Аспергиллёз относится к группе состояний, вызванных инфекцией грибом Aspergillus или реакцией гиперчувствительности к нему. Вызывается вдыханием спор нитчатого гриба Aspergillus, обычно присутствующего в окружающей среде. Клинические проявления зависят от факторов хозяина, включая иммунный статус и сопутствующую патологию легких. Симптомы основных форм могут быть сходны с проявлениями астмы, пневмонии, синусита или быстро прогрессирующего системного заболевания и могут включать кашель, одышку, лихорадку и недомогание; в редких случаях возможно кровохарканье. Диагностика основывается на результатах визуализирующих исследований, гистопатологии, окрашивании и культуральном исследовании образцов. Лечение зависит от клинического синдрома. Лечение аспергиллезных инфекций включает противогрибковые средства (например, вориконазол, позаконазол или изавуконазоний). Аспергилломы (грибковые тела) могут потребовать хирургической резекции.
Аспергиллёз представляет собой спектр заболеваний, вызванных инфекцией или гиперчувствительностью к грибам рода Aspergillus (наиболее часто Aspergillus fumigatus), которые являются повсеместно распространёнными плесневыми грибами окружающей среды (1).
Основным путем заражения является вдыхание находящихся в воздухе конидий (спор), которые присутствуют в почве, разлагающейся растительности и в помещениях. У иммунокомпетентных людей эти споры обычно элиминируются без последствий. У пациентов с иммунодефицитными состояниями (например, при нейтропении, длительном применении глюкокортикостероидов, гематологических злокачественных новообразованиях, после трансплантации солидных органов или гемопоэтических стволовых клеток, а также при поздней стадии ВИЧ-инфекции) эти споры способны ускользать от иммунной защиты, активно размножаться и вызывать широкий спектр заболеваний – от аллергических форм (например, аллергического бронхолегочного аспергиллеза) до хронических легочных синдромов (аспергиллома, острый инвазивный легочный аспергиллез, хронический легочный аспергиллез, поражение околоносовых пазух) и ангиоинвазивных форм с риском диссеминации.
BSIP/JACOPIN/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Глобальная заболеваемость аспергиллезом является значительной и недооцененной: ежегодно регистрируется более 2 миллионов новых случаев инвазивного аспергиллеза и почти 2 миллиона новых случаев хронического легочного аспергиллеза (2). Эти инфекции ежегодно приводят к более чем 1,8 миллиона смертей вследствие инвазивных форм заболевания и к сотням тысяч смертей, обусловленных легочными формами, при этом непропорционально часто поражаются лица с ранее существующими заболеваниями, такими как хроническая обструктивная болезнь легких или рак легкого. Исследование, проведенное в районе залива Сан-Франциско в Соединенных Штатах в 1992–1993 годах, оценило ежегодную заболеваемость инвазивным аспергиллезом на уровне 1–2 случаев на 100 000 населения (3). Имеющиеся данные указывают на увеличение числа случаев с течением времени, отчасти обусловленное ростом числа пациентов с иммунодефицитными состояниями (включая пациентов, перенесших трансплантацию). В другом исследовании в Соединённых Штатах число госпитализаций, связанных с инвазивным аспергиллезом, в среднем увеличивалось на 3% в год в период с 2000 по 2013 год (4).
(См. также Обзор грибковых инфекций (Overview of Fungal Infections)).
Общие справочные материалы
1. Thompson GR 3rd, Young JH. Aspergillus Infections. N Engl J Med. 2021;385(16):1496-1509. doi:10.1056/NEJMra2027424
2. Denning DW. Global incidence and mortality of severe fungal disease. Lancet Infect Dis. 2024;24(7):e428-e438. doi:10.1016/S1473-3099(23)00692-8
3. Rees JR, Pinner RW, Hajjeh RA, Brandt ME, Reingold AL. The epidemiological features of invasive mycotic infections in the San Francisco Bay area, 1992-1993: results of population-based laboratory active surveillance. Clin Infect Dis. 1998;27(5):1138-1147.
4. Vallabhaneni S, Benedict K, Derado G, Mody RK. Trends in Hospitalizations Related to Invasive Aspergillosis and Mucormycosis in the United States, 2000-2013. Open Forum Infect Dis. 2017;4(1):ofw268. Published 2017 Jan 13. doi:10.1093/ofid/ofw268
Патофизиология аспергиллеза
Инвазивные инфекции обычно приобретаются при вдыхании спор или иногда прямым внедрением через поврежденную кожу.
К основным факторам риска аспергиллеза относятся:
Продолжительная нейтропения (обычно >7 дней)
Длительная терапия глюкокортикоидами в высоких дозах
Трансплантация органа (особенно пересадка костного мозга с реакцией "трансплантат против хозяина" [ТПХ])
Наследственные заболевания, связанные с функцией нейтрофила (например, хроническое гранулематозное заболевание)
Грибы рода Aspergillus склонны поражать открытые места, такие как полости в легких, что вызвано предыдущими заболеваниями легких (например, расширение бронхов, опухоль, туберкулез), пазухи или наружные слуховые проходы (отомикоз). Такие инфекции, как правило, носят локально инвазивный и деструктивный характер, однако иногда наблюдается системное распространение, особенно у пациентов с иммунодефицитом и нейтропенией или иммуносупрессией вследствие длительного применения глюкокортикоидов. Аспергиллез также может развиваться у пациентов с ВИЧ-инфекцией, особенно на поздних стадиях.
Аспергилл дымящий является наиболее частой причиной инвазивных заболеваний легких.
Аллергический бронхолегочный аспергиллез представляет собой реакцию гиперчувствительности к видам Aspergillus, приводящую к воспалению легких, не связанному с инвазией грибов в ткани.
Хронический легочный аспергиллез чаще всего возникает у пациентов с предшествующей структурной патологией легких.
Аспергиллома (грибковая масса) – это характерное образование, состоящее из переплетенных гиф грибов, фибринозного экссудата и небольшого числа воспалительных клеток, как правило окруженное фиброзной капсулой. Грибок обычно остается ограниченным внутри полости без значительной местной инвазии. Ограниченная инвазия тканей на периферии полости может иногда возникать.
Виды Aspergillus также могут вызывать эндофтальмит после травмы или офтальмологической операции. Внутрисосудистые и внутрисердечные протезы могут инфицироваться в результате гематогенного обсеменения.
Первичный кожный аспергиллез встречается редко, однако может развиваться при ожогах; под окклюзионными повязками; после травмы роговицы (кератит); а также в придаточных пазухах носа, полости рта, носу или слуховом проходе.
Симптомы и признаки аспергиллеза
Клинические особенности аспергиллеза часто зависят от конкретного подтипа заболевания и от вовлеченной системы органов; наиболее распространенными проявлениями являются синопульмональные (поражение придаточных пазух носа и легких).
Острый инвазивный легочный аспергиллез обычно вызывает кашель, часто с кровохарканьем, плевритической болью в грудной клетке и одышкой. Без лечения инвазивный легочной аспергиллез может привести к быстро прогрессирующей и в конечном счете смертельной дыхательной недостаточности.
Хронический легочный аспергиллез может проявляться легкими, вялотекущими симптомами даже при существенном объеме поражения. Симптомы включают кашель, кровохарканье и одышку с болью в груди или без нее. Могут присутствовать общие симптомы, такие как лихорадка.
Внелегочный инвазивный аспергиллез возникает у пациентов с тяжелым иммунодефицитом. Он начинается с поражения кожи, синусита или пневмонии и может вовлекать печень, почки, головной мозг и другие ткани через распространения гематогенуза; часто приводит к скорой смерти.
Аспергиллез в носовых пазухах может сформировать аспергиллому или вызвать аллергический грибковый синусит или хроническое, медленное инвазивное гранулематозное воспаление с лихорадкой, ринитом и головной болью. У пациентов могут отмечаться некротизирующие кожные поражения в области носа или придаточных пазух, язвы нёба или дёсен либо, в запущенных случаях, признаки тромбоза кавернозного синуса или лёгочные либо диссеминированные поражения.
Аспергилломы обычно имеют вялотекущий и бессимптомный характер, но могут сопровождаться незначительным кашлем и эпизодами кровохарканья.
Диагностика аспергиллеза
Культуральное исследование на грибы, гистопатологическое исследование образцов тканей (при возможности)
Визуализирующие исследования (особенно КТ органов грудной клетки)
Определение антигена галактоманнана в образцах сыворотки и/или бронхоальвеолярного лаважа
Молекулярная диагностика
Диагностика аспергиллеза обычно основывается на сочетании микробиологического исследования (включая посев и цитологию жидкости бронхоальвеолярного лаважа), визуализации (обычно КТ грудной клетки), обнаружения грибковых биомаркеров, таких как галактоманнан, и ПЦР-анализов, и, когда это возможно, гистопатологического подтверждения инвазии тканей (1).
Поскольку виды Aspergillus распространены в окружающей среде, положительные посевы мокроты могут быть обусловлены колонизацией дыхательных путей у пациентов с хроническими заболеваниями легких. Положительные результаты посевов имеют клиническое значение преимущественно тогда, когда мокрота получена от пациентов с повышенной восприимчивостью вследствие иммуносупрессии или нейтропении, или когда имеется высокая клиническая настороженность на основании характерных признаков при визуализации (2).
КТ органов грудной клетки значительно более чувствительна, чем обычная рентгенография, и должна выполняться у пациентов высокого риска, например, у пациентов с нейтропенией. К характерным данным визуализации относятся симптом «гало» (зона помутнения, окружающая узловое образование) или формирование полости распада в некротическом очаге. У некоторых пациентов отмечаются диффузные генерализованные легочные инфильтраты.
Image courtesy of Paschalis Vergidis, MD, MSc.
Для подтверждения диагноза требуются, как правило, посев и гистопатология образца ткани; гистопатология помогает отличить инвазивную инфекцию от колонизации. Образец, как правило, отбирается из легких во время бронхоскопии или чрескожной биопсии и из пазух при передней риноскопии. Гемокультуры почти всегда отрицательны, даже в редких случаях эндокардита.
При аспергилезном (Aspergillus) эндокардите от большого разрастания часто отсоединяются заметных размеров эмболы, которые могут закупорить кровеносные сосуды и обеспечить образцы для диагноза. Эхокардиограммы, особенно чреспищеводные, могут выявить подвижное внутрисердечное образование, соответствующее вегетациям, несмотря на отрицательные посевы крови.
Определение Aspergillusгалактоманнана в сыворотке крови характеризуется высокой специфичностью, однако его чувствительность часто недостаточна для выявления большинства случаев на ранних этапах заболевания. При инвазивном легочном аспергиллезе тест на галактоманнан в образцах бронхоальвеолярного лаважа значительно чувствительней, чем в сыворотке, и часто является единственным вариантом диагностики для пациентов с тромбоцитопенией, которым биопсия противопоказана. Галактоманнановый тест является чувствительным и специфичным диагностическим методом для выявления инвазивного легочного аспергиллеза (3).
ПЦР-тесты коммерчески доступны, при сочетании с антигенным тестированием дополнительно повышают чувствительность и специфичность (по сравнению с применением каждого из тестов по отдельности) и все чаще используются в качестве вспомогательного метода у групп высокого риска (4).
(См. также Диагностика аллергического бронхолёгочного аспергиллёза (АБЛА)).
Справочные материалы по диагностике
1. Thompson GR 3rd, Young JH. Aspergillus Infections. N Engl J Med. 2021;385(16):1496-1509. doi:10.1056/NEJMra2027424
2. Patterson TF, Thompson GR 3rd, Denning DW, et al. Practice guidelines for the diagnosis and management of aspergillosis: 2016 Update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2016;63(4):e1–e60. doi:10.1093/cid/ciw326
3. Hoenigl M, Prattes J, Spiess B, et al. Performance of galactomannan, beta-d-glucan, Aspergillus lateral-flow device, conventional culture, and PCR tests with bronchoalveolar lavage fluid for diagnosis of invasive pulmonary aspergillosis. J Clin Microbiol. 2014;52(6):2039-2045. doi:10.1128/JCM.00467-14
4. Hage CA, Carmona EM, Epelbaum O, et al. Microbiological Laboratory Testing in the Diagnosis of Fungal Infections in Pulmonary and Critical Care Practice. An Official American Thoracic Society Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med. 2019;200(5):535-550. doi:10.1164/rccm.201906-1185ST
Лечение аспергиллеза
Противогрибковая терапия (например, вориконазол, позаконазол, исавуконазол)
Эхинокандины, как резервная терапия
Иногда хирургическое вмешательство при аспергилломах
(См. также Противогрибковые препараты).
При высоком клиническом подозрении на аспергиллёз следует начать эмпирическую противогрибковую терапию в ожидании результатов посева и гистопатологического исследования.
Инвазивные инфекции обычно требуют агрессивного лечения вориконазолом (1), позаконазолом (2) или изавуконазонием (3). Позаконазол и изавуконазоний имеют равную эффективность и меньше побочных эффектов, чем вориконазол (2, 3). Амфотерицин В (в частности, его липидные лекарственные формы) также эффективен, хотя более токсичен (4). Итраконазол (но не флуконазол) может быть эффективен у пациентов с хроническим аспергиллёзом. Каспофунгин или другие эхинокандины могут применяться в качестве терапии спасения в комбинации с активным в отношении плесневых грибов триазолом или амфотерицином B.
Обычно терапия предполагает коррекцию иммуносупрессии (например, купирование нейтропении и прекращение применения глюкокортикоидов). Повторное развитие нейтропении часто сопровождается рецидивом заболевания.
Аспергилломы не поддаются системной противогрибковой терапии (в связи с недостаточным проникновением препарата в грибковый шар), однако могут требовать хирургического удаления из-за местного компрессионного воздействия, особенно при кровохарканье. В случаях выраженного кровохарканья для остановки прогрессирования заболевания может потребоваться противогрибковая терапия.
Профилактическое применение позаконазола обычно рекомендовано пациентам группы высокого риска (например, при реакции «трансплантат против хозяина» или при длительной нейтропении на фоне острого миелоидного лейкоза).
Справочные материалы по лечению
1. Herbrecht R, Denning DW, Patterson TF, et al: Voriconazole versus amphotericin B for primary treatment of invasive aspergillosis. N Engl J Med 347(6):408–415, 2002. doi: 10.1056/NEJMoa020191
2. Maertens JA, Rahav G, Lee DG, et al: Posaconazole versus voriconazole for primary treatment of invasive aspergillosis: A phase 3, randomised, controlled, non-inferiority trial. Lancet 397(10273):499–509, 2021. doi: 10.1016/S0140-6736(21)00219-1. Clarification and additional information. Lancet 398(10299):490, 2021.
3. Maertens JA, Raad II, Marr KA, et al: Isavuconazole versus voriconazole for primary treatment of invasive mould disease caused by Aspergillus and other filamentous fungi (SECURE): A phase 3, randomised-controlled, non-inferiority trial. Lancet 387(10020):760–769, 2016. doi: 10.1016/S0140-6736(15)01159-9
4. Patterson TF, Thompson GR 3rd, Denning DW, et al: Practice guidelines for the diagnosis and management of aspergillosis: 2016 Update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 63(4):e1–e60, 2016. doi: 10.1093/cid/ciw326
Основные положения
Вдыхание спор плесени Aspergillus может вызвать локализованное или инвазивное заболевание легких и, реже, диссеминированную инфекцию (например, в мозг) у пациентов с выраженным снижением иммунитета.
Инвазивный аспергиллез чаще встречается у пациентов с иммунодефицитом при нейтропении или иммуносупрессии вследствие длительного применения глюкокортикоидов, однако может развиваться и у пациентов с ВИЧ-инфекцией, особенно на терминальной стадии заболевания.
Посев и гистопатология образца ткани, как правило, необходимы, но тест на галактоманнан в бронхоальвеолярном лаваже может помочь диагностировать легочную инфекцию.
Инвазивные инфекции лечат вориконазолом, позаконазолом или изавуконазонием; альтернативой является амфотерицин B.
Аспергилломы не поддаются лечению противогрибковыми препаратами, поэтому при развитии кровотечения или других клинических проявлений следует рассматривать вопрос о хирургическом удалении.
Профилактика позаконазолом рекомендуется для иммунокомпрометированных или других пациентов высокого риска.
