Муковисцидоз

Справочные материалы по этиологии

1. 1. Zvereff VV, Faruki H, Edwards M, Friedman KJ: Cystic fibrosis carrier screening in a North American population. Genet Med 16(7):539-546, 2014. doi: 10.1038/gim.2013.188

2. 2. Grasemann H, Ratjen F: Cystic Fibrosis. N Engl J Med 389(18):1693-1707, 2023. doi:10.1056/NEJMra2216474

3. 3. Ong T, Ramsey BW: Cystic Fibrosis: A Review. JAMA 329(21):1859-1871, 2023. doi:10.1001/jama.2023.8120

Нарушения дыхания

Хотя легкие при рождении обычно гистологически нормальны, у большинства пациентов признаки или симптомы легочного заболевания развиваются начиная с младенческого или раннего детского возраста. Тампонада слизью и хроническая бактериальная инфекция сопровождаются выраженным воспалительным ответом, повреждением дыхательных путей, что в конечном счете приводит к бронхоэктазам и дыхательной недостаточности. Клиническое течение заболевания характеризуется эпизодическими обострениями с присоединением инфекции и прогрессирующим снижением функции легких.

Повреждение легких, вероятно, инициируется диффузной обструкцией дистальных отделов дыхательных путей аномально большим выделением слизи. Бронхиолит и слизисто-гнойная закупорка дыхательных путей возникают вторично по отношению к обструкции и присоединения инфекции. Хроническое воспаление, вторичное по отношению к высвобождению протеаз и провоспалительных цитокинов клетками дыхательных путей, также способствует повреждению легких. Изменения дыхательных путей встречаются чаще, чем изменения паренхимы легких. Около 40% пациентов имеют бронхиальную гиперреактивность, которая может частично или совсем не отвечать на бронходилататоры (1, 2).

У пациентов, с запущенными заболеваниями легких, хроническая гипоксия приводит к мышечной гипертрофии легочных артерий, легочной гипертензии и гипертрофии правого желудочка.

Легкие большинства пациентов колонизированы патогенными бактериями. В раннем возрасте Staphylococcus aureusявляется наиболее распространенным возбудителем, но по мере прогрессирования заболевания часто выделяют Pseudomonas aeruginosa, включая мультирезистентные штамы. Мукоидный штамм P. aeruginosa однозначно связан с муковисцидозом и приводит к худшему прогнозу, чем немукоидные штаммы P. aeruginosa.

В Соединенных Штатах распространенность метициллин-резистентного S. aureus (MRSA) в дыхательных путях составляет приблизительно 25% (3). Пациенты с хронической инфекцией MRSA обычно имеют более быстрое снижение функции легких и более низкие показатели выживаемости, чем те, у кого такой инфекции нет.

В Соединенных Штатах колонизация комплексом Burkholderia cepacia встречается примерно у 1,2% пациентов по состоянию на 2023 год и может быть связана с более быстрым ухудшением состояния легких (4).

Нетуберкулезная микобактерия, в том числе комплекс Mycobacterium avium и M. abscessus, являются потенциальными респираторными патогенами. Дифференциация инфекции от колонизации может быть сложной задачей.

Другие распространенные респираторные патогены включают Stenotrophomonas maltophilia, Achromobacter xylosoxidans, и Aspergillus spp.

В дыхательных путях пациентов с муковисцидозом часто присутствуют анаэробные бактерии и распространенные респираторные вирусы, но их роль в прогрессировании заболевания не установлена.

Желудочно-кишечный

При муковисцидозе в патологический процесс часто вовлекаются поджелудочная железа, кишечник, гепатобилиарная система. Экзокринная функция поджелудочной железы нарушена приблизительно у 85% больных (5). Исключением является подгруппа пациентов с определенными вариантами CFTR с остаточной функцией (то есть варианты IV, V или VI класса), у которых функция поджелудочной железы сохранена. У пациентов с панкреатической недостаточностью наблюдается мальабсорбция жиров, жирорастворимых витаминов и белков, что приводит к стеаторее, недоеданию и задержке роста у детей. Дуоденальная жидкость патологически вязкая и характеризуется отсутствием или снижением ферментативной активности и пониженной концентрацией бикарбонатов; трипсин и химотрипсин в кале также отсутствуют или снижены. Эндокринная дисфункция поджелудочной железы встречается реже, однако нарушение толерантности к глюкозе или сахарный диабет присутствует примерно у 20% подростков и до 50% взрослых (6).

Заболевания печени, связанные с муковисцидозом (включая стеатоз печени), встречаются приблизительно у 30% пациентов (7). Поражение желчных протоков с холестазом и образованием желчных пробок приводит к фиброзу печени. Приблизительно у 3-4% пациентов развивается необратимый мультинодулярный цирроз с варикозным расширением вен и портальной гипертензией, обычно к 12 годам. Гепатоцеллюлярная недостаточность является редким и поздним осложнением. Существует повышенная заболеваемость желчнокаменной болезнью, которая обычно протекает бессимптомно.

Аномально вязкий кишечный секрет может привести к мекониальной непроходимости у новорожденных (мекониальный илеус) и иногда к синдрому мекониевой пробки. У детей старшего возраста и взрослых также могут быть симптомы хронического запора и непроходимости кишечника.

Другие проблемы со стороны желудочно-кишечного тракта включают инвагинацию, заворот кишок, пролапс прямой кишки, периаппендикулярный абсцесс, панкреатит, повышенный риск развития рака гепатобилиарного тракта и рака желудочно-кишечного тракта (включая поджелудочную железу), гастро-эзофагеальный рефлюкс, эзофагит и повышение уровня заболеваемости болезнью Крона и целиакии.

Другое

Бесплодие встречается приблизительно у 98% взрослых мужчин вследствие нарушения развития или врожденного отсутствия семявыносящих протоков или других форм обструктивной азооспермии (8). Тем не менее, производство спермы обычно сохраняется. У женщин фертильность несколько снижается из-за вязкого цервикального секрета, хотя многие женщины вынашивают беременность полностью. Исходы беременности для матери и новорожденного связаны со здоровьем матери.

Другие осложнения включают хронический риносинусит, остеопению/остеопороз, депрессию и тревожность, хроническую боль, обструктивное апноэ сна, другие нарушения сна, камни в почках, диализ-зависимую хроническую болезнь почек (возможно связанную как с лечением, так и с МВ), железодефицитную анемию, нейросенсорную тугоухость и тиннитус, вызванные воздействием ототоксичных медикаментов (особенно аминогликозидов), и эпизодические артралгии/артриты.

Справочные материалы по патофизиологии

1. 1. Levine H, Cohen-Cymberknoh M, Klein N, et al: Reversible airway obstruction in cystic fibrosis: Common, but not associated with characteristics of asthma. J Cyst Fibros 15(5):652-659, 2016. doi:10.1016/j.jcf.2016.01.003

2. 2. McCuaig S, Martin JG: How the airway smooth muscle in cystic fibrosis reacts in proinflammatory conditions: implications for airway hyper-responsiveness and asthma in cystic fibrosis. Lancet Respir Med 1(2):137-147, 2013. doi:10.1016/S2213-2600(12)70058-9

3. 3. Chmiel JF, Aksamit TR, Chotirmall SH, et al: Antibiotic management of lung infections in cystic fibrosis. I. The microbiome, methicillin-resistant Staphylococcus aureus, gram-negative bacteria, and multiple infections. Ann Am Thorac Soc 11(7):1120-1129, 2014. doi:10.1513/AnnalsATS.201402-050AS

4. 4. Cystic Fibrosis Foundation: Patient Registry: 2023 Patient Registry and Annual Data Report. September 2024. Accessed August 7, 2025.

5. 5. Ritivoiu ME, Drăgoi CM, Matei D, et al: Current and Future Therapeutic Approaches of Exocrine Pancreatic Insufficiency in Children with Cystic Fibrosis in the Era of Personalized Medicine. Pharmaceutics 15(1):162, 2023. doi:10.3390/pharmaceutics15010162

6. 6. Mason KA, Marks BE, Wood CL, Le TN: Cystic fibrosis-related diabetes: The patient perspective. J Clin Transl Endocrinol 26:100279, 2021. doi:10.1016/j.jcte.2021.100279

7. 7. Coman DE, Vincent C, Lavoie A, Bilodeau M, Hercun J: A82 PREVALENCE AND NON-INVASIVE SCREENING FOR CYSTIC FIBROSIS RELATED LIVER DISEASE IN A COHORT FOLLOWED AT A CYSTIC FIBROSIS REFERENCE CENTER. J Can Assoc Gastroenterol 6(Suppl 1):44-45, 2023. doi:10.1093/jcag/gwac036.082

8. 8. Cystic Fibrosis Foundation: Fertility in Men with CF. Accessed July 30, 2025.

Нарушения дыхания

Повторяющиеся или хронические инфекции дыхательных путей проявляются кашлем, выделением мокроты и хрипами. Кашель - самый распространенный хронический симптом, часто сопровождающийся выделением мокроты. Втяжение межреберных промежутков, участие вспомогательных дыхательных мышц, бочкообразная деформация грудной клетки, утолщение концевых фаланг пальцев и ногтевых лож, цианоз и снижение толерантности к физическим упражнениям развиваются при прогрессировании заболевания. Поражение верхних дыхательных путей может включать назальный полипоз и хронический риносинусит или рецидивирующие эпизоды острого синусита.

Легочные осложнения включают пневмоторакс, нетуберкулезную микобактериальную инфекцию, кровохарканье, аллергический бронхолегочный аспергиллез (АБЛА) и легочное сердце (правожелудочковая сердечная недостаточность вторичная по отношению к легочной гипертензии).

Желудочно-кишечный

Мекониальная непроходимость вследствие обструкции подвздошной кишки вязким меконием может быть ранним признаком и присутствует примерно у 20% новорожденных, больных муковисцидозом (1). Обычно она проявляется вздутием живота, рвотой и задержкой отхождения мекония. У некоторых младенцев также может развиться перфорация кишечника с признаками перитонита и шока. У детей с синдромом мекониевой пробки выражена задержка мекония. Они могут иметь симптомы, сходные с обструкцией, или очень легкие и преходящие симптомы, которые остались незамеченными. У младенцев без мекониальной непроходимости началом заболевания могут быть задержка восстановления веса после рождения и недостаточная прибавка массы тела в возрасте 4-6 недель.

Иногда у младенцев, страдающих от недоедания, особенно находящихся на гипоаллергенных или соевых смесях, выражены генерализованные отеки, вызванные мальабсорбцией белка.

Недостаточность поджелудочной железы, как правило, клинически проявляется в раннем возрасте и может прогрессировать. Проявления включают частое выделение стеаторейного стула (объемного, зловонного, маслянистого стула); вздутие живота; и замедление роста со снижением подкожной жировой клетчатки и мышечной массы, несмотря на нормальный или чрезмерный аппетит. Клинические проявления могут возникать вторично по отношению к дефициту жирорастворимых витаминов A, D, E и K. Для получения дополнительной информации см. Обзор витаминов.

Выпадение прямой кишки может возникать у нелеченых младенцев и детей младшего возраста вследствие сочетания повышенного внутрибрюшного давления, обусловленного кашлем, и напряжения при прохождении объемного стула.

Гастроэзофагеальный рефлюкс широко распространен среди детей и взрослых.

Запор является еще одной распространенной проблемой среди пациентов с МВ. Кроме того, пациенты всех возрастов подвержены риску развития синдрома дистальной кишечной непроходимости, который характеризуется рецидивирующими и иногда хроническими эпизодами частичной или полной непроходимости тонкого или толстого кишечника. Как запоры, так и синдром дистальной кишечной непроходимости, вероятно, возникают вследствие накопления сгущенных слизистых выделений в кишечнике. Симптомы включают спастические боли в животе, изменение картины стула, снижение аппетита, иногда рвоту.

Другое

Чрезмерная потливость в жаркую погоду или при лихорадке может привести к эпизодам гипонатриемической/гипохлоремической дегидратации и нарушению кровообращения. В засушливом климате у младенцев может проявляться хронический метаболический алкалоз. Образование кристаллов соли и соленый вкус кожи характерны для муковисцидоза.

У детей может наблюдаться нарушение сна из-за плохого качества и эффективности сна (2). Причины нарушения сна могут включать ночной кашель, хроническую боль, нарушения дыхания во сне и апноэ сна.

У подростков могут быть замедленный рост и задержка полового созревания.

Справочные материалы по симптоматике

1. 1. Sathe M, Houwen R: Meconium ileus in Cystic Fibrosis. J Cyst Fibros 16 Suppl 2:S32-S39, 2017. doi:10.1016/j.jcf.2017.06.007

2. 2. Reiter J, Breuer O, Cohen-Cymberknoh M, Forno E, Gileles-Hillel A: Sleep in children with cystic fibrosis: More under the covers. Pediatr Pulmonol 57(8):1944-1951, 2022. doi:10.1002/ppul.25462

Неонатальный скрининг

Универсальный скрининг новорожденных на муковисцидоз в настоящее время в США является стандартным (2). В Соединенных Штатах обязательный скрининг новорожденных на муковисцидоз привел к увеличению выявления муковисцидоза до 54,1% всех новых диагнозов и 85,1% диагнозов среди детей в возрасте до 6 месяцев (3). Скрининг основан на выявлении повышенной концентрации иммунореактивного трипсиногена (ИРТ) в крови. Неонатальный скрининг в Соединенных Штатах связан с улучшением исходов, включая улучшение нутритивного статуса до 10-летнего возраста, более быстрое увеличение функции легких и более поздний возраст развития хронической инфекции P. aeruginosa (4).

Существуют два способа ведения при повышенном уровне иммунореактивного трипсиногена. В одном методе проводится второй ИРТ, который, если также повышен, сопровождается ДНК-тестированием на мутацию CFTR (также называемый методом ИРТ-ИРТ-ДНК), с последующим тестом на хлориды пота (2). В другом, более часто используемом методе, один повышенный уровень ИРТ непосредственно сопровождается ДНК-тестированием мутаций CFTR, и, если выявляются 1 или 2 варианта, то проводится тест на хлориды пота (также называемый методом ИРТ-ДНК). Метод IRT-IRT-ДНК имеет большую чувствительность, чем метод IRT-ДНК (5).

Новорожденные с положительным результатом неонатального скрининга или пренатального генетического тестирования в идеале должны пройти тест на хлориды пота к возрасту 4 недель, чтобы обеспечить раннее выявление и быстрое лечение любых связанных проявлений заболевания (6).

Потовый тест на хлориды

Для проведения теста локальное потоотделение стимулируется ионофорезом пилокарпина, и измеряется концентрация хлоридов в собранном поте. Хотя концентрация хлоридов в поте незначительно увеличивается с возрастом, потовый тест может проводиться практически в любом возрасте:

• Нормальный уровень: ≤ 30 мЭкв/л (≤ 30 ммоль/л) (муковисцидоз маловероятен).

• Средний: от 30 до 59 мЭкв/л (от 30 до 59 ммоль/л) (муковисцидоз возможен)

• Отклонение от нормы: ≥ 60 мЭкв/л (≥ 60 ммоль/л) (этот результат соответствует наличию муковисцидоза)

Тест не следует проводить ранее 48 часов жизни и в идеале его выполняют в возрасте от 2 до 4 недель. Получение адекватного образца пота (> 75 мг на фильтровальной бумаге или > 15 мкл в микрокапиллярной трубке) затруднено в возрасте до 2 недель. Ложноотрицательные результаты редки, но могут возникать при наличии отеков и гипопротеинемии или недостаточного количества пота в пробе. Ложноположительные результаты, как правило, связаны с технической ошибкой. Кратковременное повышение концентрации хлоридов в поте может быть результатом психосоциальной депривации (например, жестоком обращении с детьми, пренебрежении) и может возникнуть у пациентов с нервной анорексией. Положительный результат потового теста должен быть подтвержден повторным потовым тестом или выявлением 2 генных мутаций, вызывающих муковисцидоз.

Промежуточные результаты исследования пота

Небольшая часть пациентов имеет умеренный или частичный фенотип муковисцидоза, а значения хлоридов пота находятся в промежуточном или даже нормальном диапазоне. Кроме того, есть пациенты, которые имеют симптомы со стороны одного органа или системы, например, хронический или рекуррентный панкреатит, изолированные брохоэктазы или врожденное двустороннее отсутствие семявыносящих протоков, наряду с данными, указывающими на аномальную функцию CFTR. Такие пациенты не соответствуют критериям диагноза МВ и классифицируются как имеющие CFTR-связанное расстройство. В некоторых случаях диагноз МВ может быть подтвержден выявлением 2 мутаций (вариантов) гена, вызывающих МВ, по одной на каждой хромосоме. Если 2 варианта, вызывающих муковисцидоз (МВ), не выявлены, вспомогательные обследования, такие как исследование функции поджелудочной железы и визуализация поджелудочной железы, КТ грудной клетки высокого разрешения, КТ пазух, исследование функции легких, урогенитальное обследование у мужчин и бронхоальвеолярный лаваж с оценкой микробной флоры, могут быть полезны для дополнения диагноза.

Дополнительные потенциально полезные диагностические тесты включают расширенный генетический анализ CFTR и различия назального трансэпителиального потенциала (основанные на выявлении повышенной реабсорбции натрия через эпителий, который является относительно непроницаемым для хлоридов у пациентов с муковисцидозом) и измерение кишечного секрета.

CFTR-связанный метаболический синдром и неопределенный диагноз при положительном неонатальном скрининге на муковисцидоз

Дети с положительными результатами скрининга новорожденных и признаками возможной дисфункции ТМРМВ (CFTR), но которые не соответствуют диагностическим критериям МВ, классифицируются как имеющие CFTR-связанный метаболический синдром (CRMS), называющийся также МВ позитивный, неокончательный диагноз (CFSPID). CRMS/CFSPID диагностируют у новорожденных с положительными результатами скрининга, при бессимптомном течении или если они имеют одно из двух из следующего (7):

• Концентрации хлоридов пота в промежуточном интервале и 0 или 1 вариант, вызывающий МВ

• Концентрации хлоридов пота в нормальном диапазоне и 2 CFTR-вариантов, у которых по крайней мере одна из них имеет неясные фенотипические последствия

Большинство детей с CRMS/CFSPID остаются здоровыми, но со временем < 10% могут развить симптомы (например, легочные заболевания) и соответствовать критериям для диагностики МВ или связанного с МВ расстройства (1). Пациенты с CRMS/CFSPID должны регулярно обследоваться и наблюдаться в центре по лечению МВ.

Исследование поджелудочной железы

Функцию поджелудочной железы следует оценивать на момент постановки диагноза, обычно измеряя концентрацию человеческой панкреатической эластазы в стуле. Измерение панкреатической эластазы человека может выполняться даже в присутствии экзогенных панкреатических ферментов. Младенцы с изначально достаточной функцией поджелудочной железы, являющиеся носителями 2 «тяжелых» вариантов, должны проходить серийные измерения ферментов поджелудочной железы примерно каждые 6–12 месяцев для выявления прогрессирования до панкреатической недостаточности (8).

Респираторная оценка

Снимки грудной клетки делают в периоды легочных ухудшений или обострений и регулярно каждые 1–2 года. Компьютерная томография грудной клетки высокого разрешения может быть полезна для более точного определения степени повреждения легких и выявления едва различимых аномалий дыхательных путей. Рентген органов грудной клетки и КТ могут выявить ранние симптомы муковисцидоза: чрезмерное расширение лёгких и утолщение бронхиальной стенки, слизистую пробку. Последующие изменения включают инфильтраты, ателектазы и прикорневой лимфаденит. При прогрессировании заболевания развиваются сегментарный или долевой ателектаз, кисты, бронхоэктазы и гипертрофия легочной артерии и правого желудочка. Характерны ветвление, пальцевидные затемнения, которые представляют собой слизистую закупорку расширенных бронхов.

КТ придаточных пазух носа показана пациентам с выраженным затруднением носового дыхания, рецидивирующими синуситами или назальными полипами, для которых в настоящее время рассматривается применение эндоскопической хирургии. Эти исследования почти всегда выявляют стойкое затемнение околоносовых пазух, что указывает на хронический риносинусит.

Исследование грудной клетки на наличие кистозного фиброза

Муковисцидоз (рентгенограмма грудной клетки)

На этой рентгенограмме грудной клетки показан коллапс нижней доли правого легкого. Такие проявления типичны для муковисцидоза, но не являются специфичными.

На этой рентгенограмме грудной клетки показан коллапс нижней доли правого легкого. Такие проявления типичны для муковис

... Прочитайте дополнительные сведения

By permission of the publisher. From Berman L: Atlas of Anesthesia: Critical Care. Edited by R Miller (series editor) and RR Kirby. Philadelphia, Current Medicine, 1997.

Муковисцидоз (рентгенография)

На этом рентгеновском снимке грудной клетки мужчины с муковисцидозом отмечается усиленный легочный рисунок, соответствующий бронхоэктазии.

На этом рентгеновском снимке грудной клетки мужчины с муковисцидозом отмечается усиленный легочный рисунок, соответству

... Прочитайте дополнительные сведения

PHOTOSTOCK-ISRAEL/SCIENCE PHOTO LIBRARY

Муковисцидоз (КТ-скан)

Эта компьютерная томография показывает значительное расширение бронхов во всех отделах легких. Такие проявления типичны для муковисцидоза, но не являются специфичными.

Эта компьютерная томография показывает значительное расширение бронхов во всех отделах легких. Такие проявления типичны

... Прочитайте дополнительные сведения

By permission of the publisher. From Berman L: Atlas of Anesthesia: Critical Care. Edited by R Miller (series editor) and RR Kirby. Philadelphia, Current Medicine, 1997.

Муковисцидоз (рентгенограмма грудной клетки)

На этой рентгенограмме грудной клетки показан коллапс нижней доли правого легкого. Такие проявления типичны для муковисцидоза, но не являются специфичными.

На этой рентгенограмме грудной клетки показан коллапс нижней доли правого легкого. Такие проявления типичны для муковис

... Прочитайте дополнительные сведения

By permission of the publisher. From Berman L: Atlas of Anesthesia: Critical Care. Edited by R Miller (series editor) and RR Kirby. Philadelphia, Current Medicine, 1997.

Муковисцидоз (рентгенография)

На этом рентгеновском снимке грудной клетки мужчины с муковисцидозом отмечается усиленный легочный рисунок, соответствующий бронхоэктазии.

На этом рентгеновском снимке грудной клетки мужчины с муковисцидозом отмечается усиленный легочный рисунок, соответству

... Прочитайте дополнительные сведения

PHOTOSTOCK-ISRAEL/SCIENCE PHOTO LIBRARY

Муковисцидоз (КТ-скан)

Эта компьютерная томография показывает значительное расширение бронхов во всех отделах легких. Такие проявления типичны для муковисцидоза, но не являются специфичными.

Эта компьютерная томография показывает значительное расширение бронхов во всех отделах легких. Такие проявления типичны

... Прочитайте дополнительные сведения

By permission of the publisher. From Berman L: Atlas of Anesthesia: Critical Care. Edited by R Miller (series editor) and RR Kirby. Philadelphia, Current Medicine, 1997.

Показатели функции легких наиболее полно отражают клиническое состояние и ответ на терапию. У пациентов старше 5 лет спирометрия должна проводиться регулярно и при подозрении на ухудшение клинического состояния. У грудных детей дыхательный статус можно контролировать с помощью метода быстрой торакоабдоминальной компрессии с повышенным объемом, который позволяет получить частичную кривую "поток-объем". У детей 3–6 лет метод вымывания азотакислородом при многократном дыхании (так называемый "MBW-тест – Multiple Breath Washout") может быть использован для получения индекса легочного клиренса как параметра неравномерности легочной вентиляции (9).

Исследования функции легких с помощью спирометрии показывают

• Снижение форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ), объема форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1), скорости форсированного выдоха между 25% и 75% объемом выдоха (МОСFEF25-75) и соотношения ОФВ1/ФЖЕЛ

• Увеличение остаточного объема и отношение остаточного объема к общей емкости легких

Исследования мокроты или мазков из ротоглотки следует проводить, как минимум, 4 раза/год, особенно у пациентов, еще не колонизированных P. aeruginosa. Бронхоскопия/бронхоальвеолярный лаваж показаны, если они нужны для точного определения микробной флоры нижних отделов дыхательных путей пациента (например, для предварительного назначения антибиотиков) или удаления густых слизистых пробок.

Скрининг на носительство

Скрининг на носительство муковисцидоза доступен в США и рекомендуется для пар, которые планируют беременность или обращающихся за пренатальным уходом. Если оба потенциальных родителя являются носителями вариантов CFTR, пренатальный скрининг плода может быть сделан путем биопсии хориона или амниоцентеза. Пренатальное консультирование в таких случаях осложняется широкой фенотипической изменчивостью симптомов муковисцидоза и неполной информации о клинических последствиях многих мутаций CFTR, которые выявляются с помощью скрининга. Подтверждающее тестирование с анализом хлоридов пота обычно проводится у младенцев с положительным или неопределенным результатом материнско-фетального скрининга носительства для установления диагноза.

Лечение респираторных проявлений

Лечение легочных проявлений должно быть направлено на предотвращение обструкции дыхательных путей, профилактику и контроль легочных инфекций. В Соединенных Штатах профилактика легочных инфекций включает поддержание иммунитета против коклюша, Haemophilus influenzae, ветряной оспы, Streptococcus pneumoniae и кори; ежегодную вакцинацию против гриппа; и соответствующую вакцинацию против COVID-19.

У пациентов, контактных с вирусом гриппа, в профилактических целях или при первых симптомах инфекции можно использовать ингибитор нейраминидазы (например, осельтамивир). Назначение нирсевимаба или, при его отсутствии, паливизумаба младенцам с МВ может обеспечить дополнительную защиту от инфекции респираторно-синцитиального вируса. Клинические данные о препаратах для профилактики РСВ у пациентов с МВ ограничены; поэтому перед их назначением требуется тщательная клиническая оценка.

Рекомендуется длительная ежедневная ингаляционная терапия дорназой альфа (рекомбинантной человеческой дезоксирибонуклеазой) или 7% гипертоническим солевым раствором (1, 2); она замедляет скорость снижения функции легких и уменьшает частоту обострений дыхательных путей (3).

Меры по очищению дыхательных путей, состоящие из постурального дренажа, перкуссии, вибрации и с помощью кашля (физиотерапия грудной клетки), рекомендуют проводить во время постановки диагноза и выполнять регулярно. У пожилых пациентов могут быть эффективными альтернативные методы очищения дыхательных путей, такие как активные дыхательные циклы, аутогенный (самостоятельно управляемый) дренаж, устройства положительного экспираторного давления и терапия с использованием жилета (включающая высокочастотные колебания грудной стенки). Рекомендуются регулярные аэробные упражнения, когда это возможно, для помощи в очищении дыхательных путей. Пациентам с синдромом обструктивного апноэ во сне может быть полезным постоянное положительное давление в дыхательных путях (СИПАП).

Пациентам с обратимой обструкцией дыхательных путей можно давать бронхолитики в виде ингаляций. Кортикостероиды (глюкокортикоиды) при вдыхании обычно не эффективны. Пациентам с тяжелой легочной недостаточностью и гипоксией показана оксигенотерапия.

Пероральные отхаркивающие средства иногда применяются, но данные об их эффективности ограничены. Противокашлевые средства не следует назначать.

Пероральные глюкокортикоиды показаны младенцам с длительным бронхиолитом и пациентам с рефрактерным бронхоспазмом, аллергическим бронхолегочным аспергиллезом (АБЛА) или воспалительными осложнениями (например, артритом, васкулитом). Длительное использование глюкокортикоидов через день может замедлить снижение легочной функции, но из-за побочного действия глюкокортикоидов оно не рекомендовано для широкого использования. Пациенты, получающие глюкокортикоиды, должны находиться под тщательным наблюдением на предмет выявления признаков диабета и линейной задержки роста. Аллергический бронхолегочный аспергиллез дополнительно лечится пероральными или внутривенными противогрибковыми препаратами; продолжительность лечения иногда может быть длительной.

Было показано, что ибупрофен при употреблении в течение нескольких лет в дозе, достаточной для достижения пиковой концентрации в плазме 50–100 мкг/мл (242,4 и 484,8 микромоль/л), замедляет темп снижения функции легких, особенно у детей в возрасте 5–13 лет. Соответствующая доза должна быть подобрана индивидуально, основываясь на данных фармакокинетических исследований.

Хронический риносинусит может лечиться промыванием носа солевым раствором, изотоническим промыванием носа под низким давлением, интраназальной небулизацией дорназы альфа и/или топическими антибиотиками для носа и околоносовых пазух. Хирургическое лечение придаточных пазух может помочь в случаях, не поддающихся медикаментозной терапии. Для лечения аллергического ринита рекомендуется применение интраназальных глюкокортикоидов в виде спрея.

Неинвазивная вентиляция с положительным давлением через нос или лицевую маску может быть полезной у соответствующим образом отобранных пациентов с острой дыхательной недостаточностью. Механическая вентиляция легких или экстракорпоральная мембранная оксигенация (ЭКМО) обычно не показана при терминальной стадии хронической дыхательной недостаточности, за исключением случаев, когда она используется в качестве моста к трансплантации легких или у пациентов с хорошим или умеренным исходным состоянием, у которых развиваются острые обратимые респираторные осложнения.

Пневмоторакс можно лечить с помощью закрытого дренажа с установкой торакостомической трубки. Открытая торакотомия или торакоскопия с резекцией плевральных булл и механической абразией плевральной поверхности эффективны при лечении рецидивирующего пневмоторакса.

Легкое и умеренное кровохарканье лечат антибиотиками (оральными/аэрозольными или внутривенными, в зависимости от выраженности кровохарканья и тяжести инфекции) и очищением дыхательных путей. Массивное или рецидивирующее кровохарканье лечат эмболизацией бронхиальных артерий, редко – фокальной резекцией легкого.

CFTR-модуляторы

Корректоры и потенциаторы CFTR (особенно тройная комбинированная терапия) показаны приблизительно для 90% вариантов, носителями которых являются пациенты с муковисцидозом. Модуляторы CFTR недоступны для пациентов с мутацией I класса со сдвигом рамки генетического кода.

Ивакафтор — это пероральный низкомолекулярный препарат для поддерживающей терапии, который потенцирует ионный канал CFTR у пациентов со специфическими вариантами CFTR. Его можно использовать у пациентов в возрасте 1 месяца и старше, у которых есть хотя бы 1 копия конкретного варианта, потенцируемого ивакафтором.

Люмакафтор, тезакафтор и элексакафтор являются низкомолекуллярными пероральными медикаментами, которые частично корректируют дефектный CFTR-протеин путем модификации нарушенного формирования третичной структуры белка у пациентов с вариантом F508del или другими специфическими вариантами.

Комбинацию люмакафтора и ивакафтора можно назначать пациентам в возрасте от 1 года и старше, имеющим 2 копии варианта F508del.

Комбинация тезакафтора и ивакафтора может быть назначена людям в возрасте от 6 лет и старше, которые имеют 2 копии варианта F508del или другие определённые варианты.

Тройную комбинацию элексакафтора, тезакафтора и ивакафтора можно назначать пациентам в возрасте от 2 лет и старше, которые имеют хотя бы 1 копию варианта F508del или 1 копию некоторых редких вариантов (4, 5).

Доступна еще одна тройная комбинация ванзакафтора, тезакафтора и дейтерированного ивакафтора, которая может назначаться пациентам в возрасте 6 лет и старше, являющимся носителями как минимум одной копии варианта F508del или одной копии определенных редких вариантов (6).

Эти препараты могут улучшить функцию легких, увеличить вес, улучшить экзокринную функцию поджелудочной железы, уменьшить частоту легочных обострений и госпитализаций, улучшить качество жизни, а также снизить, а иногда и нормализовать концентрацию хлорида в поте (7). Показания к применению ивакафтора, лумакафтора/ивакафтора, тезакафтора/ивакафтора и элексакафтора/тезакафтора/ивакафтора основаны на CFTR вариантах пациента и возрасте и могут изменяться с учетом данных, полученных в рандомизированных исследованиях, подтверждающих расширение показаний. Хотя все эти препараты могут быть полезными, ивакафтор отдельно или в сочетании с элексакафтором и тезакафтором считается высокоэффективной модуляторной терапией.

Лечение и профилактика инфекций

При легких легочных обострениях применение короткого курса пероральных антибиотиков должно быть основано на данных посева и теста на чувствительность к антибиотикам. Препаратами выбора для метициллин-чувствительных стафилококков являются пенициллиназа-резистентные пенициллины (например, диклоксациллин), цефалоспорины (например, цефалексин) или триметоприм/сульфаметоксазол. Могут применяться эритромицин, амоксициллин/клавулановая кислота, тетрациклин или линезолид. Для пациентов, колонизированных резистентными к метициллину S. aureus (МРЗС), может быть эффективным курс перорального приема триметоприма/сульфаметоксазола, клиндамицина, линезолида или тетрациклина. Для пациентов, колонизированных P. aeruginosa, может быть эффективным короткий курс ингаляционных тобрамицина или азтреонам (например, на протяжении 4 недель) и/или прием пероральных фторхинолонов (например, в течение 2-3 недель). Фторхинолоны могут требовать коррекции дозы, но безопасно применялись у детей младшего возраста (8).

При умеренных и тяжелых легочных обострениях, особенно у пациентов колонизированных P. aeruginosa, рекомендуется внутривенная антибактериальная терапия. Пациенты часто требуют госпитализации, но тщательно отобранные пациенты могут безопасно получать несколько лечение в домашних условиях. Комбинации аминогликозида тобрамицина (или, иногда, амикацина) плюс цефалоспорин, пенициллин широкого спектра действия, фторхинолоны или монобактам с антисинегнойной активностью вводятся внутривенно обычно в течение 2 недель. Для достижения концентраций в сыворотке крови, необходимых для эффективности, могут потребоваться более высокие дозы. Из-за усиленного почечного клиренса у пациентов с МВ могут потребоваться более высокие дозы некоторых пенициллинов для достижения адекватных уровней в сыворотке крови. Для пациентов, колонизированных МРЗС (метициллин-резистентным S. aureus), можно добавить к лечению внутривенное введение ванкомицина или линезолида.

Эрадикация хронической колонизации синегнойной палочки является сложной задачей. Однако было показано, что ранняя антибактериальная терапия в период первичного заражения дыхательных путей P. aeruginosa может быть эффективна в эрадикации микроорганизма определенный период времени. У пациентов с хронической колонизацией P. aeruginosa антибиотики, доставляемые путем ингаляции (например, тобрамицин), улучшают клинические показатели и, возможно, снижают бактериальную нагрузку в дыхательных путях (9). Долгосрочное использование ингаляционного тобрамицина или азтреонама курсами, повторяющимися через месяц, вместе с непрерывным (каждый мес.) применением азитромицина 3 раза/неделю, может быть эффективным для улучшения или стабилизации функции легких и снижения частоты обострений патологий легких.

Пациенты с клинически значимой нетуберкулезной микобактериальной инфекцией могут нуждаться в длительной терапии комбинации орального, ингаляционного и внутривенного антибиотика.

Лечение желудочно-кишечных проявлений

Неонатальная обструкция кишечника иногда может быть устранена с помощью клизмы, содержащей гиперосмолярный или изоосмолярный раствор; в противном случае может быть необходимо проведение хирургической энтеростомии, чтобы избавиться от вязкого мекония в просвете кишечника. После неонатального периода эпизоды частичной непроходимости кишечника (синдром дистальной кишечной непроходимости) возможно купировать с помощью клизмы, содержащей гиперосмолярный или изоосмолярный раствор рентгеноконтрастного вещества или ацетилцистеин, или путем перорального введения сбалансированного раствора для кишечного лаважа. Эти клизмы обычно действуют за счет увеличения объема кишечного тракта. При использовании гиперосмолярных клизм высокая осмолярность притягивает жидкость в просвет кишечника и способствует опорожнению. Послабляющие препараты, такие как диоктилсульфосукцинат натрия (докузат) или лактулоза, также могут помочь с профилактикой таких эпизодов.

Урсодезоксихолевая кислота, гидрофильные желчные кислоты часто применяют у пациентов с заболеваниями печени, вызванными муковисцидозом, но есть мало доказательств в поддержку их эффективности в предотвращении застоя желчи и развития цирроза печени.

Пациентам с недостаточностью поджелудочной железы заместительную терапию препаратами панкреатических ферментов следует назначать для приема со всеми блюдами и закусками. Наиболее эффективные ферментные препараты содержат панкреолипазу в микросферах с рН-чувствительной кишечнорастворимой оболочкой или микротаблетках. Для младенцев капсулу открывают и содержимое смешивают с кислой пищей. У детей в возрасте старше 1 года препараты дозируют в соответствии с массой тела ребенка. Следует избегать высоких доз, поскольку они связаны с фиброзирующей колонопатией. У пациентов, с высокими потребностями ферментов, снижение кислотности H2 -блокаторами или ингибиторами протонной помпы может повысить эффективность применения ферментов.

Диетотерапия включает достаточное количество калорий и белка для обеспечения нормального роста — может потребоваться на 30-50% больше обычных рекомендуемых диетических норм для компенсации повышенных энергетических затрат, связанных с тахипноэ, мальабсорбцией и хроническим воспалительным состоянием, обусловленным усиленным иммунным ответом (см. таблицу Рекомендуемые нормы потребления некоторых макронутриентов). Диетотерапия также включает нормальное и высокое содержание общего количества потребления жиров для увеличения калорийности рациона, водорастворимые поливитамины в двойной рекомендуемой дневной норме, дополнительный прием витамина D3 (холекальциферола) пациентами с дефицитом или недостаточностью витамина D и добавление солевых растворов для детей грудного возраста и во время периодов скачков температуры (теплового стресса) и повышенного потоотделения. Дети, получающие антибиотики широкого спектра действия, и пациенты с заболеваниями печени и кровохарканьем должны получать дополнительные добавки витамина К. Молочные смеси, содержащие гидролизаты белка и триглицериды со средней длиной цепи, могут быть использованы вместо модифицированных цельномолочных смесей для новорожденных с выраженным нарушением всасывания. Полимеры глюкозы и добавки среднецепочечных триглицеридов также могут использоваться для увеличения калорийности питания.

У пациентов, которым не удается поддерживать адекватный пищевой статус, энтеральное питание через гастростому или тощую кишку может улучшить рост и стабилизировать легочную функцию (см. Обзор нутритивной поддержки). Использование стимуляторов аппетита для усиления роста может быть полезно для некоторых пациентов.

Лечение других симптомов

Сахарный диабет, ассоциированный с муковисцидозом (CFRD) вызывается недостаточностью инсулина и имеет общие характеристики с диабетом 1 и 2 типов. Единственной рекомендацией для лечения является инсулин. Ведение таких пациентов включает применение инсулина, консультирование по вопросам питания, обучающие программы по самоконтролю диабета, мониторинг микрососудистых осложнений. План лечения должен осуществляться совместно с эндокринологом и диетологом, имеющими опыт лечения как муковисцидоза, так и диабета.

Пациентам с симптоматической правожелудочковой недостаточностью назначают диуретики, оксигенотерапию и ограничение приема соли.

Рекомбинантный человеческий гормон роста (рчГР) используется редко, но может улучшить функцию легких, увеличить рост и вес, а также содержание минералов в костях и снизить частоту госпитализаций.

Хирургическое вмешательство может быть показано в случае локализованных бронхоэктазов или ателектазов, которые нельзя эффективно лечить медикаментозно, полипов носа, хронического риносинусита, кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода в результате портальной гипертензии, заболеваний желчного пузыря и кишечной непроходимости вследствие заворота кишок или инвагинации, которые не могут быть устранены медикаментозным путем.

Трансплантация печени успешно проводится у пациентов с терминальной стадией заболевания печени.

Часто требуется обсуждение трансплантации легких. При рассмотрении трансплантации пациенты должны соотнести достоинства продолжения жизни с трансплантатом с неопределенностью получения трансплантата и продолжающимся (но уже другим) бременем жизни с трансплантатом. Двусторонняя трансплантация легких от трупного донора и трансплантация доли от живого донора успешно проводились у пациентов с тяжелыми заболеваниями легких. Комбинированная трансплантация печени и легких была проведена пациентам с терминальной стадией заболевания печени и легких.

Двусторонняя трансплантация легких должна рассматриваться для пациентов с тяжелыми заболеваниями легких. Среди взрослых с МВ медиана выживаемости после трансплантации составляет 9,5 лет (10).

Справочные материалы по лечению

1. 1. Flume PA, O'Sullivan BP, Robinson KA, et al. Cystic fibrosis pulmonary guidelines: chronic medications for maintenance of lung health. Am J Respir Crit Care Med 2007;176(10):957-969. doi:10.1164/rccm.200705-664OC

2. 2. Mogayzel PJ Jr, Naureckas ET, Robinson KA, et al. Cystic fibrosis pulmonary guidelines. Chronic medications for maintenance of lung health. Am J Respir Crit Care Med 2013;187(7):680-689. doi:10.1164/rccm.201207-1160oe

3. 3. Stahl M, Wielpütz MO, Ricklefs I, et al. Preventive Inhalation of Hypertonic Saline in Infants with Cystic Fibrosis (PRESIS). A Randomized, Double-Blind, Controlled Study. Am J Respir Crit Care Med 2019;199(10):1238-1248. doi:10.1164/rccm.201807-1203OC

4. 4. Heijerman HGM, McKone EF, Downey DG, et al. Efficacy and safety of the elexacaftor plus tezacaftor plus ivacaftor combination regimen in people with cystic fibrosis homozygous for the F508del mutation: a double-blind, randomised, phase 3 trial [published correction appears in Lancet 2020 May 30;395(10238):1694]. Lancet 2019;394(10212):1940-1948. doi:10.1016/S0140-6736(19)32597-8

5. 5. Middleton PG, Mall MA, Dřevínek P, et al. Elexacaftor-Tezacaftor-Ivacaftor for Cystic Fibrosis with a Single Phe508del Allele. N Engl J Med 2019;381(19):1809-1819. doi:10.1056/NEJMoa1908639

6. 6. Keating C, Yonker LM, Vermeulen F, et al. Vanzacaftor-tezacaftor-deutivacaftor versus elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor in individuals with cystic fibrosis aged 12 years and older (SKYLINE Trials VX20-121-102 and VX20-121-103): results from two randomised, active-controlled, phase 3 trials. Lancet Respir Med 2025;13(3):256-271. doi:10.1016/S2213-2600(24)00411-9

7. 7. Taylor-Cousar JL, Robinson PD, Shteinberg M, Downey DG. CFTR modulator therapy: transforming the landscape of clinical care in cystic fibrosis. Lancet 2023;402(10408):1171-1184. doi:10.1016/S0140-6736(23)01609-4

8. 8. Patel K, Goldman JL. Safety Concerns Surrounding Quinolone Use in Children. J Clin Pharmacol 2016;56(9):1060-1075. doi:10.1002/jcph.715

9. 9. Mogayzel PJ Jr, Naureckas ET, Robinson KA, et al. Cystic Fibrosis Foundation pulmonary guideline. pharmacologic approaches to prevention and eradication of initial Pseudomonas aeruginosa infection. Ann Am Thorac Soc 2014;11(10):1640-1650. doi:10.1513/AnnalsATS.201404-166OC

10. 10. Chambers DC, Cherikh WS, Goldfarb SB, et al. The International Thoracic Organ Transplant Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: Thirty-fifth adult lung and heart-lung transplant report-2018; Focus theme: Multiorgan Transplantation. J Heart Lung Transplant 2018;37(10):1169-1183. doi:10.1016/j.healun.2018.07.020

Уход за терминальными больными

Пациенты и их семьи должны участвовать в сочувственных обсуждениях прогноза и предпочтений в отношении лечения на протяжении всего течения заболевания, особенно при прогрессирующем снижении функции легких (2).

Пациенты с муковисцидозом должны иметь надлежащий доступ к информации и возможности принимать важные жизненные решения, включая активное участие в принятии решений относительно окончания жизни.

При необходимости следует предложить паллиативную помощь, включая адекватное лечение симптомов, чтобы обеспечить спокойный уход в конце жизни. Полезная стратегия для пациента, которую ему стоит рассмотреть, – применение ограниченного по времени интенсивного лечения при необходимости, но при этом нужно заранее договориться о параметрах, указывающих на прекращение применения интенсивных мер (см. Распоряжения об отказе от реанимации и портативные распоряжения об искусственном поддержании жизни).

Справочные материалы по прогнозам

1. 1. Cystic Fibrosis Foundation. Understanding Changes in Life Expectancy. Accessed July 31, 2025.

2. 2. Kavalieratos D, Georgiopoulos AM, Dhingra L, et al. Models of Palliative Care Delivery for Individuals with Cystic Fibrosis: Cystic Fibrosis Foundation Evidence-Informed Consensus Guidelines. J Palliat Med 2021;24(1):18-30. doi:10.1089/jpm.2020.0311