variante F508del.
La combinación de tezacaftor e ivacaftor puede administrarse a pacientes de 6 años o mayores que portan 2 copias de la variante F508del u otras variantes específicas.
La combinación triple de elexaftor, tezacaftor e ivacaftor puede administrarse a pacientes de 6 años y mayores que portan al menos 1 copia de la variante F508del o 1 copia de ciertas variantes raras.
Estos medicamentos pueden mejorar la función pulmonar, aumentar el peso, mejorar la función pancreática exocrina, disminuir la frecuencia de exacerbaciones pulmonares y hospitalizaciones, mejorar la calidad de vida y reducir y a veces normalizar las concentraciones de cloruro en el sudor. Las indicaciones para ivacaftor, lumacaftor/ivacaftor, tezacaftor/ivacaftor, y elexicoftor/tezacaftor/ivacaftor se basan en las variantes de CFTR del paciente y la edad y están cambiando rápidamente. Aunque todos estos fármacos pueden ser útiles, solo el ivacaftor y la combinación de elexaftor, tezacaftor e ivacaftor se consideran terapias moduladoras muy eficaces.
Antibióticos
Para las exacerbaciones pulmonares leves, debe administrarse un curso corto de antibióticos orales sobre la base del cultivo y las pruebas de sensibilidad. Los fármacos de elección para los estafilococos sensibles a meticilina son una penicilina resistente a penicilinasa (p. ej., cloxacilina o dicloxacilina), una cefalosporina (p. ej., cefalexina) o trimetoprima/sulfametoxazol (TMP/SMX). Se puede utilizar eritromicina, amoxicilina/ácido clavulánico, tetraciclina o linezolida. Para los pacientes colonizados por S. aureus meticilinorresistente (SARM), un curso de trimetoprima/sulfametoxazol por vía oral, clindamicina, linezolida o una tetraciclina puede ser eficaz. Para los pacientes colonizados con P. aeruginosa, un curso corto de tobramicina inhalada, o de aztreonam lisina (p. ej., 4 semanas) o una fluoroquinolona oral (p. ej., de 2 a 3 semanas) puede ser eficaz. Las fluoroquinolonas se han utilizado en forma segura en niños pequeños.
En las exacerbaciones pulmonares moderadas a graves, sobre todo en pacientes colonizados con P. aeruginosa, se recomienda tratamiento antibiótico IV. A menudo, los pacientes requieren hospitalización, pero aquellos seleccionados cuidadosamente pueden recibir algunos de los tratamientos en su hogar de manera segura. Las combinaciones de un aminoglucósido tobramicina (o a veces amikacina) más una cefalosporina, una penicilina de espectro ampliado, una fluoroquinolona o monobactam con actividad antipseudomónica se administran por vía IV, en general durante 2 semanas. La dosis inicial habitual de tobramicina es de 10 a 12 mg/kg IV una vez cada 24 horas para proporcionar un nivel sanguíneo máximo de 20 a 30 mcg/mL (43 a 64 micromol/L) y un nivel sanguíneo mínimo < 1 mcg/mL (2 micromol/L). Sin embargo, pueden ser necesarias dosis más altas para alcanzar concentraciones séricas aceptables. Dada la mayor eliminación renal en pacientes con fibrosis quística, pueden necesitarse altas dosis de algunas penicilinas para alcanzar concentraciones séricas adecuadas. A los pacientes colonizados con SARM se les puede añadir vancomicina o linezolida al régimen IV.
En pacientes con colonización crónica con P. aeruginosa, los antibióticos administrados por vía inhalatoria mejoran los parámetros clínicos y, quizá reducen la carga bacteriana de las vías respiratorias. El uso prolongado de tobramicina inhalatoria, en meses alternos, o la terapia con aztreonam lisina en asociación con azitromicina oral continua (todos los meses) administrada 3 veces por semana puede ser eficaz para mejorar o estabilizar la función pulmonar y reducir la frecuencia de exacerbaciones pulmonares.
En general, no es posible la erradicación de la colonización crónica con P. aeruginosa. Sin embargo, se ha demostrado que el tratamiento antibiótico temprano aproximadamente en el momento en que se infectaron inicialmente las vías respiratorias por P. aeruginosa puede ser eficaz para erradicar el microorganismo durante algún tiempo. Las estrategias de tratamiento varían, pero en general consisten en un curso de 4 semanas de tobramicina, aztreonam o colistina inhalatorios. Los pacientes que tienen una infección por micobacterias no tuberculosas clínicamente significativas pueden requerir tratamiento a largo plazo con una combinación de antibióticos orales, inhalatorios e IV.
Los pacientes con aspergilosis broncopulmonar alérgica o infección por Aspergillus de las vías aéreas inferiores pueden requerir terapia oral o IV prolongada con un antimicótico azol y/o corticosteroides sistémicos.
Gastrointestinal
En ocasiones, la obstrucción intestinal neonatal puede aliviarse por medio de enemas que contengan material de contraste radiopaco hiperosmolar o isoosmolar; de lo contrario, puede ser necesaria la enterostomía quirúrgica para eliminar por lavado el meconio viscoso de la luz intestinal. Después del período neonatal, los episodios de obstrucción intestinal parcial (síndrome de obstrucción intestinal distal) pueden tratarse con enemas de material de contraste radiopaco hiperosmolar o isoosmolar o acetilcisteína, o por administración oral de una solución balanceada de lavado intestinal. Un emoliente fecal, como el dioctilsulfosuccinato de sodio o la lactulosa, puede ayudar a prevenir estos episodios. Suele usarse ácido ursodesoxicólico, un ácido biliar hidrófilo, en pacientes con hepatopatía causada por fibrosis quística, pero hay poca evidencia que avale su eficacia para prevenir la progresión de la estasis biliar a la cirrosis.
Las medicaciones de reemplazo de enzimas pancreáticas deben administrarse con todas las comidas y colaciones a los pacientes con insuficiencia pancreática. Los preparados enzimáticos más eficaces contienen pancreolipasa en microesferas o microcomprimidos recubiertos sensibles al pH. Por lo general, la dosis inicial en lactantes es de 2.000 a 5.000 UI de lipasa por 120 mL de fórmula o por cada toma de leche materna. Para los lactantes, las cápsulas se abren y los contenidos se mezclan con la comida ácida. Después de la lactancia, se utiliza la dosis basadas en el peso a partir de 1.000 UI de lipasa/kg/comida en niños < 4 años y de 500 UI de lipasa/kg/comida en los > 4 años. Por lo general, se administra la mitad de la dosis convencional con las colaciones. Deben evitarse dosis > 2.500 UI de lipasa/kg/comida o > 10.000 UI de lipasa/kg/día, porque las altas dosis de enzimas se han asociado con colonopatía fibrosante. En pacientes con altos requerimientos de enzimas, la supresión ácida con un bloqueante H2 o un inhibidor de la bomba de protones puede mejorar su eficacia.
El tratamiento dietético incluye calorías y proteínas suficientes para promover el crecimiento normal, de 30 a 50% más que pueden ser necesarios los aportes dietéticos recomendados habituales ( ver Ingesta diaria recomendada de referencia* para algunos macronutrientes, Food and Nutrition Board, Institute of Medicine of the National Academies). El tratamiento dietético también consiste en una ingesta total de grasas de normal a alta para aumentar la densidad calórica de la dieta, un suplemento multivitamínico hidrosoluble en una dosis correspondiente al doble del requerimiento diario recomendado, suplemento de vitamina D3 (colecalciferol) en pacientes con deficiencia o insuficiencia de vitamina D y suplemento de sal durante la lactancia y los períodos de estrés térmico y mayor sudoración. Los lactantes que reciben antibióticos de amplio espectro y aquellos con hepatopatías y hemoptisis deben recibir suplementos adicionales de vitamina K. En lactantes con malabsorción grave, se pueden emplear fórmulas que contengan hidrolizados de proteínas y triglicéridos de cadena mediana en lugar de leche entera modificada. Para aumentar la ingesta calórica, puede recurrirse a suplementos de polímeros de glucosa y triglicéridos de cadena mediana.
En pacientes que no logran mantener un estado nutricional adecuado, la suplementación enteral por gastrostomía o yeyunostomía pueden mejorar el crecimiento y estabilizar la función pulmonar ( ver Generalidades sobre el soporte nutricional). En algunos pacientes, pueden ser útiles los estimulantes del apetito para potenciar el crecimiento.
Otras
La [diabetes relacionada con fibrosis quística (DRFQ) es causada por insuficiencia de insulina y comparte características de la diabetes tipo 1 y tipo 2. La insulina es el único tratamiento recomendado. El tratamiento incluye un régimen de insulina, asesoramiento en nutrición, un programa de educación para el autocontrol de la diabetes, y el seguimiento de las complicaciones microvasculares. El plan debe llevarse a cabo en conjunción con un endocrinólogo y un nutricionista con experiencia en el tratamiento tanto de fibrosis quística y la diabetes.
Los pacientes con insuficiencia cardíaca derecha deben ser tratados con diuréticos, restricción de sal y oxígeno.
La hormona de crecimiento humana recombinante (rhGH) puede mejorar la función pulmonar, aumentar la altura y el peso y el contenido mineral de los huesos, y reducir la tasa de hospitalización. Sin embargo, debido al costo y la inconveniencia añadidos, la rhGH no se utiliza comúnmente.
La cirugía puede estar indicada en casos de bronquiectasias o atelectasias localizadas que no pueden ser tratadas de manera eficaz con fármacos, pólipos nasales, rinosinusitis crónica, sangrado de várices esofágicas secundarias a hipertensión portal, patología vesicular y obstrucción intestinal por vólvulo o invaginación que no puede ser reducida con medidas conservadoras.
Se ha realizado con éxito trasplante hepático en pacientes con hepatopatía terminal.
En aquellos con enfermedad pulmonar avanzada, se ha realizado con éxito trasplante pulmonar bilateral cadavérico y lobular de donante vivo, así como trasplante hepático-pulmonar combinado en pacientes con hepatopatía y enfermedad pulmonar terminales.
El trasplante pulmonar bilateral en caso de enfermedad pulmonar grave está tornándose más habitual y exitoso gracias a la experiencia y a las mejores técnicas. Entre los adultos con fibrosis quística, la mediana de supervivencia después del trasplante es de aproximadamente 9 años.
Cuidados paliativos
El paciente y la familia merecen análisis sensibles del pronóstico y las preferencias de atención durante todo el curso de la enfermedad, en especial a medida que la reserva pulmonar del paciente se vuelve cada vez más limitada. La mayoría de las personas que enfrentan el final de la vida con fibrosis quística serán adolescentes mayores o adultos, por lo que es apropiado que sean responsables de sus propias elecciones. Por consiguiente, deben saber cuál será la evolución y qué es posiblehacer.
Una muestra de respeto por los pacientes con fibrosis quística es garantizar que reciban la información y la oportunidad de efectuar elecciones respecto de su vida, incluida una participación sustancial en determinar cómo y cuándo aceptar la muerte. A menudo, se requiere una discusión sobre trasplante. Al considerar este procedimiento, los pacientes deben contraponer los beneficios de sobrevivir más con un trasplante a la incertidumbre de obtenerlo y la carga continuada (aunque diferente) de vivir con un órgano trasplantado.
Los pacientes que se deterioran deben discutir la eventualidad de la muerte. Ellos y sus familias tienen que saber que, la mayoría de las veces, la muerte suele ser tranquila y sin demasiados síntomas. Cuando es apropiado, deben proponerse cuidados paliativos, incluida sedación suficiente, para garantizar una muerte plácida. Una estrategia útil para que considere el paciente es aceptar una prueba de tiempo limitado de tratamiento muy agresivo cuando sea necesario, pero acordar de antemano los parámetros que indicarán cuándo suspender las medidas agresivas (véase Indicaciones de no reanimar e indicaciones médicas para el tratamiento de soporte vital).
Conceptos clave
La fibrosis quística es causada por el transporte de 2 variantes del gen de una proteína llamada regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR), que regula el transporte de cloruro, sodio y bicarbonato a través de las membranas epiteliales.
Las principales complicaciones afectan los pulmones, con daño de las vías respiratorias pequeñas y grandes e infecciones bacterianas crónicas y recurrentes, en particular por Pseudomonas aeruginosa.
Otras consecuencias importantes incluyen el mal funcionamiento del páncreas, lo que lleva a la mala absorción de nutrientes y vitaminas con un deterioro consiguiente del crecimiento y el desarrollo y, en pacientes de edad avanzada, diabetes.
Las medidas de limpieza de las vías respiratorias (p. ej., drenaje postural, percusión, vibración, tos asistida) se inician al momento del diagnóstico y se realizan de forma regular; se recomienda el ejercicio aeróbico regular.
Los fármacos que corrigen o potencian el CFTR pueden ayudar a los pacientes que tienen ciertas variantes de CFTR.
Se administran antibióticos temprano en cualquier exacerbación pulmonar; la selección de medicamentos puede estar basada en el cultivo y las pruebas de sensibilidad.
La dieta debe ser suplementada con enzimas pancreáticas, vitaminas en dosis alta, y de 30 a 50% más de calorías derivadas principalmente de la grasa.
Más información
Los siguientes son algunos recursos en inglés que pueden ser útiles. Tenga en cuenta que el MANUAL no es responsable por el contenido de estos recursos.
Cystic Fibrosis Foundation: Age-specific care guidelines for cystic fibrosis
Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP): COVID-19 ACIP Vaccine Recommendations
