Муковисцидоз является наследственным заболеванием желез внешней секреции, проявляется в первую очередь патологией со стороны желудочно-кишечного тракта и дыхательной системы. Повышенная вязкость секрета желез внешней секреции приводит к хроническому воспалительному процессу в легких, экзокринной недостаточности поджелудочной железы, гепатобилиарной патологии и аномально высокому содержанию электролитов в поте. Диагноз ставят на основании данных исследования пота или идентификации 2 вариантов гена, вызывающих муковисцидоз, у больных с положительным результатом неонатальных скрининг-тестов или характерных клинических признаков. Лечение поддерживающее посредством агрессивного мультидисциплинарного ухода наряду с низкомоллекулярными корректорами и потенцирующими средствами, направленными на трансмембранную регуляцию проводимости дефектного белка.
Муковисцидоз является наиболее распространенным опасным для жизни генетическим заболеванием среди белого населения. В США его выявляют примерно у 1/3 300 рожденных европеоидов, у 1/15 300 рожденных афроамериканцев и у 1/32 000 рожденных американцев азиатского происхождения. Вследствие применения усовершенствованных методов лечения продолжительность жизни больных значительно увеличилась, так, например, приблизительно 56% пациентов с муковисцидозом в США – взрослые.
Этиология муковисцидоза
Муковисцидоз наследуется по аутосомно-рецессивному типу, частота выявления мутации гена CFTR – 3% среди белого населения. Ответственный ген локализован на длинном плече хромосомы 7. Он кодирует мембраноассоциированный белок, называемый муковисцидозным трансмембранным регулятором проводимости (CFTR). Наиболее распространенная вариантами гена, F508del, встречается примерно у 85% аллелей; были идентифицированы > 2000 менее распространенных вариантов CFTR.
CFTR представляет собой циклический аденозиновый монофосфат (цАМФ) - управляемый канал движения хлоридов, регулирующий транспорт хлоридов, натрия и бикарбонатов через эпителиальные мембраны. Возможно, он имеет ряд дополнительных функций. Болезнь проявляется только у гомозигот. У гетерозигот могут появляться небольшие нарушения эпителиального транспорта электролитов, но клинически они чаще здоровы.
Варианты гена CFTR были поделены на шесть классов на основе воздействия варианта на функции или процессинг CFTR-белка. Считается, что пациенты с I, II или III классом вариантов, имеют более тяжелый генотип, что приводит к недостаточной или отсутствующей CFTR функции, тогда как пациенты с 1 или 2 копиями вариантов IV, V или VI класса, считаются имеющими более мягкий генотип, и, как результат, остаточную CFTR функцию. Тем не менее строгая зависимость между конкретными вариантами и проявлениями болезни отсутствует, поэтому клиническое исследование (т.е., определение функции органа), а не генотипирование, является лучшим руководством для прогнозирования течения заболевания. CFTR варианты могут включать сдвиг рамки считывания (делеция или вставка в последовательность ДНК, которая изменяет способ считывания последовательности) или бессмысленные (стоп) мутации.
Патофизиология муковисцидоза
Почти все экзокринные железы вовлечены в патологический процесс в той или иной степени. Железы могут:
Подвергаться обтурации вязким или твердым материалом в просвете (поджелудочная железа, кишечные железы, внутрипеченочные желчные протоки, желчный пузырь и подчелюстные железы)
Выявляется чрезмерная секреция при измененной гистологии экзокринных желез (трахеобронхиальные и Бруннеровы железы)
чрезмерная секреция натрия и хлоридов отмечается при нормальной гистологии экзокринных желез (потовые, околоушные и малые слюнные железы)
Нарушения дыхания
Хотя легкие гистологически при рождении чаще нормальные, у большинства пациентов патология со стороны дыхательной системы развивается в младенчестве или раннем детстве. Тампонада слизью и хроническая бактериальная инфекция сопровождаются выраженным воспалительным ответом, повреждением дыхательных путей, что в конечном счете приводит к бронхоэктазам и дыхательной недостаточности. Течение заболевания характеризуется эпизодическими обострениями бронхолегочного процесса и прогрессирующим снижением функции легких.
Повреждение легких, вероятно, инициируется диффузной обструкцией дистальных отделов дыхательных путей аномально большим выделением слизи. Бронхиолит и слизисто-гнойная закупорка дыхательных путей возникают вторично по отношению к обструкции и присоединения инфекции. Хроническое воспаление, вторичное по отношению к высвобождению протеаз и провоспалительных цитокинов клетками дыхательных путей, также способствует повреждению легких. Изменения дыхательных путей встречаются чаще, чем изменения паренхимы легких. Около 50% пациентов имеют повышенную реактивность бронхов, которая может реагировать на применение бронходилататоров.
У пациентов, с запущенными заболеваниями легких, хроническая гипоксия приводит к мышечной гипертрофии легочных артерий, легочной гипертензии и гипертрофии правого желудочка.
Легкие большинства пациентов колонизированы патогенными бактериями. В раннем возрасте Staphylococcus aureusявляется наиболее распространенным возбудителем, но по мере прогрессирования заболевания часто выделяют Pseudomonas aeruginosa, включая мультирезистентные штамы. Мукоидный штамм P. aeruginosa однозначно связан с муковисцидозом и приводит к худшему прогнозу, чем немукоидные штаммы P. aeruginosa.
В США доминирование метициллин-резистентного S. aureus (МРЗС) в дыхательных путях в настоящее время выявляют у около 25% пациентов; пациенты, инфицированные хроничной формой МРЗС, имеют более быстрое снижение легочной функции и более низкие показатели выживаемости, чем неинфицированные.
Колонизация комплексом Burkholderia cepacia происходит примерно у 2,6% пациентов и может быть связана с более быстрым ухудшением функции легких.
Нетуберкулезная микобактерия, в том числе комплекс Mycobacterium avium и M. abscessus, являются потенциальными респираторными патогенами. Распространенность составляет около 14% и зависит от возраста и географического положения. Дифференциация инфекции от колонизации может быть сложной задачей.
Другие распространенные респираторные патогены включают Stenotrophomonas maltophilia, Achromobacter xylosoxidans, и Aspergillus spp.
В дыхательных путях пациентов с муковисцидозом часто присутствуют анаэробные бактерии и распространенные респираторные вирусы, но их роль в прогрессировании заболевания не установлена.
Желудочно-кишечный
При муковисцидозе в патологический процесс часто вовлекаются поджелудочная железа, кишечник, гепатобилиарная система. Экзокринная функция поджелудочной железы нарушена у 85–95% больных. Исключение составляет группа пациентов, имеющих определенные «легкие» варианты CFTR с остаточной функцией, при которых функция поджелудочной железы остается неизменной. Пациенты, с недостаточностью поджелудочной железы, имеют нарушения всасывания жиров, жирорастворимых витаминов и белка. Секрет в двенадцатиперстной кишке аномально вязкие и показывает отсутствие или уменьшение активности фермента и снижение концентрации бикарбоната; трипсин и химотрипсин в стуле отсутствуют или снижены. Эндокринная дисфункция поджелудочной железы возникает реже, но нарушение толерантности к глюкозе или сахарный диабет присутствует примерно у 2% детей, 20% подростков и до 50% взрослого населения.
Вовлечение желчных протоков с застоем желчи и желчной тампонадой приводит к бессимптомному фиброзу печени у 30% пациентов. У 3–4% пациентов заболевание прогрессирует в необратимый многоузловой билиарный цирроз с варикозом и портальной гипертензией, как правило, к возрасту 12 лет. Гепатоцеллюлярная недостаточность является редким и поздним осложнением. Существует повышенная заболеваемость желчнокаменной болезнью, которая обычно протекает бессимптомно.
Аномально вязкий кишечный секрет может привести к мекониальной непроходимости у новорожденных (мекониальный илеус) и иногда к синдрому мекониевой пробки. У детей старшего возраста и взрослых также могут быть симптомы хронического запора и непроходимости кишечника.
Другие проблемы со стороны желудочно-кишечного тракта включают инвагинацию кишечника, странгуляционную кишечную непроходимость, ректальный пролапс, периаппендикулярный абсцесс, панкреатит, повышенный риск развития рака гепатобилиарного и желудочно-кишечного трактов (включая рак поджелудочной железы), гастро-эзофагеальный рефлюкс, эзофагит и повышенную частоту болезни Крона и целиакии.
Другое
Бесплодие встречается у 98% взрослых мужчин из-за недоразвития семявыносящих протоков или других форм обструктивной азооспермии. У женщин фертильность несколько снижается из-за вязкого цервикального секрета, хотя многие женщины вынашивают беременность полностью. Исходы беременности для матери и новорожденного связаны со здоровьем матери.
Другие осложнения включают остеопению/остеопороз, депрессию и тревогу, хроническую боль, обструктивное апноэ сна, другие нарушения сна, камни в почках, диализ-зависимую хроническую болезнь почек (возможно связанную как с лечением, так и с муковисцидозом), железодефицитную анемию, нейросенсорную тугоухость и тиннитус, вызванные воздействием ототоксичных препаратов (особенно аминогликозидов) и эпизодические артралгии/артриты.
Симптомы и признаки муковисцидоза
Нарушения дыхания
Заболевание часто манифестирует с младенчества. Повторяющиеся или хронические инфекции дыхательных путей проявляются кашлем, мокротой, хрипами и не являются специфическими. Кашель является наиболее раздражающей жалобой, часто сопровождается мокротой, тошнотой, рвотой и нарушениями сна. Вовлечение в акт дыхания вспомогательных дыхательных мышц, бочкообразная деформация грудной клетки, утолщение концевых фаланг пальцев и ногтевых лож, цианоз и снижение толерантности к физическим упражнениям развиваются при прогрессировании заболевания. Часто присоединяется патология верхних дыхательных путей: полипоз носа и рекуррентный риносинусит.
Легочные осложнения включают пневмоторакс, инфицирование нетуберкулезными микобактериями, кровохарканье, аллергический бронхолегочный аспергиллез (АБЛА) и правожелудочковую недостаточность при вторичной легочной гипертензии.
Желудочно-кишечный
Мекониальная непроходимость вследствие обструкции подвздошной кишки вязким меконием может быть ранним патогномоничным признаком и присутствует у 10–20% новорожденных, больных муковисцидозом. Обычно она проявляется вздутием живота, рвотой и задержкой отхождения мекония. У некоторых новорожденных может быть перфорация кишечника с признаками перитонита. У детей с синдромом мекониевой пробки выражена задержка мекония. Они могут иметь симптомы, сходные с обструкцией, или очень легкие и преходящие симптомы, которые остались незамеченными. У пожилых пациентов могут быть эпизоды запоров, или развитие рецидивирующих, а иногда и хронических, эпизодов частичной или полной непроходимости тонкого или толстого кишечника (синдром дистальной кишечной непроходимости). Симптомы включают спастические боли в животе, изменение картины стула, снижение аппетита, иногда рвоту.
У младенцев без мекониальной непроходимости началом заболевания могут быть задержка восстановления веса после рождения и недостаточная прибавка массы тела в возрасте 4-6 недель.
Иногда у младенцев, страдающих от недоедания, особенно находящихся на гипоаллергенных или соевых смесях, выражены генерализованные отеки, вызванные мальабсорбцией белка.
Недостаточность поджелудочной железы, как правило, клинически проявляется в раннем возрасте и может прогрессировать. Проявления включают частые дефекации зловонного, маслянистого стула, вздутие живота, отставание в физическом развитии с уменьшением подкожной клетчатки и мышечной массы, несмотря на нормальный или увеличенный аппетит. Клинические проявления могут возникать вторично по отношению к дефициту жирорастворимых витаминов.
При отсутствии лечения, выпадение прямой кишки может возникать у младенцев и детей ясельного возраста. Гастроэзофагеальный рефлюкс широко распространен среди детей и взрослых.
Другое
Чрезмерная потливость в жаркую погоду или при лихорадке может привести к эпизодам гипонатриемической/гипохлоремической дегидратации и нарушению кровообращения. В засушливом климате у младенцев может проявляться хронический метаболический алкалоз. Образование кристаллов соли и соленый вкус кожи характерны для муковисцидоза. У подростков могут быть замедленный рост и задержка полового созревания.
Диагностика муковисцидоза
Неонатальный скрининг
Также может предполагаться на основе положительного результата постнатального скрининга, семейного анамнеза или наличия характерных симптомов
Подтверждается проведением потовой пробы, которая демонстрирует повышение концентрации хлорида в секрете потовых желез в 2 раза
Определение 2 вариантов, вызывающих МВ (1 на каждой хромосоме), согласуется с диагнозом
Изредка можно подтвердить, в атипичных случаях, с помощью выявления патологического транспорта ионов через эпителий полости носа или измерения силы тока в кишечнике
Большинство случаев заболевания МВ диагностируют путем скрининга новорожденных, но вплоть до 10% не диагностируют до подросткового возраста или ранней зрелости. Несмотря на успехи в генетическом тестировании, исследование пота на концентрацию хлоридов пота (потовый тест) остается стандартом для подтверждения диагноза муковисцидоза в большинстве случаев из-за его чувствительности и специфичности, простоты и доступности.
Неонатальный скрининг
Универсальный скрининг новорожденных на муковисцидоз в США теперь проводят повсеместно. Скрининг основан на выявлении повышенной концентрации иммунореактивного трипсиногена в крови. Существуют два способа ведения при повышенном уровне иммунореактивного трипсиногена. По одним рекомендациям проводят повторное определение иммунореактивного трипсиногена, и, если он также повышен, следом проводят исследование пота. По другим, более часто используемым рекомендациям, при повышенном уровне иммунореактивного трипсиногена следует проводить тестирование на мутации CFTR, и при выявлении 1 или 2 вариантов проводить потовую пробу. Для диагностики оба метода имеют чувствительность 90–95%.
Исследование пота
В этом тесте локальное потоотделение стимулируется пилокарпином, измеряется количество пота и определяется концентрация хлоридов. Хотя концентрация хлоридов пота незначительно увеличивается с возрастом, исследование пота проводится в любом возрасте:
Нормальный уровень: ≤ 30 мЭкв/л (≤ 30 ммоль/л) (муковисцидоз маловероятен).
Средний: от 30 до 59 мЭкв/л (от 30 до 59 ммоль/л) (муковисцидоз возможен)
Отклонение от нормы: ≥ 60 мЭкв/л (≥ 60 ммоль/л) (этот результат соответствует наличию муковисцидоза)
Полученные результаты объективны уже после 48 часов жизни, но получить достаточный объем пробы пота (> 75 мг на фильтровальной бумаге или > 15 мкл в микроколонках) может быть трудно до 2-недельного возраста. Ложноотрицательные результаты редки, но могут возникать при наличии отеков и гипопротеинемии или недостаточного количества пота в пробе. Ложноположительные результаты, как правило, связаны с технической ошибкой. Кратковременное повышение концентрации хлоридов в поте может быть результатом психосоциальной депривации (например, жестоком обращении с детьми, пренебрежении) и может возникнуть у пациентов с нервной анорексией. Положительный результат потовой пробы должен быть подтвержден 2-й потовой пробой или идентификацией двух вызывающих муковисцидоз вариантов.
Промежуточные результаты исследования пота
Небольшая часть пациентов имеет умеренный или частичный фенотип муковисцидоза, а значения хлоридов пота находятся в промежуточном или даже нормальном диапазоне. Кроме того, есть пациенты, которые имеют симптомы со стороны одного органа или системы, например, хронический или рекуррентный панкреатит, изолированные брохоэктазы или врожденное двустороннее отсутствие семявыносящих протоков, наряду с данными, указывающими на аномальную функцию CFTR. Их симптомы не соответствуют критериям для постановки диагноза муковисцидоза и классифицируются как симптомы расстройства, связанного с трансмембранным регулятором муковисцидоза. У некоторых из этих пациентов диагноз муковисцидоза может быть подтвержден путем идентификации двух вариантов, вызывающих муковисцидоз, по 1 в каждой из хромосом. Если 2 муковисцидоз-вызывающие варианты не идентифицированы, могут быть полезны вспомогательные оценки, такие как исследование функции поджелудочной железы и ее визуализация, рентгенография и/или КТ органов грудной полости высокого разрешения, КТ придаточных пазух носа, определение легочных функций, исследование мочеполовой системы у мужчин, бронхоальвеолярный лаваж с оценкой микробной флоры.
Дополнительные потенциально полезные диагностические тесты включают расширенный генетический анализ CFTR и различия назального трансэпителиального потенциала (основанные на выявлении повышенной реабсорбции натрия через эпителий, который является относительно непроницаемым для хлоридов у пациентов с муковисцидозом) и измерение кишечного секрета.
CFTR-связанный метаболический синдром и неопределенный диагноз при положительном неонатальном скрининге на муковисцидоз
Дети с положительными результатами скрининга новорожденных и признаками возможной дисфункции ТМРМВ (CFTR), но которые не соответствуют диагностическим критериям МВ, классифицируются как имеющие CFTR-связанный метаболический синдром (CRMS), называющийся также МВ позитивный, неокончательный диагноз (CFSPID). CRMS/CFSPID диагностируют у новорожденных с положительными результатами скрининга, при бессимптомном течении или если они имеют одно из двух из следующего:
Концентрации хлоридов пота в промежуточном интервале и 0 или 1 вариант, вызывающий МВ
Концентрации хлоридов пота в нормальном диапазоне и 2 CFTR-вариантов, у которых по крайней мере одна из них имеет неясные фенотипические последствия
Большинство детей с CRMS/CFSPID остаются здоровыми, но со временем у около10% развиваются симптомы, соответствующие диагностическим критериям для МВ или заболеваниям, связанными с МВ. Пациентов с CRMS/CFSPID необходимо оценивать и регулярно наблюдать в центре по лечению МВ.
Исследование поджелудочной железы
Функцию поджелудочной железы следует оценивать на момент постановки диагноза, обычно измеряя концентрацию человеческой панкреатической эластазы в стуле. Это последнее исследование диагностически значимо даже в присутствии экзогенных ферментов поджелудочной железы. Младенцам, которые изначально имеют нормальную функцию поджелудочной железы, но являются носителями двух «тяжелых» вариантов, нужно проводить данное исследование в динамике для выявления прогрессии недостаточности поджелудочной железы.
Респираторная оценка
Снимки грудной клетки делают регулярно в периоды легочных ухудшений или обострений каждые 1–2 г. Компьютерная томография грудной клетки высокого разрешения может быть полезна для более точного определения степени повреждения легких и выявления едва различимых аномалий дыхательных путей. Рентген органов грудной клетки и КТ могут выявить ранние симптомы муковисцидоза: чрезмерное расширение лёгких и утолщение бронхиальной стенки, слизистую пробку. Последующие изменения включают инфильтраты, ателектазы и прикорневой лимфаденит. При прогрессировании заболевания развивается сегментарный или долевой ателектаз, образование кист, бронхоэктазов и гипертрофии легочной артерии и правого желудочка. Характерны ветвление, пальцевидные затемнения, которые представляют собой слизистую закупорку расширенных бронхов.
КТ придаточных пазух носа показана пациентам с выраженным затруднением носового дыхания, рецидивирующими синуситами или назальными полипами, для которых в настоящее время рассматривается применение эндоскопической хирургии. Эти исследования почти всегда выявляют стойкие затемнения придаточных пазух носа.
By permission of the publisher. Из Berman L: Atlas of Anesthesia: Critical Care. Edited by R Miller (series editor) and RR Kirby. Philadelphia, Current Medicine, 1997.
PHOTOSTOCK-ISRAEL/SCIENCE PHOTO LIBRARY
By permission of the publisher. Из Berman L: Atlas of Anesthesia: Critical Care. Edited by R Miller (series editor) and RR Kirby. Philadelphia, Current Medicine, 1997.
By permission of the publisher. Из Berman L: Atlas of Anesthesia: Critical Care. Edited by R Miller (series editor) and RR Kirby. Philadelphia, Current Medicine, 1997.
PHOTOSTOCK-ISRAEL/SCIENCE PHOTO LIBRARY
By permission of the publisher. Из Berman L: Atlas of Anesthesia: Critical Care. Edited by R Miller (series editor) and RR Kirby. Philadelphia, Current Medicine, 1997.
Показатели функции легких наиболее полно отражают клиническое состояние и ответ на терапию. У пациентов старше 5 лет спирометрия должна проводиться в плановом порядке 4 раза/год и в периоды клинического ухудшения. У младенцев дыхательный статус теперь можно контролировать с помощью метода быстрой торакоабдоминальной компрессии с принудительной вентиляцией (raised-volume rapid thoracoabdominal compression – RVRTC), с помощью которого регистрируются кривые "поток–объем". У детей 3–6 лет метод вымывания азотакислородом при многократном дыхании (так называемый "MBW-тест – Multiple Breath Washout") может быть использован для получения индекса легочного клиренса как параметра неравномерности легочной вентиляции (1).
Исследования функции легких с помощью спирометрии показывают
Снижение форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ), объема форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1), скорости форсированного выдоха между 25% и 75% объемом выдоха (МОСFEF25-75) и соотношения ОФВ1/ФЖЕЛ
Увеличение остаточного объема и отношение остаточного объема к общей емкости легких
Пятьдесят процентов пациентов имеют признаки обратимой обструкции дыхательных путей, о чем свидетельствует улучшение функции легких после введения бронходилататоров в виде ингаляций.
Исследования мокроты или мазков из ротоглотки следует проводить, как минимум, 4 раза/год, особенно у пациентов, еще не колонизированных P. aeruginosa. Бронхоскопия/бронхоальвеолярный лаваж показаны, если они нужны для точного определения микробной флоры нижних отделов дыхательных путей пациента (например, для предварительного назначения антибиотиков) или удаления густых слизистых пробок.
Справочные материалы по оценке состояния респираторной системы
1. Stanojevic S, Davis SD, Retsch-Bogart G, et al: Progression of lung disease in preschool patients with cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 195:1216–1225, 2017. doi: 10.1164/rccm.201610-2158OC
Скрининг на носительство
Скрининг на носительство муковисцидоза доступен в США и рекомендуется для пар, которые планируют беременность или им требуется дородовая диагностика. Если оба потенциальных родителя являются носителями вариантов CFTR, пренатальный скрининг плода может быть сделан путем биопсии хориона или амниоцентеза. Пренатальное консультирование в таких случаях осложняется широкой фенотипической изменчивостью симптомов муковисцидоза и неполной информации о клинических последствиях многих мутаций CFTR, которые выявляются с помощью скрининга.
Прогноз при муковисцидозе
Течение заболевания во многом определяется степенью поражения легких. Ухудшение неизбежно, что приводит к истощению и, в конечном итоге, к смерти, как правило, из-за сочетания дыхательной недостаточности и легочного сердца.
За последние 5 десятилетий прогноз заболевания неуклонно улучшается, в основном из-за ранней постановки диагноза и агрессивного комплексного лечения и заместительной терапии, проводимых до наступления необратимых легочных изменений. Средний возраст на момент смерти в 2019 году составлял 32,4 лет. Тем не менее, медиана прогнозируемой выживаемости в США для детей, рожденных в 2019 году, составляет 48,4 г. Долгосрочное выживание значительно лучше у пациентов без недостаточности поджелудочной железы. Результаты также зависят от профиля CFTR-вариантов, генов-модификаторов, микрофлоры дыхательных путей, пола, температуры окружающей среды, воздействия загрязнителей воздуха (в том числе табачного дыма), соблюдения назначенного лечения и социально-экономического статуса. ОФВ1, с поправкой на возраст и пол, является лучшим предиктором выживаемости.
Лечение муковисцидоза
Всесторонняя междисциплинарная поддержка
Антибиотики, ингаляционные препараты и физические приемы для улучшения дренажа секрета в дистальных воздухоносных путях
Ингаляционные бронходилататоры, в некоторых случаях кортикостероиды
Как правило, добавление панкреатических ферментов и витаминов
Высококалорийная диета (иногда требуется дополнительное энтеральное зондовое питание)
У пациентов с определенными вариантами CFTR-модулятор, состоящий из CFTR-потенцирующего средства или комбинации CFTR-корректора и CFTR-потенцирующих средств
Комплексную интенсивную терапию должен проводить опытный врач, работающий в многопрофильной команде, которая включает других врачей, медсестер, диетологов, физиотерапевтов, пульмонологов, специалистов в области психического здоровья, фармацевтов и социальных работников. Цель терапии состоит в поддержании нормального физического статуса, профилактике или своевременном активном лечении легочных и других осложнений, поощрении физической активности, а также предоставлении психологической поддержки. Схема лечения является комплексной и может занимать до 2 часов каждый день. При соответствующей поддержке, большинство пациентов могут проводить коррекцию соответственно возрасту дома и в школе. Несмотря на многочисленные проблемы, образовательные, профессиональные и семейные, успехи пациентов впечатляют.
(See also the Cystic Fibrosis Foundation's comprehensive treatment guidelines for all age groups.)
Нарушения дыхания
Лечение легочных проблем сконцентрировано на профилактике обструкции дыхательных путей, профилактике и борьбе с легочной инфекцией. Профилактика легочных инфекций включает иммунизацию от коклюша, гемофильной инфекции, ветряной оспы, Streptococcus pneumoniae, и кори; ежегодную вакцинацию против гриппа; и вакцинацию против COVID-19 в соответствии с текущими рекомендациями Консультативного комитета по практике иммунизации (ACIP). У пациентов, контактных с вирусом гриппа, в профилактических целях или при первых симптомах инфекции можно использовать ингибитор нейраминидазы. Было показано, что применение паливизумаба у новорожденных с муковисцидозом для профилактики респираторно-синцитиальной вирусной инфекции безопасно, но эффективность не была отмечена.
Меры по очищению дыхательных путей, состоящие из постурального дренажа, перкуссии, вибрации и с помощью кашля (физиотерапия грудной клетки), рекомендуют проводить во время постановки диагноза и выполнять регулярно. У пожилых пациентов могут быть эффективны альтернативные меры по очищению дыхательных путей, такие, как активный цикл дыхания, аутогенный дренаж, применение устройств, создающих положительное давление выдоха и "жилет-терапия" (высокочастотная осцилляция грудной клетки). Рекомендуются регулярные аэробные упражнения, которые также могут помочь очищению дыхательных путей. Пациентам с синдромом обструктивного апноэ во сне может быть полезным постоянное положительное давление в дыхательных путях (СИПАП).
Пациентам с обратимой обструкцией дыхательных путей можно давать бронхолитики в виде ингаляций. Кортикостероиды в виде ингаляций обычно неэффективны. Пациентам с тяжелой легочной недостаточностью и гипоксией показана оксигенотерапия.
Искусственная вентиляция лёгких или экстракорпоральная мембранная оксигенация (ЭКМО) обычно не показана при хронической дыхательной недостаточности. Ее использование обычно ограничено пациентами с хорошим исходными данными, у которых развиваются острые обратимые дыхательные осложнения, связанные с операциями на легких, или пациентами, у которых трансплантация легких является неизбежной. Неинвазивная вентиляция с положительным давлением через нос или через маску также может быть полезна.
Пероральные отхаркивающие средства иногда используются, но есть мало данных, подтверждающих их эффективность. Противокашлевые средства не следует назначать.
Было показано, что длительная ежедневная ингаляционная терапия дорназой альфа (рекомбинантная человеческая дезоксирибонуклеаза), а также 7%-ным гипертоническим раствором замедляет темпы снижения функции легких и уменьшает частоту обострений заболеваний дыхательных путей.
Пневмоторакс можно лечить с помощью закрытого дренажа с установкой торакостомической трубки. Открытая торакотомия или торакоскопия с резекцией плевральных булл и механической абразией плевральной поверхности эффективны при лечении рецидивирующего пневмоторакса.
Легкое и умеренное кровохарканье лечат антибиотиками (оральными/аэрозольными или внутривенными, в зависимости от выраженности кровохарканья и тяжести инфекции) и очищением дыхательных путей. Массивное или рецидивирующее кровохарканье лечат эмболизацией бронхиальных артерий, редко – фокальной резекцией легкого.
Оральные кортикостероиды показаны младенцам с длительным бронхиолитом и пациентам с рефрактерным бронхоспазмом, аллергическим бронхолегочным аспергиллезом (АБЛА) и воспалительными осложнениями (например, артритом, васкулитом). Длительное использование кортикостероидов через день может замедлить снижение легочной функции, но из-за побочного действия кортикостероидов оно не рекомендовано для широкого использования. Пациенты, получающие кортикостероиды, должны внимательно следить за признаками диабета и линейной задержкой роста.
Аллергический бронхолегочный аспергиллез также лечат системными кортикостероидами и оральным антимикозным препаратом.
Было показано, что ибупрофен при употреблении в течение нескольких лет в дозе, достаточной для достижения пиковой концентрации в плазме 50–100 мкг/мл (242,4 и 484,8 микромоль/л), замедляет темп снижения функции легких, особенно у детей в возрасте 5–13 лет. Соответствующая доза должна быть подобрана индивидуально, основываясь на данных фармакокинетических исследований.
Хронический риносинусит очень распространен. Методы лечения включают промывание носа солевым раствором, ирригацию носовой полости изотоническим раствором под низким давлением, интраназальное распыление дорназы альфа с помощью небулайзера и синоназальные местные антибиотики. Хирургическое лечение придаточных пазух может помочь в случаях, не поддающихся медикаментозной терапии. Для лечения аллергического ринита рекомендуется применение интраназальных кортикостероидов в виде спрея.
CFTR-модуляторы
CFTR- корректор и потенцирующие препараты показаны приблизительно для 90% вариантов, выявленных у пациентов с МВ. Модуляторы CFTR недоступны для пациентов с мутацией I класса со сдвигом рамки генетического кода.
Ивакафтор является низкомолекуллярным пероральным медикаментом, назначаемым на длительное время, которое потенцирует ионный канал CFTR у пациентов со специфическим вариантом гена CFTR. Ивакафтор можно использовать у пациентов ≥ 4 месяцев, которые являются носителями 1 или 2 копий специфической мутации, потенцированной ивакафтором.
Люмакафтор, тезакафтор и элексакафтор являются низкомолекуллярными пероральными медикаментами, которые частично корректируют дефектный CFTR-протеин путем модификации нарушенного формирования третичной структуры белка у пациентов с вариантом F508del или другими специфическими вариантами.
Комбинация препаратов люмакафтора и ивакафтора может назначаться пациентам в возрасте 2 лет и старше, которые являются носителями 2-х копий вариантов F508del.
Комбинация тезакафтора и ивакафтора может быть назначена людям в возрасте 6 лет и старше, имеющих 2 копии вариантов F508del или другие определённые варианты.
Тройная комбинация элексакафтора, тезакафтора и ивакафтора может быть назначена пациентам в возрасте 6 лет и старше, которые являются носителями по крайней мере 1 копии варианта F508del или 1 копии определенных редких вариантов.
Эти препараты могут улучшить функцию легких, увеличить вес, улучшить экзокринную функцию поджелудочной железы, уменьшить частоту легочных обострений и госпитализаций, улучшить качество жизни, а также снизить, а иногда и нормализовать концентрацию хлорида в поте. Показания к применению ивакафтора, люмакафтора/ивакафтора, тезакафтора/ивакафтора и элексакафтора/тезакафтора основаны на вариантах гена CFTR и возрасте пациента и в быстро меняются. Хотя все эти препараты могут быть полезны, только ивакафтор и комбинация элексафтора, тезакафтора и ивакафтора считаются высокоэффективными модуляторными препаратами.
Антибиотики
При легких легочных обострениях применение короткого курса пероральных антибиотиков должно быть основано на данных посева и теста на чувствительность к антибиотикам. Препаратами выбора для метициллин-чувствительных стафилококков являются пенициллиназа-резистентные пенициллины (например, клоксациллин или диклоксациллин), цефалоспорины (например, цефалексин) или триметоприм/сульфаметоксазол. Можно применять эритромицин, амоксициллин/клавуланат, тетрациклин или линезолид. Для пациентов, колонизированных резистентными к метициллинуS. aureus (МРЗС),может быть эффективным курс перорального приема триметоприма/сульфаметоксазола, клиндамицина, линезолида или тетрациклина. Для пациентов, колонизированных P. aeruginosa, может быть эффективным короткий курс ингаляционных тобрамицина или азтреонам лизина (например, на протяжении 4 недель) и/или прием пероральных фторхинолонов (например, в течение 2-3 недель). Фторхинолоны безопасны для детей раннего возраста.
При умеренных и тяжелых легочных обострениях, особенно у пациентов колонизированных P. aeruginosa, рекомендуется внутривенная антибактериальная терапия. Пациенты часто требуют госпитализации, но тщательно отобранные пациенты могут безопасно получать несколько лечение в домашних условиях. Комбинации аминогликозида тобрамицина (или, иногда, амикацина) плюс цефалоспорин, пенициллин широкого спектра действия, фторхинолоны или монобактам с антисинегнойной активностью вводятся внутривенно обычно в течение 2 недель. Как правило, начальная доза тобрамицина составляет 10–12 мг/кг внутривенно каждые 24 часа для обеспечения пиковой концентрации в крови 20–30 мкг/мл (43–64 мкмоль/л) и минимальной концентрации в крови < 1 мкг/мл (2 мкмоль/л). Однако для достижения приемлемых концентраций в сыворотке могут потребоваться более высокие дозы. Из-за повышенного почечного клиренса у пациентов с МВ могут потребоваться большие дозы некоторых пенициллинов для достижения адекватной концентрации в сыворотке. Для пациентов, колонизированных МРЗС (метициллин-резистентным S. aureus), можно добавить к лечению внутривенное введение ванкомицина или линезолида.
У пациентов, хронически колонизированных P. aeruginosa, прием ингаляционных антибиотиков улучшает клинические проявления и, возможно, снижает бактериальную нагрузку на дыхательные пути. Долгосрочное использование ингаляционного тобрамицина или азтреонама лизина курсами, повторяющимися через месяц, вместе с непрерывным (каждый мес.) применением азитромицина 3 раза/неделю, может быть эффективным для улучшения или стабилизации функции легких и снижения частоты обострений патологий легких.
Эрадикация хронической колонизации P. aeruginosa не всегда возможна. Однако было показано, что ранняя антибактериальная терапия в период первичного заражения дыхательных путей P. aeruginosa может быть эффективна в эрадикации микроорганизма определенный период времени. Методы лечения варьируются, но обычно состоят из 4-недельного курса ингаляционного тобрамицина, азтреонама или колистина. Пациенты с клинически значимой нетуберкулезной микобактериальной инфекцией могут нуждаться в длительной терапии комбинации орального, ингаляционного и внутривенного антибиотика.
Пациентам с аллергическим бронхолегочным аспергиллезом (АБЛА) или аспергиллезной инфекцией нижних дыхательных путей может потребоваться длительная пероральная или внутривенная терапия азоловым противогрибковым средством и/или системными кортикостероидами.
Желудочно-кишечный
Неонатальная обструкция кишечника иногда может быть устранена с помощью клизмы, содержащей гиперосмолярный или изоосмолярный раствор; в противном случае может быть необходимо проведение хирургической энтеростомии, чтобы избавиться от вязкого мекония в просвете кишечника. После неонатального периода эпизоды частичной непроходимости кишечника (синдром дистальной кишечной непроходимости) возможно купировать с помощью клизмы, содержащей гиперосмолярный или изоосмолярный раствор рентгеноконтрастного вещества или ацетилцистеин, или путем перорального введения сбалансированного раствора для кишечного лаважа. Размягчители стула, такие как диоктилнатрий сульфосукцинат или лактулоза, могут помочь предотвратить такие эпизоды. Урсодезоксихолевая кислота, гидрофильные желчные кислоты часто применяют у пациентов с заболеваниями печени, вызванными муковисцидозом, но есть мало доказательств в поддержку их эффективности в предотвращении застоя желчи и развития цирроза печени.
Пациентам с недостаточностью поджелудочной железы заместительную терапию препаратами панкреатических ферментов следует назначать для приема со всеми блюдами и закусками. Наиболее эффективные ферментные препараты содержат панкреолипазу в микросферах с рН-чувствительной кишечнорастворимой оболочкой или микротаблетках. Младенцам обычно начинают с дозы 2000–5000 МЕ липазы на 120 мл смеси или за одно грудное кормление. Для младенцев капсулу открывают и содержимое смешивают с кислой пищей. После периода младенчества применяют дозирование, основанное на массе тела начиная с 1000 МЕ липазы/кг пищи для детей < 4 лет и с 500 МЕ липазы/кг пищи для детей > 4 лет. Как правило, половину стандартной дозы дают с перекусами. Доз > 2500 МЕ липазы/кг на прием пищи или > 10000 МЕ липазы/кг/день следует избегать, поскольку высокие дозы фермента ассоциируются с развитием фиброзирующей колонопатии. У пациентов, с высокими потребностями ферментов, снижение кислотности H2 -блокаторами или ингибиторами протонной помпы может повысить эффективность применения ферментов.
Диетотерапия включает потребление достаточного количества калорий и белка; чтобы способствовать нормальному росту может потребоваться на 30–50% больше обычно рекомендуемых диетических норм ( see table Рекомендованные нормы потребления* некоторых макронутриентов, данные Совета по продовольствию и питанию Института медицины Национальной Академии (Food and Nutrition Board, Institute of Medicine of the National Academies)). Диетотерапия также включает нормальное и высокое содержание общего количества потребления жиров для увеличения калорийности рациона, водорастворимые поливитамины в двойной рекомендуемой дневной норме, дополнительный прием витамина D3 (холекальциферол) пациентами с эго дефицитом или недостаточностью, и добавление солевых растворов для детей грудного возраста во время периодов скачков температуры (теплового стресса) и повышенного потоотделения. Дети, получающие антибиотики широкого спектра действия, и пациенты с заболеваниями печени и кровохарканьем должны получать дополнительные добавки витамина К. Молочные смеси, содержащие гидролизаты белка и триглицериды со средней длиной цепи, могут быть использованы вместо модифицированных цельномолочных смесей для новорожденных с выраженным нарушением всасывания. Добавки полимеров глюкозы и среднецепочечных триглицеридов можно применять для увеличения потребления калорий.
У пациентов, которые не в состоянии придерживаться адекватного питания, энтеральное дополнительное питание через гастростому или еюностому может увеличить рост и стабилизировать функции легких ( see page Обзор yутритивной gоддержки (Overview of Nutritional Support)). Использование стимуляторов аппетита для усиления роста может быть полезно для некоторых пациентов.
Другое
Сахарный диабет, ассоциированный с муковисцидозом (CFRD) вызывается недостаточностью инсулина и имеет общие характеристики с диабетом 1 и 2 типов. Единственной рекомендацией для лечения является инсулин. Ведение таких пациентов включает применение инсулина, консультирование по вопросам питания, обучающие программы по самоконтролю диабета, мониторинг микрососудистых осложнений. Лечение должно осуществляться совместно с эндокринологом и диетологом, имеющими опыт лечения как муковисцидоза, так и диабета.
Пациентам с симптоматической правожелудочковой недостаточностью назначают диуретики, оксигенотерапию и ограничение приема соли.
Рекомбинантный гормон роста человека может улучшить функцию легких, увеличить рост и массу, минерализацию костей, а также снизить частоту госпитализаций. Тем не менее, из-за дополнительных затрат и неудобств, гормон роста обычно не используют.
Хирургические вмешательства могут быть показаны в случае локализованных бронхоэктазов или ателектазов, которые нельзя эффективно лечить медикаментозно, полипов носа, хронического риносинусита, кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода в результате портальной гипертензии, заболеваний желчного пузыря и кишечной непроходимости вследствие заворота кишок или инвагинации, которые не могут быть купированы консервативными методами терапии.
Трансплантация печени успешно проводится у пациентов с терминальной стадией заболевания печени.
Двусторонняя трансплантация легких от трупов или долей легкого живого донора успешно проводится пациентам с тяжелым поражением легких; комбинированная трансплантация печени и легких проводится пациентам с терминальной стадией заболевания печени и легких.
Двусторонняя трансплантация легких при тяжелом заболевании легких становится все более рутинной и более успешной с опытом и совершенствованием методов. Медиана выживаемости взрослых пациентов с МВ после трансплантации составляет около 9 лет.
Уход за терминальными больными
Пациент и семья нуждаются в тактичном обсуждении прогноза заболевания на протяжении всей болезни, особенно пациенты, резервный объем легких которых становится все более ограниченным. Большинство людей с муковисцидозом сталкиваются с окончанием жизни в подростковом или взрослом возрасте. Таким образом, они должны знать, что ждет их в будущем.
Одним из знаков уважения к пациентам, страдающим муковисцидозом, является обеспечение их информацией и возможностью сделать жизненный выбор, в том числе определиться с тем, как и когда они умрут. Часто необходимо обсуждение трансплантации. При рассмотрении трансплантации пациенты должны соотнести достоинства продолжения жизни с трансплантатом с неопределенностью получения трансплантата и продолжающимся (но уже другим) бременем жизни с трансплантатом.
Нужно обсудить вероятность смерти с пациентами с прогрессирующим ухудшением состояния. Пациенты и их семьи должны знать, что чаще всего умирают на самом деле легко и без обширного проявления симптомов. При необходимости может быть предложена паллиативная помощь, в том числе достаточный седативный эффект, для обеспечения мирного умирания. Полезная стратегия для пациента, которую ему стоит рассмотреть, – применение ограниченного по времени лечения агрессивного лечения при необходимости, но при этом нужно заранее договориться о параметрах, указывающих на прекращение применения агрессивных мер (см. Завещательное распоряжение пациента (DNR) и Распоряжения пациента и врача об искусственном поддержании жизни (POLST)).
Основные положения
Муковисцидоз обусловлен 2 вариантами гена белка, названного муковисцидозным трансмембранным регулятором проводимости (CFTR), который регулирует транспорт хлоридов, натрия и бикарбонатов через мембраны эпителиальных клеток.
Основные осложнения затрагивают легкие с повреждением мелких и крупных дыхательных путей и хроническими и рецидивирующими бактериальными инфекциями, в частности Pseudomonas aeruginosa.
К другим тяжелым последствиям мутации гена CFTR относят нарушение функционирования поджелудочной железы, приводящее к нарушению всасывания питательных веществ и витаминов с последующим отставанием в росте и физическом развитии, у пожилых пациентов развитие сахарного диабета.
Меры по санации воздухоносных путей (например, постуральный дренаж, перкуссия, вибрация, стимуляция кашля) начинают с момента постановки диагноза и проводят на постоянной основе; рекомендуются регулярные аэробные упражнения.
Препараты, которые корректируют или потенцируют CFTR, могут помочь пациентам с определенными вариантами CFTR.
Антибиотики применяют в начале любого легочного обострения; выбор препарата должен быть основан на результате посева и чувствительности к антибактериальным препаратам.
Диета должна быть дополнена ферментами поджелудочной железы, высокими дозами витаминов и содержать на 30–50% больше калорий, полученных преимущественно из жиров.
Дополнительная информация
Ниже приведены некоторые англоязычные ресурсы, которые могут оказаться информативными. Обратите внимание, что The manual не несет ответственности за содержание этих ресурсов.
Cystic Fibrosis Foundation: Age-specific care guidelines for cystic fibrosis
Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP): COVID-19 ACIP Vaccine Recommendations
