Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH)

Die paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie ist eine klonale Störung, die durch eine erworbene Mutation im PIGA-Gen von hämatopoetischen Stammzellen verursacht wird. PIGA, auf dem X-Chromosom und kodiert für ein Protein, das für die Bildung des Glycosylphosphatidylinositol (GPI) Ankers für Membranproteine wesentlich ist. Mutationen in PIGA führen zum Verlust aller GPI-verankerten Proteine, einschließlich CD55 und CD59, einem wichtigen Komplement-regulierenden Protein, auf der Oberfläche von Blutzellen. Als Konsequenz sind Zellen anfällig für eine Komplementaktivierung, was zu einer andauernden intravaskulären Hämolyse von Erythrozyten führt.

Sowohl arterielle als auch venöse Thrombosen können sowohl in den Extremitäten als auch an weniger häufigen Stellen wie Pfortadern und Hirnvenennebenhöhlen auftreten. Thrombose ist das Ergebnis einer erhöhten Komplementaktivierung und Hämolyse.

Bei der PNH kann ein lang andauernder Hämoglobinverlust über den Harn zu einem Eisenmangel führen.

Die paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie ist mit einer Störung der Knochenmarksfunktion assoziiert, die wahrscheinlich auf einen immunologischen Angriff auf hämatopoetische Stammzellen zurückzuführen ist und häufig zu Leukopenie und Thrombozytopenie führt. Etwa 50 % der Patienten mit erworbener aplastische Anämie, einer Autoimmunerkrankung des Knochenmarks, haben einen nachweisbaren PNH-Klon (1).

Krisen werden meist durch einen "Trigger" ausgelöst, wie z. B. Infektion, Bluttransfusion, Impfung oder Menstruation. Bauch-, Brust- und Lendenschmerzen und Symptome einer schweren Anämie können auftreten.

Manifestationen einer Gefäßthrombose hängen vom betroffenen Gefäß ab und können neben der Schwellung von Beinen oder Armen auch Symptome wie Bauchschmerzen oder Kopfschmerzen verursachen.

• Durchflusszytometrie

Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie wird bei Patienten vermutet, die typische Symptome von Anämie (z. B. Blässe, Müdigkeit, Schwindel, mögliche Hypotonie) oder ungeklärter normozytischer Anämie mit intravaskulärer Hämolyse haben, insbesondere wenn Leukopenie oder Thrombozytopenie und/oder thrombotische Ereignisse vorliegen.

Die Diagnose von PNH erfolgt mit Hilfe der Durchflusszytometrie, mit der das Fehlen spezifischer Oberflächenproteine der Erythrozyten oder der Leykozyten (CD59, CD55 und Fluorescein-markiertes Proaerolysin [FLAER] auf Leukozyten) festgestellt wird. Die Durchflusszytometrie ist sehr sensitiv und spezifisch.

Falls eine Knochenmarkuntersuchung, die nicht notwendig ist, zum Ausschluss anderer Krankheiten vorgenommen wird, kann sich hierbei eine Erythroid-Hypoplasie zeigen.

Eine schwere Hämoglobinurie ist während einer Krise häufig, und der Urin enthält ständig Hämosiderin.

Etwa ein Drittel der Patienten mit PNH-Klonen hat klassische PNH mit Hämolyse und Thromboserisiko (1). PNH-Klone treten häufig bei Patienten mit Knochenmarkversagen (erworbene aplastische Anämie) auf, die keine PNH-bedingten Symptome haben. Diese Patienten haben in der Regel kleinere (< 30%), subklinische PNH-Klone und profitieren nicht von Komplementinhibitoren; stattdessen richtet sich die endgültige Therapie gegen die aplastische Anämie. Allerdings kann sich die klassische PNH aus einer aplastischen Anämie entwickeln, und Patienten mit aplastischer Anämie sollten jährlich auf das Vorhandensein eines PNH-Klons untersucht werden. Umgekehrt kann es bei Patienten mit klassischer PNH zu einem fortschreitenden Knochenmarkversagen kommen, sodass letztlich eine Behandlung der aplastischen Anämie mit Immunsuppression oder eine Knochenmarktransplantation erforderlich wird.

• Komplementinhibitoren (z. B. Eculizumab)

• Supportive Maßnahmen

Patienten mit kleinen Klonen (d. h. < 10% durch Durchflusszytometrie), die weitgehend asymptomatisch sind, benötigen im Allgemeinen keine Behandlung. Die Behandlungsindikationen umfassen

• Symptomatische Anämie oder Transfusionsbedarf

• Thrombose

Die Komplementhemmung verringert den Transfusionsbedarf, das Thromboembolierisiko und die Symptome und verbessert die Lebensqualität.

Häufig werden monoklonale Antikörper eingesetzt, die an C5 binden und als terminale Komplementinhibitoren wirken (z. B. Eculizumab). In einer klinischen Studie reduzierte Eculizumab die intravaskuläre Hämolyse und war eine wirksame Therapie für PNH (1).

Die proximalen Komplementinhibitoren Pegcetacoplan (C3-Inhibitor, subkutane Infusion) und Iptacopan (oraler Faktor-B-Inhibitor, orale Verabreichung) blockieren die Hämolyse über den alternativen Signalweg. Proximale Komplementinhibitoren haben das Potenzial, sowohl die intravaskuläre als auch die extravaskuläre Hämolyse zu blockieren, die als Folge der C5-Inhibition auftritt (2). Sowohl die terminale als auch die proximale Komplementinhibition erhöht das Risiko einer Infektion mit Neisseria meningitidis, sodass die Patienten mindestens 14 Tage vor Therapiebeginn den Meningokokken-Impfstoff erhalten oder eine prophylaktische antibiotische Behandlung beginnen sollten.

Steht keine Komplementinhibition zur Verfügung, können Kortikosteroide bei einigen Patienten den Hämoglobinwert erhöhen und die Hämolyse verringern, doch gibt es dafür keine Belege. Aufgrund der nachteiligen Auswirkungen einer Langzeitanwendung sollten Kortikosteroide bei einer Langzeitbehandlung vermieden werden. Die Komplementhemmung wirkt nicht bei gleichzeitigem Knochenmarkversagen.

Zu den supportiven Maßnahmen gehören orale Eisen- und Folsäuresubstitution sowie ggf. Transfusionen.

Im Allgemeinen sind Transfusionen Krisen oder symptomatischer Anämie vorbehalten. Heparin, gefolgt von Warfarin oder anderen gerinnungshemmenden Mitteln, wird bei einer akuten Thrombose verabreicht, ist aber in der Regel nicht mehr erforderlich, wenn eine Komplementinhibitortherapie eingeleitet wird.