Autoimmunhämolytische Anämien werden durch Antikörper verursacht, die bei Temperaturen 37 C (durch Wärmeantikörper) oder 37 C (durch Kälteantikörper) mit den Erythrozyten reagieren. Die Hämolyse ist extravaskulär. Der direkte Antiglobulintest (direkter Coombs-Test) bestätigt die Diagnose und kann auf die Ursache hindeuten. Die Behandlung hängt von der Ursache ab und kann Kortikosteroide, Splenektomie, i.v. Immunglobuline, Immunsuppressiva, Vermeidung von Auslösern (z. B. Kälte) und Entzug von Medikamenten umfassen.
(Siehe auch Hämolytische Anämien im Überblick.)
Ätiologie der autoimmunen hämolytischen Anämie
Eine autoimmune hämolytische Anämie wird verursacht durch Abnormitäten außerhalb der Erythrozyten.
Durch Wärmeantikörper verursachte hämolytische Anämie
Eine durch Wärmeantikörper verursachte hämolytische Anämie ist die häufigste Form der autoimmunhämolytischen Anämie (AIHA). Sie kommt bei Frauen häufiger vor als bei Männern. Bei dieser hämolytischen Anämieform reagieren Autoantikörper bei Temperaturen ≥ 37° C. Die autoimmune hämolytische Anämie kann klassifiziert werden als:
Primär (idiopathisch)
Sekundär (in Verbindung mit einer zugrundeliegenden Erkrankung wie systemischem Lupus erythematodes, Lymphom, chronischer lymphatischer Leukämie oder nach Einnahme bestimmter Medikamente)
Einige Medikamente (z. B. -Methyldopa, Levodopa - siehe Tabelle Medikamente, die eine hämolytische Anämie mit warmen Antikörpern verursachen) stimulieren die Produktion von Autoantikörpern gegen Rh-Antigene (Methyldopa-Typ der autoimmunen hämolytischen Anämie). Andere Arzneimittel stimulieren die Produktion von Autoantikörpern gegen einen Antibiotika-Erythrozyten-Membran-Komplex als Teil einer vorübergehenden Haptenmechanismus. Dieses Hapten kann sowohl stabil (z. B. hochdosiertes Penicillin, Cephalosporine) als auch instabil (z. B. Quinidin, Sulfonamide) sein.
Bei der durch Wärmeantikörper verursachten hämolytischen Anämie tritt die Hämolyse primär in der Milz auf und ist nicht auf die direkte Lyse von Erythrozyten zurückzuführen. Sie verläuft häufig schwer und kann sogar tödlich sein. Die meisten dieser Antikörper sind vom IgG-Typ. Sie sind Panagglutinine und haben eine nur sehr begrenzte Spezifität.
Kälteagglutininkrankheit
Die Kälteagglutininkrankheit wird durch Autoantikörper verursacht, die bei Temperaturen < 37° C reagieren. Ursachen sind:
Idiopathisch (normalerweise assoziiert mit einer klonalen B-Zellpopulation)
Infektionen, insbesondere Mykoplasmen-Pneumonien oder infektiöse Mononukleose (Antikörper richten sich gegen die Antigene I [Mykoplasmen] oder i [Epstein-Barr-Virus])
Lymphoproliferative Erkrankungen (Antikörper richten sich in der Regel gegen das I-Antigen)
Infektionen neigen dazu, eine akute Hämolyse zu verursachen, wohingegen die idiopathische Form (die häufige Form bei Erwachsenen) meist chronisch verläuft. Die Hämolyse tritt größtenteils im extravasalen mononuklearen Phagozytosesystem der Leber und der Milz auf. Die Anämie ist meist nur schwach ausgeprägt (Hämoglobin > 7,5 g/dl [70,5 g/l]). Die Autoantikörper sind bei dieser Krankheit meist vom IgM-Typ. Die thermische Amplitude der Antikörper ist wichtiger als ihr Titer; je höher die Temperatur (d. h. je näher an der normalen Körpertemperatur), bei der diese Antikörper mit dem Erythrozyten reagieren, desto größer ist die Hämolyse.
Paroxysmale Kältehämoglobinurie
Die paroxysmale Kältehämoglobinurie (PCH, Donath-Landsteiner-Syndrom) ist eine seltene Variante der Kälteagglutininkrankheit. PCH kommt häufiger bei Kindern vor. Die Hämolyse ist hierbei durch eine Kälteexposition bedingt, die auch lokalisiert sein kann (z. B. durch Trinken von oder Händewaschen mit kaltem Wasser). Ein IgG-Antikörper bindet bei niedrigen Temperaturen an das P-Antigen auf Erythrozyten und verursacht nach der Erwärmung eine intravaskuläre Hämolyse. Sie tritt meistens nach einer unspezifischen viralen Krankheit oder bei ansonsten gesunden Patienten auf. Bei einigen Patienten findet man eine kongenitale oder erworbene Lues. Die Schwere der Anämie und die Geschwindigkeit, mit der sie sich entwickelt, variieren. Der Verlauf kann fulminant sein. Bei Kindern ist diese Krankheit oft selbstauflösend.
Symptome und Anzeichen einer autoimmunen hämolytischen Anämie
Die Symptome der durch Wärmeantikörper verursachten hämolytischen Anämie sind meist die Folge der Anämie. Bei schwerem Krankheitsverlauf können Fieber, Thoraxschmerzen, Synkopen, oder Leber oder Herzinsuffizienz auftreten. Eine leichte Splenomegalie ist typisch. Die AIHA wird selten durch ein Leberversagen aufgrund einer ausgedehnten Erythrozytenagglutination kompliziert.
Die Kälteagglutininkrankheit tritt als akute oder chronische hämolytische Anämie auf. Andere Symptome oder Anzeichen sind Akrozyanosen, Raynaud-Syndrom, kälteassoziierte okklusive Veränderungen.
Zu den Symptomen der paroxysmalen Kältehämoglobinurie können schwere Schmerzen im Rücken und in den Beinen, Kopfschmerzen, Erbrechen, Diarrhoe und phasenweise dunkelbrauner Urin gehören. Auch eine Hepatosplenomegalie kann vorkommen.
Diagnose der autoimmunen hämolytischen Anämie
Peripherer Blutausstrich, Retikulozytenzahl, LDH (Milchsäuredehydrogenase)
Direkt Antiglobulintest
Eine autoimmune hämolytische Anämie sollte bei jedem Patienten mit einer hämolytischen Anämie vermutet werden (wie es das Vorliegen einer Anämie und Retikulozytose nahe legt). Der periphere Abstrich zeigt in der Regel Mikrosphärozyten (siehe Foto Sphärozyten) und eine hohe Retikulozytenzahl mit wenigen oder keinen Schistozyten, was auf eine extravaskuläre Hämolyse hinweist. Labortests weisen typischerweise auf eine Hämolyse hin (z. B. erhöhte LDH und indirektes Bilirubin). Ein hohes mittleres korpuskuläres Volumen (MCV) kann aufgrund einer extremen Retikulozytose auftreten. Eine hämolytische Anämie im Rahmen einer niedrigen Retikulozytenzahl ist selten, kann aber auftreten und ist ein Hinweis auf eine schwere Erkrankung.
Eine autoimmune hämolytische Anämie wird durch den Nachweis von Autoantikörpern mittels eines direkten Antiglobulintests (direkter Coombs-Test) gestellt (siehe Abbildung Direkter Antiglobulintest). Antiglobulinserum wird zu gewaschenen Erythrozyten des Patienten gegeben. Die Agglutination zeigt das Vorhandensein von Immunglobulinen oder an Erythrozyten gebundenes Komplement (C) an. Bei einer hämolytischen Anämie mit warmen Antikörpern ist IgG fast immer vorhanden, und C3 (C3b und C3d) kann ebenfalls vorhanden sein. Bei der Erkrankung mit Kälteantikörpern ist C3 vorhanden, während IgG in der Regel fehlt. Der Test ist ≥ 98% sensitiv für eine autoimmune hämolytische Anämie; falsch-negative Ergebnisse können auftreten, wenn nur geringe Antikörpermengen vorhanden oder, selten, die Autoantikörper vom IgA-Typ sind. In den meisten Fällen einer hämolytischen Anämie mit warmen Antikörpern handelt es sich bei dem Antikörper um ein IgG, das nur als Panagglutinin identifiziert wird, sodass die Antigenspezifität des Antikörpers nicht bestimmt werden kann. Bei der Erkrankung mit Kälteantikörpern handelt es sich in der Regel um ein IgM, das gegen das I/i-Kohlenhydrat auf der Erythrozytenoberfläche gerichtet ist. Antikörpertiter können in der Regel bestimmt werden, korrelieren aber nicht immer mit der Krankheitsaktivität. Der direkte Antiglobulintest (direkter Coombs-Test) kann positiv ausfallen, wenn keine autoimmune hämolytische Anämie vorliegt, und sollte daher nur unter den richtigen klinischen Bedingungen angeordnet werden. Ein falsch-positiver direkter Antiglobulintest kann auf das Vorhandensein klinisch unbedeutender Antikörper zurückzuführen sein.
Der indirekte Antiglobulin (indirekter Coombs)-Test ist ein komplementärer Test, der darin besteht, das Plasma des Patienten mit normalen Erythrozyten zu mischen, um zu bestimmen, ob solche Antikörper im Plasma frei sind (siehe Abbildung Direkter Antiglobulintest). Ein positiver indirekter Coombs-Test und ein negativer direkter Coombs-Test zeigen im Allgemeinen das Vorliegen eines Alloantikörpers (z. B. durch Schwangerschaft, frühere Transfusionen oder Lectin-Kreuzreaktivität) an, beweisen jedoch nicht die Immunhämolyse. Selbst der Nachweis eines Wärmeantikörpers ist nicht beweisend für eine Hämolyse, da ca. 1/10.000 der gesunden Blutspender ein positives Testergebnis hat.
Nachdem eine autoimmunhämolytische Anämie durch einen Antiglobulin-Test diagnostiziert wurde, sollte durch weitere Untersuchungen zwischen einer hämolytischen Anämie durch Wärmeantikörper und einer Kälteagglutininkrankheit differenziert und der für die Bildung von Wärmeantikörpern verantwortliche Mechanismus identifiziert werden. Häufig kann diese Bestimmung bereits durch das Muster des direkten Antiglobulintests erfolgen. Es gibt drei verschiedene Muster:
Die Reaktion ist positiv mit Anti-IgG und negativ mit Anti-C3. Dieses Muster tritt häufig bei der idiopathischen autoimmunhämolytischen Anämie sowie beim arzneimittelassoziierten Typ oder beim Methyldopa-Typ auf. Meist liegt eine hämolytische Anämie durch Wärmeantikörper vor.
Die Reaktion ist positiv mit Anti-IgG und Anti-C3. Dieses Muster ist häufig bei Patienten mit systemischem Lupus erythematodes und idiopathischer autoimmunhämolytischer Anämie zu finden. Gewöhnlich handelt es sich auch hier um eine hämolytische Anämie durch Wärmeantikörper. Bei medikamentenassoziierten Fällen kommt es nur selten vor.
Die Reaktion ist positiv mit Anti-C3, jedoch negativ mit Anti-IgG. Dieses Muster tritt bei der Kälteagglutinin-Krankheit auf (wobei der Antikörper am häufigsten ein IgM ist). Es kann auch bei warmer hämolytischer Anämie auftreten, wenn der IgG-Antikörper eine geringe Affinität aufweist, in einigen Fällen auch bei PCH.
Andere Untersuchungen können auf die Ursache der autoimmunhämolytischen Anämie hindeuten, sind jedoch nicht beweiskräftig. Bei der Kälteagglutinin-Krankheit mit nicht erwärmtem Blut verklumpen die Erythrozyten im peripheren Blutausstrich, und automatisierte Zellzählungen zeigen häufig ein erhöhtes mittleres Korpuskularvolumen und niedriges Hämoglobin aufgrund dieser Verklumpung; die manuelle Erwärmung des Röhrchens und die erneute Zählung führen zu Werten, die deutlich näher am Normalwert liegen. Eine hämolytische Anämie durch Wärmeantikörper kann häufig von der Kälteagglutininkrankheit über die Temperatur differenziert werden, bei der der direkte Antiglobulintest positiv ausfällt. Ein Test, der bei Temperaturen ≥ 37° C positiv ist, deutet auf das Vorliegen einer hämolytischen Anämie durch Wärmeantikörper hin, wohingegen ein Test, der bei niedrigeren Temperaturen positiv ausfällt, auf eine Kälteagglutininkrankheit hindeutet.
By permission of the publisher. From Tefferi A, Li C. In Atlas of Clinical Hematology. Edited by JO Armitage. Philadelphia, Current Medicine, 2004.
Bei Verdacht auf eine paroxysmale Kältehämoglobinurie sollte ein Donath-Landsteiner-Test, der spezifisch für die paroxysmale Kältehämoglobinurie ist, durchgeführt werden. In diesem Test wird das Serum des Patienten mit normalen RBCs bei 4° C für 30 Minuten inkubiert, um die Fixierung des Komplements zu ermöglichen, und dann auf Körpertemperatur erwärmt. Die Hämolyse der RBCs während dieses Tests zeigt PCH an. Da der PCH-Antikörper das Komplement bei niedrigen Temperaturen fixiert, ist der direkte Antiglobulin (direkter Coombs)-Test positiv für C3 und negativ für IgG. Der Antikörper in PCH ist jedoch ein IgG gegen das P-Antigen.
Behandlung der autoimmunen hämolytischen Anämie
Bluttransfusion bei schwerer, lebensbedrohlicher Anämie (in der Regel mit Retikulozytopenie).
Bei arzneimittelinduzierter hämolytischer Anämie durch Wärmeantikörper Absetzen des Arzneimittels und manchmal IV Immunglobuline
Bei idiopathischer hämolytischer Anämie durch Wärmeantikörper Kortikosteroide und in refraktären Fällen Rituximab, IV-Immunglobulin oder Splenektomie.
Bei Kälteagglutininkrankheit Vermeidung von Kälte und Behandlung der zugrunde liegenden Erkrankung
Für PCH, Vermeidung von Erkältung, Immunsuppressiva und Behandlung von Syphilis, falls vorhanden. Bei Kindern ist diese Krankheit oft selbstauflösend.
Die Bluttransfusion ist die wichtigste Behandlung für symptomatische Patienten, die schnell eine schwere, lebensbedrohliche Anämie entwickeln. In dieser Situation sollte die Transfusion wegen fehlender "kompatibler" Einheiten niemals zurückgehalten werden. Im Allgemeinen haben Patienten, die keine vorherige Bluttransfusion hatten oder schwanger waren, ein geringes Risiko für eine Hämolyse von ABO-kompatiblem Blut. Selbst wenn die transfundierten Zellen hämolysiert werden, verläuft ihre Hämolyse langsamer als die der eigenen Zellen des Patienten, sodass eine Bluttransfusion lebensrettend sein kann, bis eine endgültige Therapie möglich ist.
Eine spezifischere Behandlung hängt von dem Mechanismus der Hämolyse ab.
Durch Wärmeantikörper verursachte hämolytische Anämie
Bei der medikamenteninduzierten hämolytischen Anämie durch Wärmeantikörper führt das Absetzen der Medikamente zu einem Rückgang der Hämolyse. Beim Methyldopa-Typ der autoimmunhämolytischen Anämie verschwindet die Hämolyse üblicherweise innerhalb von 3 Wochen, jedoch kann der Antiglobulin-Test noch > 1 Jahr positiv ausfallen. Bei der Hapten-vermittelten autoimmunhämolytischen Anämie stoppt die Hämolyse nach Verschwinden des Medikaments aus dem Plasma. Kortikosteroide und/oder Infusionen von Immunglobulin können als Zweitlinientherapien eingesetzt werden.
Bei idiopathischer warmer Antikörper-AIHA sind Kortikosteroide (z. B. Prednison 1 mg/kg p.o. einmal/Tag) die Standardbehandlung der ersten Wahl. Wenn stabile Erythrozytenwerte erreicht sind, wird die Kortikosteroiddosis langsam mit Laborüberwachung der Hämolyse (z. B. durch Hämoglobin und Retikulozytenzahl) reduziert. Ziel ist es, den Patienten vollständig von Kortikosteroiden zu entwöhnen oder Remissionen mit möglichst geringer Kortikosteroiddosis zu erhalten. Etwa zwei Drittel der Patienten sprechen auf eine Kortikosteroidbehandlung an. Bei Patienten, die nach Beendigung der Kortikosteroidbehandlung einen Rückfall erleiden oder gegen Kortikosteroide resistent sind, wird Rituximab in der Regel als Zweitlinienmedikament eingesetzt.
Weitere Behandlungsmöglichkeiten sind zusätzliche immunsuppressive Medikamente, Folsäure und/oder eine Milzentfernung. Ungefähr ein Drittel bis die Hälfte der Patienten zeigt danach ein dauerhaftes Ansprechen.
In Fällen einer fulminanten Hämolyse kann eine Immunsuppression mit hochdosierten Pulskortikosteroiden oder Cyclophosphamid eingesetzt werden. Bei weniger schwerer, jedoch unkontrollierter Hämolyse kann diese durch die Infusion von Immunglobulin vorübergehend unter Kontrolle gebracht werden.
Eine Langzeitbehandlung mit Immunsuppressiva (inkl. Cyclosporin) kann bei Patienten effektiv sein, bei denen Kortikosteroide und Splenektomie versagt haben.
Bei der durch Wärmeantikörper induzierten hämolytischen Anämie wird die Kreuzprobe von Spenderblut durch das Vorhandensein von Panagglutininen erschwert. Darüber hinaus könnten Transfusionen den Autoantikörper mit einem Alloantikörper überlagern, was die Hämolyse beschleunigen würde. Daher sollten Transfusionen vermieden werden, wenn die Anämie nicht lebensbedrohlich ist, aber sie sollten bei Patienten mit schwerer autoimmunhämolytischer Anämie nicht zurückgehalten werden, insbesondere wenn die Retikulozytenzahl niedrig ist.
Kälteagglutininkrankheit
In vielen Fällen kann die Vermeidung kalter Umgebungen und anderer Auslöser der Hämolyse ausreichen, um eine symptomatische Anämie zu verhindern.
In Fällen, die mit einer lymphoproliferativen Erkrankung verbunden sind, richtet sich die Behandlung nach der zugrunde liegenden Erkrankung. Rituximab wird häufig verwendet, und Chemotherapieschemata zur Behandlung von lymphoproliferativen Erkrankungen können wirksam sein. In einer kleinen, randomisierten klinischen Studie wurde gezeigt, dass Sutimlimab, ein Inhibitor des klassischen Komplementwegs, bei etwa der Hälfte der Patienten mit Kälteagglutinin-Krankheit die Hämoglobinwerte erhöht und den Transfusionsbedarf verringert (1). Es ist eine Behandlungsoption für Patienten mit schwerer Anämie.
In schweren Fällen ist die Plasmapherese eine wirksame temporäre Behandlung. Transfusionen sollten nur sehr vorsichtig eingesetzt und das Blut über einen Infusionswärmer temperiert werden.
Eine Splenektomie hat gewöhnlich keinen therapeutischen Stellenwert. und Immunsuppressiva sind nur mäßig wirksam.
Paroxysmale Kältehämoglobinurie
Bei der paroxysmalen Kältehämoglobinurie besteht die Therapie in der strikten Vermeidung einer Kälteexposition. Immunsuppressiva sind effektiv, doch sollte der Gebrauch auf progressive oder idiopathische Fälle beschränkt bleiben.
Eine Splenektomie hat keinen therapeutischen Stellenwert.
Die Behandlung einer begleitenden Lues kann zur Heilung der paroxysmalen Kältehämoglobinurie führen.
Literatur zur Therapie
1. Roth A, Barcellini W, D'Sa S, et al: Sutimlimab in cold agglutinin disease. N Engl J Med 384(14):1323–1334, 2021. doi: 10.1056/NEJMoa2027760
Wichtige Punkte
Basierend auf der Temperatur, bei der die Autoantikörper mit den Erythrozyten reagieren, wird eine autoimmune hämolytische Anämie in die durch Wärmeantikörper verursachte hämolytische Anämie und die Kälteagglutininkrankheit unterteilt.
Die Hämolyse ist bei der hämolytischen Anämie mit warmen Antikörpern in der Regel schwerwiegender und kann tödlich sein, wenn auch eine Retikulozytopenie vorliegt.
Immunglobulin und/oder ein Komplement, das an die Erythrozyten des Patienten gebunden ist, werden durch das Auftreten von Agglutination angezeigt, nachdem Antiglobulinserum zu gewaschenen Erythrozyten (positiver direkter Antiglobulintest) hinzugefügt wird.
Das Muster der direkten Antiglobulinreaktion kann dabei helfen, die hämolytische Anämie durch Wärmeantikörper von einer Kälteagglutininkrankheit zu unterscheiden, und manchmal den für die Bildung von Wärmeantikörpern verantwortlichen Mechanismus identifizieren.
Die Behandlung ist auf die Ursache gerichtet (einschließlich des Stoppens von Medikamenten, der Vermeidung von Erkältung, der Behandlung der zugrunde liegenden Erkrankung).
Kortikosteroide bleiben die erste Wahl bei der Behandlung der idiopathischen, hämolytischen Erkrankung mit warmen Atikörpern.