Лікарські засоби для лікування депресії

Пацієнтів та їхніх близьких слід попередити, що декілька пацієнтів можуть виглядати більш збудженими, пригніченими та тривожними протягом тижня після початку прийому антидепресанту або збільшення дози; про симптоми, які погіршуються при лікуванні, слід повідомити лікаря. За цією ситуацією слід уважно спостерігати, оскільки деякі пацієнти, особливо діти та підлітки, стають все більш схильними до суїциду, якщо збудження, посилена депресія та тривога не виявляються і швидко не лікуються.

Кілька аналізів бази даних Управління з контролю за якістю харчових продуктів і медикаментів (FDA), що містить інформацію щодо досліджень, спонсорованих галуззю, призвели до формулювання попередження в рамці, що антидепресанти в цілому пов'язані з підвищеним ризиком виникнення суїцидальних ідей і суїцидальних спроб у пацієнтів віком ≤ 24 років. Подальші аналізи FDA та інших даних викликають сумніви щодо цього висновку (1).

Дані свідчать про те, що ризик скоєння суїциду не відрізняється серед класів антидепресантів, зокрема СІЗЗС, ІЗЗСН, трициклічних антидепресантів і ІМАО. Докази недостатньо для кількісного визначення ризику, пов’язаного з конкретними антидепресантами.

Ці лікарські препарати запобігають зворотному захопленню серотоніну (5-гідрокситриптаміну [5-HT]). До СІЗЗС належать циталопрам, есциталопрам, флуоксетин, флувоксамін, пароксетин, сертралін і вілазодон. Хоча ці лікарські препарати мають однаковий механізм дії, відмінності у їхніх клінічних властивостях роблять вибір важливим. Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) мають широкий терапевтичний діапазон; їх відносно легко застосовувати, при цьому потреби в корекції дози (за винятком флувоксаміну) немає.

Запобігаючи передсиноптичному повторному прийому 5-HT, СІЗЗС призводить до більш 5-HT стимулювання постсинаптичних рецепторів 5-HT. СІЗЗС є селективними до системи 5-HT, але не специфічними для різних рецепторів 5-HT. Вони стимулюють рецептори 5-HT₁, проявляючи антидепресантну та анксіолітичну дію, але також стимулюють рецептори 5-HT₂, які зазвичай викликають тривогу, безсоння та сексуальну дисфункцію, а також рецептори 5-HT₃, які часто викликають нудоту та головний біль. Таким чином, СІЗЗС може парадоксально полегшити та викликати тривогу.

Декілька пацієнтів можуть виглядати більш збудженими, пригніченими та тривожними протягом тижня після початку застосування СІЗЗС або збільшення дози, і були занепокоєння щодо СІЗЗС та потенційної суїцидальності.

Сексуальна дисфункція (особливо труднощі з досягненням оргазму, але також зниження лібідо таеректильної дисфункції) виникає у однієї третини або більше пацієнтів. Деякі СІЗЗС призводять до збільшення маси тіла. Інші, особливо флуоксетин, можуть викликати анорексію в перші кілька місяців. СІЗЗС має незначні антихолінергічні, адренолітичні ефекти та ефекти провідності серця. Седація мінімальна або не існує, але в перші тижні лікування деякі пацієнти зазвичай сплять протягом дня. У деяких пацієнтів виникають рідкі випорожнення або діарея.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами відносно нечаста; однак флуоксетин, пароксетин і флувоксамін можуть пригнічувати ізоферменти цитохрому P-450 (CYP450), що може призвести до серйозної взаємодії з іншими лікарськими засобами. Наприклад, ці лікарські препарати можуть пригнічувати метаболізм певних бета-блокаторів, у тому числі пропранололу та метопрололу, що потенційно може призводити до гіпотензії та брадикардії.

Симптоми відміни (наприклад, дратівливість, тривога, нудота) можуть виникати, якщо прийом лікарського препарату різко припиняється. Такі ефекти при застосуванні флуоксетину є менш вірогідними.

Ці лікарські препарати передусім блокують рецептор 5-HT₂ та інгібують зворотне захоплення 5-HT та норадреналіну. Модулятори серотоніну включають:

• Тразодон

• Міртазапін

Модулятори серотоніну мають антидепресантну та анксіолітичну дію, але не викликають сексуальної дисфункції.

Тразодон викликав приапізм (в 1/1000) і, як блокатор альфа-1-норадренергічних рецепторів, може викликати ортостатичну (постуральну) гіпотензію. Він дуже седативний, тому його застосування в дозах, що мають антидепресивний ефект (тобто > 200 мг/добу), обмежене. Найчастіше його призначають перед сном пацієнтам із депресією та безсонням.

Міртазапін є антагоністом 5-HT і блокує альфа-2-адренергічні авторецептори, а також рецептори 5-HT₂ та 5-HT₃. Результатом є підвищена серотонінергічна функція та підвищена норадренергічна функція без сексуальної дисфункції або нудоти. Він не має серцевих побічних ефектів, має мінімальну взаємодію з ферментами печінки, що метаболізують лікарські препарати, і, як правило, добре переноситься, хоча викликає седативний ефект і збільшення маси тіла, опосередкований блокадою H₁ (гістамінових рецепторів).

Ці лікарські препарати (наприклад, десвенлафаксин, дулоксетин, левомілнаципран, венлафаксин, вортіоксетин) мають подвійний механізм дії на 5-HT і норадренал, як і трициклічні антидепресанти (ТЦА).

Однак їхня токсичність приблизно відповідає токсичності селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС). Нудота є найпоширенішою проблемою протягом перших 2 тижнів; при застосуванні високих доз спостерігається незначне дозозалежне підвищення артеріального тиску (АТ). У разі раптової відміни лікарського препарату часто виникають симптоми відміни (наприклад, дратівливість, тривога, нудота).

Дулоксетин нагадує венлафаксин щодо ефективності та побічних ефектів.

Завдяки механізмам, які чітко не вивчені, цей клас препаратів сприятливо впливає на дофамінергічні та норадренергічні функції і не впливає на систему 5-НТ.

Наразі єдиним препаратом цього класу є бупропіон. Це може допомогти пацієнтам із депресією та супутнім синдромом дефіциту уваги/гіперактивності або порушенням вживання кокаїну, а також тим, хто намагається відмовитися від куріння. Бупропіон викликає гіпертензію у дуже невеликої кількості пацієнтів, але не має іншого впливу на серцево-судинну систему. Бупропіон може викликати судоми у 0,4% пацієнтів, які приймають дози > 150 мг тричі на добу (або > 200 мг у формі з уповільненим вивільненням [SR] двічі на добу, або > 450 мг у формі з подовженим вивільненням [XR] один раз на добу) (1). У пацієнтів із булімією ризик підвищений. Бупропіон не має сексуальних побічних ефектів і незначно взаємодіє з супутніми препаратами, хоча він пригнічує печінковий фермент CYP2D6. Збудження, яке часто виникає, суттєво атенуюється за допомогою форми SR або XR.

Ця група лікарських препаратів, яка колись була основою лікування, включає трициклічні (третинні аміни амітриптилін та іміпрамін та їхні метаболіти вторинних амінів нортриптилін і дезипрамін), модифіковані трициклічні та тетрациклічні антидепресанти.

Коротко, гетероциклічні антидепресанти збільшують доступність переважно норадреналіну і, певною мірою, 5-HT шляхом блокування зворотного захоплення у синаптичному розщепленні. Довгострокове застосування пригнічує альфа-1-адренергічні рецептори на постсинаптичній мембрані — можливо, остаточний спільний шлях їх антидепресантної активності.

Незважаючи на ефективність, зараз ці лікарські препарати застосовуються рідко, оскільки їх передозування спричиняє токсичність, і вони мають більше побічних ефектів, ніж інші антидепресанти. Найбільш поширені побічні ефекти гетероциклічних препаратів пов’язані з їх блокуванням мускаринових рецепторів, блокуванням гістаміну та альфа-1-адренолітичним ефектом. Багато гетероциклічних препаратів мають сильні антихолінергічні властивості і, таким чином, непридатні для пацієнтів похилого віку і пацієнтів з доброякісною гіпертрофією передміхурової залози,глаукомою або хронічними закрепами. Усі гетероциклічні препарати, зокрема картротилін і кломіпрамін, знижують порогове значення для судом.

Ці лікарські препарати пригнічують окисне дезамінування 3 класів біогенних амінів (норадреналіну, дофаміну, 5-HT) та інших фенілетиламінів.

Їхня первинна цінність полягає в лікуванні рефрактерної або атипової депресії при селективних інгібіторах зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС), трициклічних антидепресантах та іноді навіть електросудомній терапії (ЕСТ) є неефективними.

Інгібітори моноаміноксидази (ІМАО), що продаються в Сполучених Штатах Америки як антидепресанти (наприклад, фенелзин, транілципромін, ізокарбоксазид), є незворотними та неселективними (інгібуючи MAO-A та MAO-B). Інший ІМАО (селегілін), який інгібує лише ІМАО-Б у менших дозах, доступний у вигляді пластиру.

Гіпертонічні кризи можуть виникати, якщо ІМАО, які пригнічують ІМАО-А і ІМАО-В, приймають одночасно з симпатоміметичним препаратом або їжею, що містить тирамін або дофамін. Цей ефект називається сирною реакцією, оскільки зрілий сир має високий вміст тираміну. ІМАО використовуються нечасто через занепокоєння з приводу цієї реакції. Нижча доза селегілінового пластиру вважається безпечною для застосування без спеціальних дієтичних обмежень, якщо тільки доза не повинна бути вищою за початкові рівні (6-мг пластир). Більш селективні та оборотні інгібітори MAO (наприклад, моклобемід, бефлоксатон), які пригнічують MAO-A, відносно вільні від цих взаємодій, але недоступні в Сполучених Штатах Америки.

Щоб запобігти гіпертонії та фебрильним кризам, пацієнтам, які приймають ІМАО, слід уникати симпатоміметичних препаратів (наприклад, псевдоефедрину), декстрометорфану, резерпіну та меперидину, а також солодового пива, вина сорту К'янті, шеррі, міцних напоїв та перезрілих або старих продуктів, що містять тирамін або дофамін (наприклад, фава або кормові боби, дріжджові екстракти, консервований інжир, родзинки, йогурт, сир, сметана, соєвий соус, маринований оселедець, ікра, печінка, бананова шкірка, сильно розм'якшене м'ясо).

До частих побічних ефектів ІМАО належать еректильна дисфункція (найменш часто при застосуванні транілципроміну), тривожність, нудота, запаморочення, безсоння, набряк педалі та збільшення маси тіла.

ІМАО не слід застосовувати разом з іншими класами антидепресантів, і між застосуванням 2 класів препаратів повинно минути принаймні 2 тижні (5 тижнів застосування флуоксетину, який має тривалий період напіввиведення). ІМАО, що застосовуються разом із антидепресантами, які впливають на систему 5-HT (наприклад, СІЗЗС), може викликати серотоніновий синдром (стан, що потенційно загрожує життю, при якому у пацієнтів можуть спостерігатися зміни психічного стану, гіпертермія та вегетативно-м’язова гіперактивність).

Пацієнти, які приймають інгібітори MAO і яким також потрібні протиастматичні або протиалергічні препарати, місцевий анестетик або загальний анестетик, повинні лікуватися у психіатра та терапевта, стоматолога або анестезіолога з досвідом нейропсихофармакології.

Агомелатин є мелатонергічним (MT1/MT2) агоністом і антагоністом рецептора 5-HT_2C, який приймається перед сном. Він використовується для великих депресивних епізодів.

Агомелатин має менше побічних ефектів, ніж більшість антидепресантів, і не викликає денної седації, безсоння, збільшення маси тіла або сексуальної дисфункції. Він не викликає звикання і не викликає симптомів відміни. Це може викликати головний біль, нудоту та діарею. Він також може підвищувати рівні ферментів печінки, і ці рівні слід вимірювати до початку терапії та кожні 6 тижнів після цього. Він протипоказаний пацієнтам із порушенням функції печінки.

Численні дослідження показали, що субанестетичні, а не анестетичні дози кетаміну часто призводять до надзвичайно швидкого, хоча зазвичай короткочасного, зникнення симптомів депресії у пацієнтів із резистентним до лікування великим депресивним розладом (1). Для використання в цих пацієнтів також доступний S-енантіомер кетаміну, ескетамін (2).

Імовірний механізм дії субанестетичних доз кетаміну становить особливий інтерес, оскільки він не включає в себе першочергову дію на моноамінові рецептори, як у випадку майже з усіма іншими схваленими на даний час антидепресантами. Натомість вважається, що ефекти починаються з блокади рецептора N-метил-D-аспартоїнової кислоти (NMDA), який пригнічує вивільнення глутамату. Це, у свою чергу, підвищує синтез нейротрофічного фактора (BDNF) головного мозку та за рахунок активації як мішені рапаміцину ссавців (mTOR), так і рецепторів alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazoleproprionic кислоти (AMPA), призводить до швидкого збільшення щільності дендритного хребта в кортикальних пірамідальних клітинах, які специфічно уражені хронічним стресом і гіперкортизолемією.

У більшості пацієнтів, які отримували антидепресантну дозу кетаміну, спостерігається глобальне покращення симптомів депресії, що досягається через 3–4 години, а потім, у більшості випадків, протягом наступних 1–2 тижнів. Багаторазове введення протягом декількох тижнів подовжує тривалість покращення, але частота рецидивів є високою протягом наступних місяців. Багато кетамінових клінік титрують інтервал між видами лікування, а деякі пацієнти можуть підтримувати покращення лише за допомогою щомісячного лікування

Побічні ефекти, як правило, обмежуються періодом від однієї до 2 годин після введення та включають деревальізацію, підвищення артеріального тиску, нудоту та блювання. Оскільки кетамін має відомий потенціал зловживань, його слід застосовувати лише в кабінеті або в лікарні.

У цьому випадку кетамін зазвичай вводять внутрішньовенно, але також він доступний у пероральній або інтраназальній формах. Ескетамін вводять інтраназально.

Пацієнта слід спостерігати в клініці протягом 2 годин після введення препарату, і йому слід рекомендувати не їздити до наступного дня. Гостре підвищення артеріального тиску може потребувати втручання.

Вибір лікарського препарату може керуватися попередньою відповіддю на певний антидепресант. В іншому випадку початковими препаратами вибору часто є селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС). Хоча різні СІЗЗС при типових випадках є однаково ефективними, певні властивості роблять їх більш або менш відповідними для певних пацієнтів (див. таблицю Антидепресанти).

Якщо один СІЗЗС є неефективним, можна замінити інший СІЗЗС або натомість використати антидепресант іншого класу. Транілципромін часто ефективний при депресії, резистентній до послідовних випробувань інших антидепресантів. Його повинен призначати лікар, який має досвід застосування інгібіторів моноаміноксидази (МАО). Психологічна підтримка пацієнтів і близьких особливо важлива у випадках, коли захворювання є рефрактерним.

Безсоння, поширений побічний ефект СІЗЗС, лікується шляхом зменшення дози, прийому вранці або додавання невеликої дози тразодону чи іншого седативного антидепресанту перед сном. Початкова нудота та рідкі випорожнення зазвичай зникають, але пульсуючий головний біль зникає не завжди, що потребує зміни класу препаратів. СІЗЗС слід припинити, якщо воно викликає збудження. При зниженні лібідо, імпотенції або аноргазмії під час терапії СІЗЗС може допомогти зниження дози або зміна модулятора серотоніну чинорадреналіну — інгібітор зворотного захоплення дофаміну.

СІЗЗС, які зазвичай стимулюють багато пацієнтів із депресією, слід приймати вранці. Прийом усієї дози гетероциклічних антидепресантів перед сном зазвичай робить заспокійливі засоби непотрібними, мінімізує побічні ефекти протягом дня та покращує дотримання режиму лікування. ІМАО зазвичай приймають вранці та рано після обіду, щоб уникнути надмірної стимуляції.

Терапевтична відповідь при застосуванні більшості класів антидепресантів зазвичай виникає приблизно через 2–3 тижні (іноді вже через 4 дні або через 8 тижнів). При першому епізоді легкої або помірної депресії антидепресант слід приймати протягом 6 місяців, а потім поступово знижувати його дозу протягом 2 місяців. Якщо епізод є тяжким або рецидивом, або якщо існує ризик суїциду, дозу, яка викликає повну ремісію, слід продовжувати як підтримуючу терапію.

При психотичній депресії комбінація антидепресанту та нейролептика є більш ефективною, ніж їх використання у вигляді монотерапії (1). Пацієнти, які одужали від психотичної депресії, мають вищий ризик рецидиву, ніж ті, у яких була непсихотична депресія, тому профілактичне лікування особливо важливе.

Для запобігання рецидиву зазвичай необхідне продовження терапії антидепресантами протягом 6–12 місяців (до 2 років у пацієнтів віком > 50 років).

Більшість антидепресантів, особливо СІЗЗС, необхідно поступово знижувати (зменшуючи дозу приблизно на 25% на тиждень), а не різко припиняючи прийом; різке припинення прийому СІЗЗС може призвести до синдрому відміни (нудота, озноб, болі в м’язах, запаморочення, тривожність, дратівливість, безсоння, втома). Вірогідність і ступінь тяжкості відміни препарату у різних випадках зворотньо змінюються залежно від періоду напіввиведення СІЗЗС.