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Untersuchung von Patienten mit Verdacht auf einen Immundefekt

Von

James Fernandez

, MD, PhD, Cleveland Clinic Lerner College of Medicine at Case Western Reserve University

Inhalt zuletzt geändert Jun 2018
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Quellen zum Thema

Üblicherweise manifestieren sich Immundefekte als rezidivierende Infektionen. Rezidivierende Infektionen haben jedoch häufiger andere Ursachen als eine Immunschwäche (z. B. unzureichende Behandlung, resistente Organismen, andere Erkrankungen, die für Infektion anfällig sind). Für die Diagnose sind sowohl klinische als auch labortechnische Befunde erforderlich.

Immundefekt kann sein

  • Primär: Genetisch bestimmt, in der Regel während der frühen Kindheit oder in der Kindheit manifestiert

  • Sekundär: Erworben

Es gibt viele Ursachen für sekundäre Immunschwäche, aber die meisten Immunschwächen resultieren aus einer oder mehreren der Folgenden:

  • Systemische Krankheiten (z. B. Diabetes, Unterernährung, HIV-Infektion)

  • Immunsuppressive Behandlungen (z. B. zytotoxische Chemotherapie, Knochenmarksablation vor der Transplantation, Strahlentherapie)

  • Lange schwere Erkrankung (besonders bei kritisch erkrankten, älteren und/oder hospitalisierten Patienten)

Die Klassifikation der primären Immundefekte erfolgt nach der Hauptkomponente des Immunsystems, die einen Mangel aufweist, nicht vorhanden oder defekt ist:

Manifestationen der Immunschwäche

Üblicherweise manifestieren sich Immundefekte als rezidivierende Infektionen. Bei Kindern sind rezidivierende Infektionen wahrscheinlich aber auf wiederholten Kontakt mit anderen Kindern in Kindergarten und Schule zurückzuführen (Kleinkinder und ältere Kinder können normalerweise bis zu 10 Atemwegsinfekte im Jahr entwickeln). Die Ursachen für rezidivierende Infektionen bei Kindern und Erwachsenen liegen jedoch eher in ungenügend langer Antibiotikatherapie, resistenten Organismen und anderen prädisponierenden Krankheiten (z. B. kongenitale Herzvitien, allergische Rhinitis, Harnleiter- oder Harnröhrenstenose, primäre ziliare Dyskinesie, Asthma, zystische Fibrose, schwere Dermatitis).

Der Verdacht auf Immundefekte besteht, wenn rezidivierende Infektionen folgende Eigenschaften aufweisen:

  • Schwer

  • Kompliziert

  • An mehreren Lokationen

  • Resistent gegen Behandlung

  • Durch ungewöhnliche Organismen ausgelöst

  • Vorliegen bei Familienmitgliedern

Zunächst sind es die typischen Infektionen der oberen und unteren Luftwege (z. B. Sinusitis, Bronchitis, Pneumonie) und Gastroenteritiden, es kann sich aber auch um schwere bakterielle Infektionen handeln (z. B. Meningitis, Sepsis).

Bei Kindern im Säuglingsalter und Kleinkindern mit Entwicklungsstörungen und Diarrhoe (insb. durch ungewöhnliche Viren wie Adenoviren oder Pilze wie Cryptosporidium sp. verursacht) könnte ein Immundefekt zugrunde liegen. Andere Anzeichen sind Hautläsionen (z. B. Ekzeme, Warzen, Abszesse, Pyodermie, Alopezie), Kandidose der Mund- oder Ösophagusschleimhaut, orale Ulzera und Periodontitis.

Seltenere Manifestationen sind schwere virale Infektionen mit Herpes-simplex- oder Varizella-Zoster-Virus und ZNS-Störungen (z. B. chronische Enzephalitis, verlangsamte Entwicklung, Krampfanfälle auslösende Krankheiten). Häufiger Gebrauch von Antibiotika kann viele der gewöhnlichen Zeichen und Symptome maskieren. An Immundefekte sollte besonders bei Patienten mit Infektionen und einer Autoimmunerkrankung (z. B. Anämie, Thrombozytopenie) gedacht werden.

Abklärung

Anamnese und körperliche Untersuchung sind hilfreich, müssen aber durch einen Immunfunktionstest ergänzt werden. Für viele Krankheiten stehen pränatale Tests zur Verfügung, die indiziert sind, falls ein Immundefekt familienanamnestisch ermittelt und die Mutation bei einigen Familienmitgliedern festgestellt wurde.

Anamnese

Ärzte sollten feststellen, ob Patienten Risikofaktoren für Infektionen besitzen oder es in der Anamnese Symptome für sekundäre Immundeffekte gibt und/oder Risikofaktoren für diese vorliegen. Die Familienanamnese ist sehr wichtig.

Das Alter, in dem die wiederkehrenden Infektionen begannen, ist wichtig:

  • Ein Auftreten vor dem Alter von 6 Monaten deutet auf einen T-Zelldefekt hin, weil mütterliche Antikörper in der Regel während der ersten 6 bis 9 Monate schützend wirken.

  • Das Auftreten im Alter von 6 bis 12 Monaten kann für einen kombinierten B- und T-Zell- oder einen B-Zelldefekt sprechen, die mit dem Verschwinden mütterlicher Antikörper (etwa mit 6 Monaten) evident werden.

  • Das Auftreten viel später als 12 Monate deutet in der Regel auf einen B-Zelldefekt oder eine sekundäre Immunschwächestörung hin.

Im Allgemeinen gilt, dass der Immundefekte umso schwerer ist, je jünger die Kinder beim ersten Auftreten der Störungen sind. Bestimmte Immundefekte, wie z. B. die variable Immundefizienz (CVID), manifestieren sich oft nicht vor dem Erwachsenenalter.

Gewisse Infektionen lassen auf bestimme Immundefekte schließen (siehe Tabelle Einige Hinweise in der Anamnese, um den Immundefekt zu bestimmen); jedoch ist keine Infektion für eine bestimmte Störung spezifisch, und bei vielen Immundefekten können bestimmte allgemeine Infektionen (z. B. virale oder bakterielle Infektionen des Respirationstrakts) auftreten.

Tabelle
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Einige Hinweise in der Anamnese, um den Immundefekt zu bestimmen

Befund

Immundefekt

Wiederkehrende Infektionen mit Streptococcus pneumoniae und Haemophilus influenzae

Ig, C2 oder IRAK-4-Mangel

Wiederkehrende Giardia intestinalis (lamblia) Infektion

Antikörper-Mangelerscheinungen

Familiäre Häufung von Autoimmunerkrankungen (z. B. systemischer Lupus erythematodes, perniziöse Anämie)

Pneumocystis-Infektionen, Kryptosporidiosis oder Toxoplasmose

T-Zell-Erkrankungen oder gelegentlich Ig-Mangel

Viren, Pilze oder Mykobakterien (opportunistische Infektionen)

T-Zell-Erkrankungen

Klinische Infektion aufgrund von lebenden, abgeschwächten Impfstoffen (z. B. Windpocken, Polio, BCG)

T-Zell-Erkrankungen

Graft-vs-Host-Krankheit durch Bluttransfusionen

T-Zell-Erkrankungen

Staphylokokken-Infektionen, Infektionen mit gramnegativen Organismen (z. B, Serratia oder Klebsiella sp), oder Pilzinfektionen (z. B. Aspergillose)

Infektionen der Haut

Neutrophilenstörung oder Ig-Mangel

Wiederkehrende Gingivitis

Neutrophilenstörung

Wiederkehrende Neisseria-Infektionen

Bestimmte Komplementdefekte

Wiederkehrende Sepsis

Bestimmte Komplementdefekte, Hyposplenismus oder IgG-Mangel

Verstorbene Kinder in der Familienanamnese oder Infektionen bei einem Onkel mütterlicherseits, die denen des Patienten ähnlich sind

BCG = Bacille Calmette-Guérin; C = Complement; Ig = Immunglobulin; IRAK = IL-1R-assoziierte Kinase; SLE = systemischer Lupus erythematodes.

Ärztliche Untersuchung

Patienten mit einem Immundefekt können einen chronisch kranken Eindruck machen oder ganz normal erscheinen. Die Haut kann fleckige Ausschläge, Bläschen, Pyodermie, Ekzeme, Petechien, Alopezie oder Teleangiektasien aufweisen.

Bei X-chromosomal vererbter Agammaglobulinämie, X-chromosomal vererbtem Hyper-IgM-Syndrom, schwerer kombinierter Immundefizienz (SCID) oder anderen T-Zell-Immundefekten sind Halslymphknoten, Gaumen- und Rachenmandeln typischerweise sehr klein oder fehlen, trotz einer Anamnese mit rezidivierenden Infektionen. Bei gewissen anderen Immundefekten (z. B. chronische Granulomatose) können die Halslymphknoten vergrößert oder vereitert sein.

Das Trommelfell ist oft vernarbt oder perforiert, und die Nasenlöcher sind verkrustet, was auf eitrigen Nasenschleim hinweist. Die Nasenlöcher können verkrustet sein, was auf einen eitrigen Nasenausfluss hinweist. Chronischer Husten und Rasselgeräusche sind häufig, besonders bei Erwachsenen mit CVID.

Leber und Milz sind bei Patienten mit CVID oder chronischer Granulomatose oft vergrößert. Die Muskelmasse und das Depotfett des Gesäßes sind vermindert.

Bei Kleinkindern kann die Haut um den After infolge chronischer Diarrhoe wund sein. Die neurologische Untersuchung kann eine verzögerte Entwicklung oder eine Ataxie aufdecken.

Weitere charakteristische Ergebnisse legen eine vorläufige klinische Diagnose nahe (siehe Tabelle Charakteristische klinische Befunde bei einigen primären Immundefekten).

Tabelle
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Charakteristische klinische Befunde bei einigen primären Immundefekten

Altersklasse

Befunde*

Störung

< 6 Monate

Durchfall, Gedeihstörung

Lebensbedrohliche Infektion (z. B. Pneumonie, Sepsis, Meningitis)

Makulopapulöser Hautausschlag, Splenomegalie

Schwerer kombinierter Immundefekt, wenn er von einer Transplantat-Wirt-Erkrankung begleitet wird (z. B. verursacht durch transplazentar übertragene T-Zellen)

Hypokalzämische Tetanie, eine angeborene Erkrankung des Herzens, charakteristischer Gesichtsausdruck mit tiefsitzenden Ohren, Entwicklungsverzögerung

Wiederkehrende eitrige Infektionen, Sepsis

C3-Mangel

Okulokutaner Albinismus, neurologische Veränderungen, Lymphadenopathie

Zyanose, eine angeborene Erkrankung des Herzens, Leber Mittellinie

Angeborene Asplenie

Verzögerte Nabelschnurablösung, Leukozytose, Parodontitis, schlechte Wundheilung

Abszesse, Lymphadenopathie, antral Obstruktion, Lungenentzündungen, Osteomyelitis

Wiederkehrende Staphylokokken-Abszesse der Haut, Lunge, Gelenke und inneren Organe; Pneumatozelen; groben Gesichtszügen, juckende Dermatitis

Chronische Zahnfleischentzündung, wiederkehrende Aphthen und Infektionen der Haut, schwere Neutropenie

Schwere kongenitale Neutropenie

Gastrointestinale Blutungen (z. B. blutiger Durchfall), Ekzeme

6 Monate bis 5 Jahre

Lähmung nach Polio-Impfung

Schwere progressive infektiöse Mononukleose

Persistent orale Kandidiasis, Nageldystrophie, endokrine Erkrankungen (z. B. Hypoparathyreoidismus, Addison-Krankheit)

> 5 Jahre (einschließlich Erwachsene)

Ataxie, rezidivierende sinopulmonale Infektionen, neurologische Verschlechterung, Teleangiektasien

Wiederkehrende Neisseria Meningitis

C5-, C6-, C7- oder C8-Mangel

Wiederkehrende sinopulmonale Infektionen, Malabsorption, Splenomegalie, Autoimmunerkrankungen, Sphäroguss lymphoide Hyperplasie des Gastrointestinaltrakts, Giardiasis, lymphoide interstitielle Pneumonie, Bronchiektasie

Progressive Dermatomyositis mit chronischer Echovirus-Enzephalitis

X-chromosomal vererbte Agammaglobulinämie

*Zusätzlich zu Infektionen.

Adaptiert von Stiehm, ER, Conley ME: Immundefizienz-Krankheiten: Allgemeine Betrachtungen, in Immunodeficiency Disease in Infants and Children, ed 5, herausgegeben von ER Stiehm. Philadelphia, WB Saunders Company, 2004.

Erste Tests

Bei Verdacht auf einen klinisch relevanten sekundären Immundefekt sollten sich die Untersuchungen auf diesen konzentrieren (z. B. Diabetes, HIV-Infektion, zystische Fibrose, primäre ziliäre Dyskinesie).

Laboruntersuchungen zur Bestätigung der Diagnose sind erforderlich (siehe Tabelle Ursprüngliche und zusätzliche Labortests auf Immunodefizienz). Initiale Screening-Tests

  • Blutbild mit manueller Differenzierung

  • Quantitative Immunglobulin(Ig)-Messungen

  • Antikörpertiter

  • Hauttest für verzögerte Überempfindlichkeit

Tabelle
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Ursprüngliche und zusätzliche Labortests auf Immunodefizienz

Typ

Erste Tests

Zusätzliche Tests

IgG, IgM, IgA und IgE-Spiegel

Isohämagglutinin-Titer

Antikörperantwort auf Impfstoffantigene (z. B. Haemophilus influenzae-Typ B, Tetanus, Diphtherie, konjugierte und nicht konjugierte Pneumokokken, Meningokokken und Antigene)

B-Zell-Phänotypisierung und -Anzahl mittels Durchflusszytometrie und monoklonale Antikörper gegen B-Zellen

Durchflusszytometrie für CD40 und CD40-Liganden

Einschätzung auf Mutationen in Genen, die BTK und NEMO enkodieren

Schweiß-Test

Absolute Lymphozytenzahl

Hauttests auf verzögerte Überempfindlichkeit (z. B. unter Verwendung von Candida)

Röntgenuntersuchung des Brustkorbs nur bei Säuglingen, um die Größe des Thymus zu bestimmen

T-Zell-Phänotypisierung und -Anzahl mittels Durchflusszytometrie und monoklonale Antikörper gegen T-Zellen und Untergruppen

T-Zell-proliferative Reaktion auf Mitogene

TREC-Test (ein genetischer Test, der Säuglinge mit abnormalen T-Zellen oder einer niedrigen Anzahl an T-Zellen aufgrund von SCID oder anderen Erkrankungen identifiziert)

Phagozytäre Zellzahl und Morphologie

Durchflusszytometrische oxidative Burstmessung mit Dihydrorhodamin 123 (DHR) oder Nitroblautetrazolium (NBT)

Durchflusszytometrie für CD18 und CD15

Neutrophilchemotaxis

C3-Ebene

C4-Ebene

CH50-Aktivität (für die Gesamtaktivität des klassischen Weges) und AH50-Aktivität (für die Gesamtaktivität der alternativen Komplementwege)

C1-Inhibitorspiegel und -funktion

Spezifische Komponentenassays

BTK = Bruton-Tyrosinkinase; C = Komplement; CH =hämolytisches Komplement; NEMO = nukleärer Faktor-Kappa-B Hauptmodulator; SCID = schwere kombinierte Immunschwächestörung; TREC = T-Zell-Rezeptor-Exzisionskreis.

Bei normalen Ergebnissen kann ein Immundefekt (besonders Ig-Mangel) ausgeschlossen werden. Bei auffälligen Resultaten werden zur Identifizierung spezifischer Störungen weitere Tests in spezialisierten Laboratorien erforderlich. Sind chronische Infektionen objektiv dokumentiert, sollten Erstuntersuchungen und spezifische Tests simultan durchgeführt werden. Wenn Kliniker vermuten, dass sich die Immunschwächestörung noch in ihrer Entwicklung befinden könnte, könnte es notwendig sein, dass die Tests mit einer Überwachung über einige Zeit wiederholt werden, bevor eine endgültige Diagnose gestellt wird.

Ein komplettes Blutbild kann Anomalien, die für spezifische Störungen charakteristisch sind, in einem oder mehreren Zelltypen aufzeigen (z. B. bei Leukozyten, Thrombozyten), wie in den folgenden Fällen:

  • Eine ]Neutropenie (absolute Neutrophilenzahl < 1200 Zellen/μl) kann kongenital oder zyklisch sein und bei aplastischer Anämie auftreten.

  • Eine Lymphopenie (Lymphozytenzahl < 2000/μl bei der Geburt, < 4500/μl im Alter von 9 Monaten oder < 1000/μl bei älteren Kindern und Erwachsenen) deutet auf einen T-Zell-Defekthin, da 70% der zirkulierenden Lymphozyten T-Zellen sind.

  • Im Falle eines Leukozytenadhäsionsdefekts kann es zu einer persistierenden Leukozytose kommen.

  • Eine Thrombozytopenie bei männlichen Kleinkindern weist auf das Wiskott-Aldrich-Syndrom hin.

  • Eine Anämie kann durch eine chronische Krankheit bedingt oder eine autoimmunhämolytische Anämie sein, die bei CVID und anderen Immundefekten auftreten kann.

Viele Anomalien stellen jedoch nur vorübergehende Manifestationen von Infektionen, Einnahme von Medikamenten oder anderen Faktoren dar; daher sollten Anomalien bestätigt und kontrolliert werden.

Ausstriche von peripherem Blutsollten auf Howell-Jolly-Körper (Restfragmente des Kerns bei Erythrozyten) und andere ungewöhnliche Erythrozytenformen untersucht werden, die für eine Asplenie oder eine Milzfunktionsstörung sprechen könnten. Granulozyten können morphologische Anomalien aufweisen (z. B. Riesengranula bei Chédiak-Higashi-Syndrom).

Quantitative Serum IgSpiegel werden bestimmt. Niedrige Serumspiegel von IgG, IgM oder IgA sprechen für einen Antikörpermangel. Die Untersuchungsergebnisse müssen jedoch mit Kontrollen gleichaltriger Patienten verglichen werden. Ein IgG-Spiegel < 200 mg/dl weist normalerweise auf einen signifikanten Antikörpermangel hin, obwohl solche Konzentrationen auch bei Enteropathien mit Proteinverlust oder beim nephrotischen Syndrom vorkommen können.

IgM-Antikörper lassen sich durch Messungen des Isohämagglutinin-Titers (anti-A, anti-B) bestimmen. Alle Patienten außer Kleinkinder < 6 Monate und Menschen mit der Blutgruppe AB haben natürliche Antikörper mit einem Titer von 1:8 (Anti-A) oder 1:4 (Anti-B). Antikörper gegen Blutgruppen A und B und gegen einige bakterielle Polysaccharide sind bei bestimmten Störungen selektiv defizient (z. B. Wiskott-Aldrich-Syndrom, kompletter IgG2-Mangel).

Bei immunisierten Patienten können IgG-Antikörpertiter durch Messungen vor und nach der Impfung mit Antigen (Haemophilus influenzae-Typ-B-, Tetanus-, Diphtherie-, konjugierte und nichtkonjugierte Pneumokokken- und Meningokokkenantigene) ermittelt werden. Eine Zunahme des Titers, der nach 2-3 Wochen weniger als zweifach erhöht ist, weist ungeachtet der Ig-Spiegel auf einen Antikörpermangel hin. Natürliche Antikörper können ebenfalls bestimmt werden (z. B. Antistreptolysin O, heterophile Antikörper).

Beim Hauttest reagieren die meisten immunkompetenten Erwachsenen, Kleinkinder und ältere Kinder auf eine intradermale Injektion mit 0,1 ml Candida albicans-Extrakt (1:100 für Kleinkinder und 1:1000 für ältere Kinder und Erwachsene). Eine positive Reaktivität, definiert als Erythem mit einer Induration von > 5 mm nach 24, 48 und 72 Stunden, schließt einen T-Zell-Defekt aus. Das Ausbleiben einer Reaktion bei Patienten ohne früheren Kontakt mit Candida bedeutet nicht, dass ein Immundefekt vorliegt.

Bei Kleinkindern ist eine Röntgenaufnahme des Thorax von Nutzen. Ein fehlender Thymusschatten legt den Verdacht auf einen T-Zell-Defekt nahe, besonders, wenn die Röntgenaufnahme vor dem Auftreten einer Infektion oder anderen Stressfaktoren, die den Thymus schrumpfen lassen können, durchgeführt wurde. Laterale Aufnahmen des Pharynx können fehlende Gaumenmandeln anzeigen.

Zusätzliche Laboruntersuchungen

Weitere Tests sind indiziert, wenn klinische Befunde oder erste Laboruntersuchungen den Verdacht einer spezifischen Störung von Immunzellen oder Komplementfunktionen nahelegen.

Bei Patienten mit rezidivierenden Infektionen und Lymphopenie ist zur Feststellung von Lymphozytenmängeln die Phänotypisierung der Lymphozyten mittels Durchflusszytometrie und mit monoklonalen Antikörpern gegen T-, B- und natürlichen Killerzellen (NK) indiziert.

Wenn eine zelluläre Immunschwächestörung vermutet wird, kann der T-Zell-Rezeptor-Exzisionskreis-(TREC)-Test durchgeführt werden, um Säuglinge mit niedriger Anzahl von T-Zellen zu identifizieren. In-vitro-Mitogenstimulationsstudien werden durchgeführt, um die T-Zell-Funktion zu ermitteln, wenn die Tests eine niedrige Anzahl oder eine Abwesenheit von T-Zellen zeigen. Bei Verdacht auf einen MHC-Antigen-Mangel ist die serologische (keine molekulare) HLA-Typisierung angezeigt. Einige Experten empfehlen ein Screening aller Neugeborenen mit einem TREC-Test; der Test wird in einigen US-Bundesstaaten routinemäßig durchgeführt.

Wenn eine humorale Immunschwächestörung vermutet wird, können die Patienten auf spezifische Mutationen getestet werden—z. B. in den Genen, die für Bruton-Tyrosinkinase enkodieren (BTK), CD40 und CD40-Ligand sowie den nukleären Faktor-Kappa-B Hauptmodulator (NEMO). Ein Schweißtest wird in der Regel während der Evaluation durchgeführt, um eine Mukoviszidose auszuschließen.

Wenn eine kombinierte zelluläre und humorale Immunschwächestörung und SCID vermutet werden, können die Patienten auf bestimmte typische Mutationen getestet werden (z. B. im IL-2-Rezeptor-gamma-[IL-2RG oder IL-2Rγ]-Gen).

Wenn Phagozytendefekte vermutet werden, werden CD15 und CD18 mittels Durchflusszytometrie gemessen und die Neutrophilenchemotaxis wird getestet. Ein Durchflusszytometrie-Oxidativ-(Respiratory)- Burst-Assay (gemessen über Dihydrorhodamin 123 [DHR] oder Nitroblue-Tetrazolium [NBT]) kann feststellen, ob während der Phagozytose O2-Radikale produziert werden; ihr Fehlen ist charakteristisch für eine chronische Granulomatose.

Wenn Art oder Verlauf der Infektion auf einen Komplementdefekt hindeuten, wird die erforderliche Verdünnung des Serums bestimmt, die 50% der mit Antikörper beladenen Erythrozyten lysiert. Mit diesem Test (CH50 genannt) lassen sich Defekte der Komplementkomponenten beim klassischen Komplementweg nachweisen. Welche Komponente abnormal ist, wird jedoch nicht angezeigt. Ein ähnlicher Test (AH50) kann durchgeführt werden, um Komplementdefekte auf dem alternativen Weg anzuzeigen.

Sollten bei der Untersuchung oder bei Vortests Anomalien festgestellt werden, die auf Lymphozyten- oder Phagozytendefekte schließen lassen, werden zur genaueren Charakterisierung spezifischer Störungen weitere Tests notwendig (siehe Tabelle Spezifische und erweiterte Labortests bei Immunodefizienz).

Gensequenzierungstechniken werden zunehmend zur Aufklärung von Störungen der Immunschwäche mit ungewöhnlichen Merkmalen eingesetzt.

Tabelle
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Spezifische und erweiterte Labortests bei Immunodefizienz*

Test

Indikationen

Interpretation

Humorale Immunschwächestörung

Messung des IgE-Spiegels

Abszesse

Sie Spiegel sind bei Patienten mit Abszessen und Pneumatozelen (Hyper-IgE-Syndrom) hoch, mit partiellem T-Zell-Mangel, allergischen Erkrankungen oder parasitären Infektionen.

Die Spiegel können bei Patienten mit unvollständigem B-Zell-Defekt oder -Defizienz sowohl hoch als auch niedrig sein.

Alleiniges Vorkommen einer Defizienz ist klinisch nicht signifikant.

B-Zell-Quantifizierung mit Durchflusszytometrie

NIedrige Ig-Werte

< 1% B-Zellen Verdacht auf X-chromosomal vererbte Agammaglobulinämie.

B-Zellen fehlen beim Omenn-Syndrom

Lymphknotenbiopsie

Bei einigen Patienten mit Lymphadenopathie, um festzustellen, ob Keimzentren normal sind und um Krebs und Infektionen auszuschließen

Interpretation variiert je nach Histologie

Gentests (genetische Sequenzierung oder Mutationsanalyse)

B-Zellen < 1% (nachgewiesen durch Durchflusszytometrie)

Verdacht auf eine Störung mit einer oder mehreren charakteristischen Mutationen

Anomalien in Genen legen die Diagnose nahe oder bestätigen sie, wie in den folgenden Fällen:

Die Ergebnisse können auch prognostische Informationen liefern.

T-Zell-Mangel

T-Zell-Zählung mittels Durchflusszytometrie und monoklonalen Antikörpern

Lymphopenie, vermutete SCID oder vollständiges Di-George-Syndrom

Interpretation variiert je nach Art der molekularen SCID.

T-Zell-Proliferation überprüft die Zellteilung, Antigene oder bestrahlte allogene Leukozyten

Ein geringer Prozentsatz an T-Zellen, Lymphopenie, Verdacht auf SCID oder vollständiges Di-George-Syndrom

Niedrige oder fehlende Aufnahme von radioaktivem Thymidin während der Zellteilung zeigt eine T-Zelle oder einen kombinierten Defekt.

Erkennung von Antigenen (z. B. Klasse II MHC-Moleküle) unter Verwendung monoklonaler Antikörper oder serologischer HLA-Typisierung

Verdacht auf MHC-Mangel, Fehlen von MHC-Stimulation durch Zellen

Die Abwesenheit von Klasse I- oder Klasse II-HLA-Antigenen durch serologische HLA-Typisierung diagnostiziert einen MHC-Antigen-Mangel.

RBC Adenosindeaminase Assay

Schwere Lymphopenie

Werte sind bei einer bestimmten Form von SCID niedrig

Purinnucleosidphosphorylase-Assay

Schwere persistierende Lymphopenie

Werte sind beim kombiniertem Immundefekt mit normalen oder erhöhten Ig-Spiegeln niedrig.

T-Zell-Rezeptor und Signaltransduktion-Assays

Phänotypisch normale T-Zellen, die nicht normal als Reaktion auf Mitogen-Antigen prolifierieren.

Interpretation ist je nach Test unterschiedlich

T-Zell-Rezeptor-Exzisionskreis-(TREC)-Test

Screening für SCID und andere T-Zellenerkrankungen

Niedrige Anzahlen deuten auf einen Defekt hin, der die Entwicklung oder die Reifung der T-Zellen unterbricht oder die Apoptose von T-Zellen verursacht.

Kombinierte humorale und zelluläre Immunschwächestörungen

Gentests

Ein vermutetes kombiniertes Immundefizienzsyndrom

Anomalien in Genen deuten bestimmte Störungen an oder bestätigen sie; z. B. deuten Anomalien in NEMO auf kombinierte Immunschwächestörungen mit Defekten der NF-kappa B-Regulierung und Anomalien in IL-2RG auf SCID hin.

Phagozytäre Zelldefekte

Assays für Oxidantien (Wasserstoffperoxid, Superoxid) oder Proteine (CR3 [CD11] Klebstoff Glykoproteine, NADPH-Oxidase-Komponenten)

Anamnese von Staphylokokken-Abszessen oder bestimmte gramnegative oder Pilzinfektionen (z. B. Serratia marcescens Aspergillose)

Anomalien bestätigen Fresszell-Defekte oder -defizienzen.

Phosphorylierungsassays für Signalgeber und Aktivator der Transkription (STAT), einschließlich STAT1 und STAT4

Rezidivierende mykobakterielle Infektionen

Dieser Test wird als erstes durchgeführt, um auf eine Mendelanfälligkeit für eine mykobakterielle Erkrankung (MSMD) zu prüfen.

Komplement-Mangel

Messung der spezifischen Komplement-Komponenten-Spiegel

Verdacht auf eine Komplementstörung

Interpretation ist je nach Test unterschiedlich

*Einige dieser Tests können für das Screening oder die erste Testung verwendet werden.

SAP wird auch als SH2-Domäne-Protein 1A [SH2D1A] oder DSHP bezeichnet.

Test verwendet anti-CD3 für T-Zellen, anti-CD4 für T-Helferzellen, anti-CD8 für zytotoxische T-Zellen, Anti-CD45RO oder anti-CD45RA für aktivierte und naive T-Zellen, anti-CD25 für regulatorische T-Zellen und anti CD16- und anti-CD56 für natürliche Killerzellen

BTK = Bruton-Tyrosinkinase; CH = hämolytisches Komplement; Ig = Immunglobulin; IL2RG = IL-2 Rezeptor-Gamma; MHC = Haupthistokompatibilitätskomplex; NADPH = Nicotinamid-Adenin-Dinucleotid-Phosphat; NEMO = NF–kappa-B-essentieller Modifikator; NF–kappa-B = nukleärer Faktor-Kappa-B; SAP = SLAM-assoziiertes Protein; SCID = schwere kombinierte Immunschwächestörung; SLAM = Signallymphozytenaktivierungsmolekül.

Pränatale und neonatale Diagnostik

Immer mehr primäre Immundefekte können pränatal anhand von Chorionzotten, amniotischen Zellkulturen oder fetalen Blutproben diagnostiziert werden. Diese Tests werden aber nur durchgeführt, wenn bei einigen Familienmitgliedern bereits Mutationen identifiziert wurden.

Nachweisbar sind X-chromosomal vererbte Agammaglobulinämie, Wiskott-Aldrich-Syndrom, Ataxia teleangiectatica, X-chromosomal vererbtes lymphoproliferatives Syndrom, alle SCID -Formen (TREC-Test wird verwendet) und sämtliche Formen der chronischen Granulomatose.

X-chromosomal vererbte Störungen können durch sonographische Geschlechtsbestimmung ausgeschlossen werden.

Prognose

Die Prognose hängt vom primären Immundefektsyndrom ab.

Die meisten Patienten mit einem Ig- oder Komplementmangel haben eine gute Prognose bei einer nahezu normalen Lebenserwartung, wenn die Krankheit frühzeitig diagnostiziert und entsprechend therapiert wird und keine chronischen Begleiterkrankungen existieren (z. B. Lungenkrankheiten wie die Bronchiektasie).

Bei Patienten mit Immundefekten (z. B. jene mit Phagozytendefekt oder kombinierten Immundefekten wie Wiskott-Aldrich-Syndrom oder Ataxia teleangiectatica) wird eine zurückhaltende Prognose gestellt; die meisten benötigen eine intensive und regelmäßige Therapie.

Einige der immundefizienten Patienten (z. B. mit SCID) versterben bereits im Kleinkindalter, wenn ihre Immunität nicht durch eine Transplantation wiederhergestellt wird. Alle Formen von SCID könnten bei der Geburt diagnostiziert werden, wenn ein T-Zell-Rezeptor-Exzisionskreis (TREC) Test routinemäßig bei Neugeborenen durchgeführt würde. Der Verdacht auf SCID, eine ernstzunehmende pädiatrische Notsituation, muss erhärtet sein, da eine sofortige Diagnose lebenswichtig ist. Eine Stammzelltransplantation mit passenden oder zur Hälfte identischen Zellen eines Verwandten, die vor Erreichen des 3. Lebensmonats durchgeführt wird, wenn SCID diagnostiziert wird, kann in 95% der Fälle lebensrettend sein.

Tipps und Risiken

  • Um einen frühen Tod zu verhindern, wird das Screening aller Neugeborenen für SCID mit einem T-Zell-Rezeptor-Exzisionskreis-(TREC)-Test in Erwägung gezogen.

Therapie

  • Vermeidung von Lebendimpfungen und Exposition gegenüber Infektionen

  • Antibiotika und manchmal Operation

  • Ersatz von fehlenden Immunkomponenten

Die Behandlung von Immunschwäche besteht in der Prävention von Infektionen, der Behandlung akuter Infektionen und, sofern möglich, im Ersatz fehlender Immunkomponenten.

Infektionsprävention

Die Infektionsprophylaxe besteht in der Aufklärung der Patienten, Umweltkontakte zu vermeiden, und darin, keine virale Lebendimpfungen zu verabreichen (z. B. Varizella, Rotavirus, Masern, Mumps, Röteln, Herpes zoster, Gelbfieber, orale Polio [Anm. d. Red.: in Deutschland nicht mehr zugelassen], intranasale Grippeimpfstoffe) oder BCG. Pneumokokken, Meningokokken und Haemophilus influenzae-Impfstoffe vom Typ b (Hib) sind die empfohlenen risikospezifischen Impfstoffe, deren Wirksamkeit jedoch mit dem Grad der Immunschwäche variiert.

Bei Patienten mit einem Risiko für schwere Infektionen (z. B. jene mit SCID, chronischer Granulomatose, Wiskott-Aldrich-Syndrom oder Asplenie) oder spezifische Infektionen (z. B. mit Pneumocystis jirovecii bei Patienten mit T-Zell-Defekten) ist eine Antibiotikaprophylaxe (z. B. 5 mg/kg Trimethoprim-Sulfamethoxazol p.o. 2mal täglich) sinnvoll.

Um Graft-versus-Hoste-Erkrankungen nach Transfusionen zu vermeiden, sollten Blutprodukte von CMV-negativen Spendern verwendet werden; die Produkte sollten gefiltert, um Leukozyten zu entfernen, und bestrahlt (15 bis 30 Gy) werden.

Die Behandlung einer akuten Infektion

Nachdem entsprechende Kulturen angelegt wurden, sollten möglichst schnell solche Antibiotika gegeben werden, die die Ursache am wahrscheinlichsten angreifen. Manchmal ist eine Operation (z. B. Drainage von Abszessen) nötig.

Normalerweise verursachen selbstlimitierende virale Infektionen bei immunkompromittierten Patienten schwerwiegende andauernde Krankheiten. Antivirale Substanzen (z. B. Oseltamivir, Peramivir, Zanamivir gegen Influenza, Aciclovir gegen Herpes simplex- und Varicella zoster-Infektionen; Ribavirin gegen RSV- oder Parainfluenza-3-Virusinfektionen) können lebensrettend sein.

Ersatz von fehlenden Immunkomponenten

Ein Ersatz verhindert Infektionen. Zu den Therapien, die bei mehr als einer primären Immunschwächekrankheit verwendet werden, gehören folgende:

  • Behandlung mit i.v. Immunglobulinen (IVIG) ist bei den meisten Antikörpermangelsyndromen als Ersatztherapie wirksam. Die übliche Dosis beträgt 400 mg/kg einmal pro Monat; die Behandlung beginnt mit einer niedrigen Infusionsrate. Einige Patienten benötigen höhere Dosen oder häufigere Gaben. Von hochdosiertem IVIG (800 mg/kg einmal pro Monat) können Patienten mit Antikörpermangel profitieren, die auf die üblichen Dosen nicht gut ansprechen; das gilt besonders für Patienten mit einer chronischen Lungenerkrankung. Das therapeutische Ziel bei der Gabe von hochdosiertem IVIG ist das Erreichen von IgG-Talspiegeln im normalen Bereich (> 600 mg/dl).

  • Subkutanes Immunglobulin (SCIG) kann anstelle von IVIG verabreicht werden. SCIG kann zu Hause verabreicht werden, in der Regel vom Patienten selbst. Die übliche Dosis beträgt 100 bis 150 mg/kg einmal/Woche Weil sich SCIG und IVIG in der Bioverfügbarkeit unterscheiden, muss die Dosis von SCIG möglicherweise angepasst werden, wenn Patienten auf IVIG umsteigen. Mit SCIG sind lokale Reaktionen an ein Risiko, aber SCIG scheint weniger systemische Nebenwirkungen haben.

  • Die hämatopoetische Stammzelltransplantation mit Knochenmark, Nabelschnurblut oder peripheren Blutstammzellen von Erwachsenen kann sich bei tödlichen T-Zell- oder anderen Immundefekten als wirksame Therapie erweisen. Für Patienten ohne T-Zellen (z. B. jene mit SCID) ist eine Chemotherapie vor der Transplantation überflüssig. Bei Patienten mit intakter oder nur partiell defizienter T-Zellfunktion (z. B. Wiskott-Aldrich-Syndrom, kombiniertem Immundefekt mit unzureichender, aber nicht fehlender T-Zellfunktion) muss erst eine Chemotherapie durchgeführt werden, um die Akzeptanz des Transplantats sicherzustellen. Steht ein passendes Geschwister nicht als Spender zur Verfügung, kann halbidentisches Knochenmark eines Elternteils transplantiert werden. In diesen Fällen müssen reife T-Zellen, die zu einer Graft-versus-host-Reaktion führen, vor der Transplantation vollständig aus dem elterlichen Knochenmark entfernt werden. Auch Nabelschnurblut eines HLA-kompatiblen Geschwisters kann als Quelle von Stammzellen verwendet werden. In einigen Fällen eignet sich auch das Knochenmark oder das Nabelschnurblut eines Nichtverwandten, aber passenden Spenders. In diesem Fall ist allerdings nach der Transplantation die Gabe von Immunsuppressiva erforderlich, um eine Graft-versus-host-Reaktion zu verhindern, die andererseits die Wiederherstellung der Immunität aber auch verzögert.

Bei wenigen Patienten mit einem X-chromosomal vererbten SCID mit Adenosindesaminase-Mangel war eine Gentherapie mit retroviralen Vektoren erfolgreich. Da jedoch einige Patienten mit X-chromosomal vererbter SCID an Leukämie erkrankten, ist diese Therapie nicht weit verbreitet.

Wichtige Punkte

  • Eine primäre Immunschwächestörung wird in Erwägung gezogen, wenn die Infektionen ungewöhnlich häufig auftreten oder schwer sind, insbesondere dann, wenn sie bei Familienmitgliedern vorliegen oder wenn die Patienten Soor, Mundgeschwüre, Parodontitis oder bestimmte Hautläsionen haben.

  • Eine vollständige körperliche Untersuchung, die Haut, Schleimhäute, Lymphknoten, Milz und Rektum umfasst, wird durchgeführt.

  • Die Testung wird mit einem Blutbild (mit manuellem Differential), quantitativen Ig-Spiegeln, Antikörpertitern und Hauttests auf verzögerte Überempfindlichkeit begonnen.

  • Die Auswahl weiterer Tests hängt davon ab, welche Art von Immundefekt vermutet wird (humoral, zellulär, Phagozytischen oder Komplement).

  • Der Fetus wird getestet (z. B. unter Verwendung von fetalem Blut, Chorionzottenbiopsie oder kultivierten Fruchtzellen), wenn bekannt ist, dass Familienmitglieder eine Immunschwächekrankheit haben.

  • Die Patienten werden darüber aufgeklärt, wie sie Infektionen vermeiden, und erhalten die indizierten Impfstoffe; prophylaktische Antibiotika werden Patienten mit bestimmten Erkrankungen verschrieben.

  • Immunglobulinersatz bei Antikörpermangel und hämatopoetische Stammzelltransplantation bei schweren Immundefekten, insbesondere T-Zell-Immundefekten, werden in Erwägung gezogen.

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