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Hämolytische Anämien im Überblick

Von

Evan M. Braunstein

, MD, PhD, Johns Hopkins School of Medicine

Inhalt zuletzt geändert Jan 2017
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Quellen zum Thema

Erythrozyten werden nach Ablauf ihrer normalen Lebensdauer (etwa 120 Tage) aus der Zirkulation entfernt. Bei der Hämolyse findet ein verfrühter Abbau der Erythrozyten statt, und ihre Lebensdauer ist verkürzt (< 120 Tage). Wenn die Produktion im Knochenmark die verkürzte Lebensdauer der Erythrozyten nicht länger kompensieren kann, führt dies zu einer so genannten unkompensierten hämolytischen Anämie. Ist das Knochenmark noch in der Lage, die verkürzte Lebensdauer der Erythrozyten auszugleichen, wird dieser Zustand als kompensierte hämolytische Anämie bezeichnet.

Ätiologie

Die Hämolyse kann klassifiziert werden je nachdem, ob sie Folgendes ist

  • Extrinsisch: Von einer Quelle außerhalb der roten Zelle; Störungen, die extrinsisch für die RBC sind, werden üblicherweise erworben.

  • Intrinsisch: Aufgrund eines Defekts innerhalb der roten Zelle; intrinsische Erythrozytenanomalien (siehe Tabelle: Hämolytische Anämien) werden in der Regel vererbt.

Extraerythrozytäre Störungen

Ursachen für Störungen außerhalb der Erythrozyten sind u.a.

Infektionen können eine hämolytische Anämie verursachen, entweder über eine direkte Wirkung von Toxinen (z. B. Clostridium perfringens, alpha- oder beta-hämolysierende Streptokokken oder Meningokokken) durch das Eindringen in und die Zerstörung von Erythrozyten durch den Erreger selbst (z. B. Plasmodiumsp., Bartonella sp.) oder durch Antikörperproduktion (Epstein-Barr-Virus, Mycoplasma).

Intraerythrozytäre Anomalien

Defekte im Inneren der Erythrozyten, die eine Hämolyse verursachen können, betreffen Anomalien der Erythrozyten-Membran, des Zellstoffwechsels oder der Hämoglobinstruktur. Zu den Störungen gehören angeborene und erworbene Defekte der Zellmembran (z. B. Sphärozytose), Störungen des Erythrozytenstoffwechsels (z. B. Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel) und Hämoglobinopathien (z. B. Sichelzellenanämien, Thalassämien). Quantitative und funktionelle Veränderungen verschiedener Proteine in der Erythrozytenmembran (Alpha- und Beta-Spectrin, Protein 4.1, F-Actin, Ancyrin) können zur Ausbildung einer hämolytischen Anämie führen.

Tabelle
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Hämolytische Anämien

Mechanismus

Störung oder Agens

Extraerythrozytäre Störungen

Immunologische Veränderungen

Autoimmunhämolytische Anämien

  • Kälteantikörper

  • Medikamenteninduziert

  • Epstein-Barr-Virus

  • Hämolytisch-urämisches Syndrom

  • Mykoplasma

  • Paroxysmale Kältehämoglobinurie

  • thrombotische thrombozytopenische Purpura

  • Wärmeantikörper

Infektionen

Babesia sp.

Bartonella bacilliformis

Plasmodium falciparum

P. malariae

P. vivax

Mechanisches Trauma

Marschhämoglobinurie

Herzklappenerkrankungen

Retikuloendotheliale Hyperaktivität

Hypersplenismus

Toxinbildung durch Erreger

Clostridium perfringensClostridium perfringens

Alpha- und beta-hämolytische Streptokokken

Meningokokken

Toxine

Verbindungen mit oxidierenden Eigenschaften (z. B. Dapson, Phenazopyridin)

Kupfer (Morbus Wilson)

Blei

Insektengift

Schlangengift

Intraerythrozytäre Defekte

Erworbene Erythrozytenmembrandefekte

Hypophosphatämie

Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie

Stomatozytose

Angeborene Erythrozytenmembrandefekte

Hereditäre Elliptozytose

Hereditäre Sphärozytose

Hereditäre Stomatozytose

Störungen der Hämoglobinsynthese

Hämoglobin-C-Krankheit

Hämoglobin-E-Krankheit

Hämoglobin-S-C-Krankheit

Sichelzellanämie

Thalassämien

Störungen des Erythrozytenstoffwechsels

Defekte des Embden-Meyerhof-Zyklus (z. B. Pyruvatkinasemangel)

Defekte des Hexose-Monophosphat-Shunts (z. B. Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel)

Pathophysiologie

Eine Hämolyse kann akut, chronisch oder episodisch verlaufen. Hämolyse kann extravasal, intravasal oder beides sein.

Normaler Erythrozytenabbau

Alternde Erythrozyten verlieren ihre Membran und werden hauptsächlich durch die phagozytotischen Zellen von Milz, Leber, Knochenmark und retikuloendothelialem System aus der Zirkulation entfernt. Der Hämoglobinabbau in diesen Zellen erfolgt primär durch das Hämoxygenase-System. Damit verbunden ist die Speicherung und spätere Wiederverwertung von Eisen, die Degradation des Häms zu Bilirubin, das in der Leber zu Bilirubinglucoronid konjugiert und mit der Gallenflüssigkeit ausgeschieden wird.

Extravasale Hämolyse

Die meisten pathologischen Hämolysen sind extravasal und treten auf, wenn geschädigte oder abnorme Erythrozyten durch die Milz und die Leber aus dem Blutkreislauf entfernt werden. Die Hämolyse über eine Zerstörung von geringgradig abnormen oder von mit Wärmeantikörpern beladenen Erythrozyten erfolgt normalerweise in der Milz. Eine vergrößerte Milz kann zur Sequestration von normalen Erythrozyten führen. Erythrozyten, die schwere Veränderungen aufweisen oder die mit Kälteantikörpern oder Komplement (C3) beladen sind, werden in der Zirkulation und in der Leber abgebaut. Aufgrund des hohen hepatischen Blutflusses kann die Leber beschädigte Zellen besonders effizient entfernen. Bei extravaskulärer Hämolyse kann der periphere Abstrich Mikrosphärozyten aufweisen.

Intravasale Hämolyse

Die intravasale Hämolyse ist für den vorzeitigen Erythrozytenabbau von Bedeutung, wenn die Zellmembran durch unterschiedliche Mechanismen stark geschädigt wurde, wie Autoimmunreaktionen, direktes Trauma (z. B. Marschhämoglobinurie), Scherkräfte (z. B. defekte mechanische Herzklappen) und Toxine (z. B. Clostridientoxine, Giftschlangenbiss). Der periphere Abstrich kann Schistocyten oder andere fragmentierte rote Zellen zeigen.

Eine intravasale Hämolyse kann zu einer Hämoglobinämie führen, wenn die in das Plasma freigesetzte Hämoglobinmenge die Hämoglobinbindungskapazität des Plasmaproteins Haptoglobin übersteigt, ein Protein, das gewöhnlich in einer Konzentration von ca. 100 mg/dl (1 g/l) im Plasma vorliegt. Ungebundene Plasma-Haptoglobinspiegel werden niedrig sein. Bei Hämoglobinämie werden ungebundene Hämoglobindimere in den Harn filtriert und von renalen Tubuluszellen rückresorbiert; eine Hämoglobinurie tritt auf, wenn die Kapazität für die Rückresorption überschritten ist. Eisen ist an Hämosiderin innerhalb der Tubuluszellen gebunden; ein Teil des Eisens wird zur Wiederverwertung assimiliert und ein anderer Teil gelangt in den Harn, wenn sich die Tubuluszellen ablösen.

Folgen der Hämolyse

Eine Hyperbilirubinämie (unkonjugiert/indirekt) und ein Ikterus treten auf, wenn der Abbau von Hämoglobin zu Bilirubin die Kapazität der Leber, Bilirubin zu konjugieren und auszuscheiden ( Übersicht Gallenfunktion), übersteigt. Der Bilirubinkatabolismus verursacht erhöhte Werte von Sterkobilin im Stuhl und Urobilinogen im Urin. Gelegentlich kommt es zu Cholelithiasis.

Das Knochenmark reagiert auf den erhöhten Verlust von Erythrozyten durch eine gesteigerte Erythropoese, was zu einer Retikulozytose führt.

Symptome und Beschwerden

Das klinische Erscheinungsbild ähnelt dem bei anderen Anämien und zeigt sich durch Blässe, Müdigkeit, Schwindel und ggf. Hypotonie. Skleraler Ikterus und/oder Gelbsucht können auftreten, und die Milz kann vergrößert sein.

Hämolytische Krisen (akute schwere Hämolyse) sind selten. Sie können von Schüttelfrost, Fieber, Schmerzen im Rücken und Abdomen, Schwäche und Schock begleitet sein. Bei Hämoglobinurie ist der Urin rot oder rot-braun gefärbt.

Diagnose

  • Peripherer Abstrich und Retikulozytenzahl

  • Serum Bilirubin, LDH, Haptoglobin und ALT

  • Coombs Test und/oder Hämoglobinopathie-Screening

Der Verdacht auf eine Hämolyse besteht bei Patienten mit Anämie und Retikulozytose. Bei Verdacht auf eine Hämolyse wird ein peripherer Blutausstrich untersucht sowie Serumbilirubin, LDH, Haptoglobin und ALT bestimmt. Die peripheren Ausstrich- und Retikulozytenzahlen sind die wichtigsten Tests zur Diagnose der Hämolyse. Coombs-Tests oder Hämoglobinopathie-Screening (z. B. HPLC) können helfen, die Ursache der Hämolyse zu identifizieren.

Anomalien der Erythrozytenmorphologie eignen sich selten zur Diagnosestellung, weisen aber oft auf das Vorliegen und die Ursache der Hämolyse hin (siehe Tabelle: Veränderungen der Erythrozytenmorphologie bei hämolytischen Anämien). Weitere Hinweise sind erhöhte Werte von Serum-LDH und indirektem Bilirubin bei gleichzeitig normaler ALT und Vorliegen von Urobilinogen im Urin.

Eine intravasale Hämolyse wird durch Erythrozytenfragmente (Schistozyten) im peripheren Blutausstrich sowie durch verminderte Serum-Haptoglobinwerte angezeigt. Dennoch können die Haptoglobinwerte auch durch eine hepatozelluläre Dysfunktion abfallen oder als Zeichen einer systemischen Entzündung erhöht sein. Der Verdacht auf eine intravasale Hämolyse besteht auch bei Vorliegen von Hämosiderin im Urin. Hämoglobin im Urin führt, ebenso wie bei der Hämaturie und Myoglobinurie, zu einem positiven Benzidintest auf Urinteststreifen. Im Gegensatz zur Hämaturie finden sich bei der intravasalen Hämolyse jedoch mikroskopisch keine Erythrozyten im Urin. Freies Hämoglobin führt zu einer rötlich-braunen Verfärbung des Plasmas, die häufig in zentrifugiertem Blut erkennbar ist. Bei Myoglobin ist dies nicht der Fall.

Nachdem eine Hämolyse diagnostiziert wurde, wird die Ätiologie gesucht. Zur Eingrenzung der Differentialdiagnose bei hämolytischen Anämien

  • Erwägung von Risikofaktoren (z. B. geographische Lage, Genetik, zugrunde liegende Erkrankung)

  • Untersuchung des Patienten auf Splenomegalie

  • Durchführung eines direkten Antiglobulin-(direkten Coombs)-Tests

Die meisten hämolytischen Anämien verursachen Anomalien in einer dieser Variablen, was die Richtung weiterer Testungen vorgeben kann.

Weitere nützliche Laboruntersuchungen bei der Suche nach dem Grund für die Hämolyse sind:

  • Quantitative Hämoglobinelektrophorese

  • Erythrozytenenzymassays

  • Durchflusszytometrie

  • Kälteagglutinine

  • Osmotische Resistenz

Direkter Antiglobulin-(Direkter Coombs)-Test.

Mit dem direkten Antiglobulin-(Coombs)-Test (direkter Antiglobulintest) wird festgestellt, ob antierythrozytäre Antikörper (IgG) oder Komplement (C3) auf den Erythrozytenmembranen vorhanden ist. Erythrozyten des Patienten werden mit Antikörpern gegen humanes IgG und C3 inkubiert. Wenn IgG oder C3 an Erythrozytenmembranen gebunden ist, kommt es zu einer Agglutination—ein positives Ergebnis. Ein positives Ergebnis deutet auf das Vorhandensein von Autoantikörpern gegen Erythrozyten, sofern der Patient keine Transfusion in den letzten 3 Monaten erhalten hat, von Alloantikörpern gegen transfundierte Erythrozyten (in der Regel bei akuten oder verzögerten hämolytischen Reaktion) oder von arzneimittelabhängigen oder -induzierten Antikörpern gegen Erythrozyten hin.

Direkter Antiglobulin-(Direkter Coombs)-Test.

Indirekter Antiglobulin-(Indirekter Coombs)-Test.

Der indirekte Antiglobulin-(indirekter Coombs)-Test (indirekter Antiglobulintest) wird zur Bestimmung von IgG-Antikörpern gegen Erythrozyten im Serum eines Patienten durchgeführt. Das Serum des Patienten wird mit den Testerythrozyten gemischt, dann wird das Coombs-Serum (Antikörper gegen humanes IgG oder humanes Anti-IgG) zugegeben. Kommt es zur Agglutination, sind IgG-Antikörper (Autoantikörper oder Alloantikörper) gegen Erythrozyten vorhanden. Dieser Test wird auch angewendet, um die Spezifität eines Alloantikörpers zu bestimmen.

Indirekter Antiglobulin-(Indirekter Coombs)-Test.

Obwohl einige Untersuchungen zur Differenzierung zwischen intra- und extravasaler Hämolyse beitragen können, ist die Unterscheidung gelegentlich schwierig. Während eines gesteigerten Erythrozytenabbaus findet meist eine intra- wie auch eine extravasale Hämolyse statt – wenn auch in unterschiedlichem Ausmaß.

Tabelle
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Veränderungen der Erythrozytenmorphologie bei hämolytischen Anämien

Erythrozytenmorphologie

Ursachen

Sphärozyten

Transfundiertes Blut

Durch Wärmeantikörper bedingte hämolytische Anämie

Hereditäre Sphärozytose

Schistozyten

Mikroangiopathie

Intravasale Prothesen

Targetzellen

Hämoglobinopathien (Sichelzellanämie, Hämoglobin-C-Krankheit, Thalassämien)

Leberfunktionsstörungen

Sichelzellen

Sichelzellanämien

Agglutinierte Zellen

Kälteagglutininkrankheit

Heinz-Innenkörper oder „Biss“-Zellen

Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel

Oxidativer Stress

Instabiles Hämoglobin

Kernhaltige Erythroblasten und Basophilie

Thalassämie major

Akanthozyten

Lebererkrankheiten

Abetalipoproteinämie

Behandlung

Die Behandlung richtet sich nach den zugrunde liegenden Ursachen der Hämolyse.

Kortikosteroide sind hilfreich bei der Erstbehandlung einer durch Wärmeantikörper verursachten Autoimmunhämolyse. Über lange Zeit benötigte Transfusionen können zu einer exzessiven Eisenüberladung führen und eine Therapie mit einem Chelatbildner erfordern. Eine Splenektomie ist in manchen Situationen hilfreich, insbesondere wenn die Sequestration in der Milz der Hauptgrund für den Erythrozytenabbau ist. Sofern möglich, sollte die Splenektomie erst zwei Wochen nach einer Impfung gegen Pneumokokken, Haemophilus influenzae und Meningokokken erfolgen. Bei einer Kälteagglutininkrankheit wird die Vermeidung von Erkältung empfohlen, und manchmal wird Blut vor der Transfusion erwärmt. Patienten mit anhaltender langfristiger Hämolyse benötigen eine Folsäuresubstitution.

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