Рак поджелудочной железы чаще всего вызывается протоковой аденокарциномой. Клинические проявления включают похудание, боль в животе, желтуху. Диагностика осуществляется с помощью КТ или МРТ/магнитно-резонансной холангиопанкреатографии (МРХП), а затем проводится эндоскопическое ультразвуковое исследование с биопсией. Лечение представляет собой сочетание хирургической резекции и химиотерапии. В некоторых случаях также используется лучевая терапия. Прогноз неблагоприятный, т.к. заболевание обычно распознают на поздней стадии.
Рак поджелудочной железы, в первую очередь протоковая аденокарцинома, составляет приблизительно 66 440 случаев и приводит к 51 750 летальных исходов в США ежегодно (1). Большая часть случаев рака поджелудочной железы представлена опухолями экзокринной части, развивающимися из протоковых и ацинарных клеток. Эндокринные опухоли поджелудочной железы рассмотрены в других разделах.
Аденокарциномы экзокринной части поджелудочной железы, происходящие из эпителия протоков, встречаются в 9 раз чаще, чем происходящие из ацинарных клеток; в 80% случаев опухоли локализуются в головке железы. Средний возраст развития опухоли – 55 лет, в 1,5–2 раза чаще болеют мужчины. Редкой причиной рака поджелудочной железы может быть гроздевидная карцинома. Она имеет лучший прогноз, чем традиционная аденокарцинома протоков.
Выраженные факторы риска рака поджелудочной железы включают курение, хронический панкреатит в анамнезе, ожирение и химические воздействия (например, бета-нафтиламин, бензидин, асбест, бензол, хлорированные углеводороды). Употребление алкоголя и кофеина, по всей вероятности, не является фактором риска.
Определенную роль играет наследственность; 10% случаев рака поджелудочной железы ассоциированы с основным предрасполагающим генетическим компонентом. В настоящее время всем пациентам с диагнозом рака поджелудочной железы регулярно предлагается генетическое тестирование.
Справочные материалы
Siegel RL, Giaquinto AN, Jemal A. Cancer statistics, 2024 [published correction appears in CA Cancer J Clin. 2024 Mar-Apr;74(2):203. doi: 10.3322/caac.21830.]. CA Cancer J Clin. 2024;74(1):12-49. doi:10.3322/caac.21820
Симптомы и признаки рака поджелудочной железы
Симптомы рака поджелудочной железы, такие как боль и потеря веса, неспецифичны, что приводит к более позднему диагностированию, а к этому времени болезнь уже распространяется. К моменту установления диагноза у 90% пациентов имеется местно распространенная опухоль, прорастающая структуры забрюшинного пространства, распространяющаяся в регионарные лимфоузлы, либо метастазирующая в печень и легкие.
У большинства пациентов отмечается боль в верхнем отделе живота, как правило, иррадиирующая в спину. Часто наблюдается похудание. Аденокарциномы головки поджелудочной железы сопровождаются развитием обструктивной желтухи (которая может приводить к зуду) у 80–90% больных. Рак тела и хвоста поджелудочной железы может вызвать обструкцию селезеночной вены, что приводит к спленомегалии, варикозному расширению вен желудка и пищевода, а также к желудочно-кишечному кровотечению.
Рак поджелудочной железы служит причиной развития сахарного диабета у половины пациентов, с появлением симптомов гипергликемии (например, полиурии и полидипсии). Рак поджелудочной железы может также препятствовать выработке пищеварительных ферментов в поджелудочной железе (экзокринная недостаточность поджелудочной железы) у некоторых пациентов и нарушать расщепление пищи и усваивание питательных веществ (мальабсорбция). Это нарушение усваивания вызывает вздутие живота, газы и водянистую, маслянистую и/или зловонную диарею, что приводит к потере веса и гиповитаминозу.
Диагностика рака поджелудочной железы
КТ или магнитно-резонансная томография/магнитно-резонансная холангиопанкреатография (МРТ/МРХП), затем эндоскопическая ультрасонография с тонкоигольной аспирационной (ЭУЗИ/ТИА) биопсией
Антиген СА 19-9 для мониторинга (не для скрининга)
Предпочтительными исследованиями являются КТ брюшной полости с использованием панкреатической техники (трехфазный протокол, срезы изображения ≤ 5 мм) или МРТ/МРХП; за ними следует эндоскопическая ультрасонография с тонкоигольной аспирационной (ЭУЗИ/ТИА) биопсией для гистологического исследования и для оценки хирургической резектабельности. Обычно КТ или МРТ/МРХП выбирают исходя из наличия локального доступа к аппаратам и имеющегося опыта. Даже если эти визуализирующие тесты выявляют нерезектабельное образование или метастатическое поражение, для получения образца ткани выполняются эндоскопическая тонкоигольная аспирация под контролем ультразвука (EUS/FNA) или чрескожная игольная аспирация из доступного участка опухоли. Если при КТ выявлена потенциально резектабельная опухоль либо опухоль не выявлена вообще, целесообразно провести МРТ/МРХП или ультразвуковое эндоскопическое исследование для уточнения стадии болезни или выявления опухолей небольшого размера, не видимых на КТ.
У пациентов с обструктивной желтухой в качестве первой диагностической процедуры можно проводить эндоскопическую ретроградную холангиопанкреатографию (ЭРХПГ). При ЭРХПГ часто устанавливают стент, чтобы уменьшить билиарную обструкцию и обеспечить возможность проведения любого предоперационного лечения.
Необходимо провести стандартные лабораторные исследования. Повышение уровня щелочной фосфатазы и билирубина указывают на наличие обструкции желчного протока или метастатического поражения печени. Исследование антигена СА-19-9, вырабатывающегося в поджелудочной железе, может применяться для наблюдения за течением заболевания при уже установленном диагнозе рака поджелудочной железы, а также как скрининговый тест в группе высокого риска (например, пациенты с врожденным панкреатитом, те, у кого ≥ 2 родственников 1-й линии имеют рак поджелудочной железы, синдром Пейтца-Егерса или мутации BRCA2 или HNPCC) (1). Однако этот показатель не обладает достаточными чувствительностью и специфичностью для использования в скрининге общей популяции, уровень СА-19-9 не всегда повышен у пациентов с доказанным раком поджелудочной железы (например, у лиц, у которых его уровень остается в норме). Исходно повышенный уровень СА-19-9 должен уменьшаться на фоне эффективного лечения; последующее повышение указывает на прогрессирование заболевания. Уровни амилазы и липазы обычно в норме.
Скрининг рака поджелудочной железы следует рассматривать у пациентов с генетическими синдромами, связанными с повышенным риском рака поджелудочной железы, включая всех пациентов со следующим (1):
С наследственным панкреатитом
С мутацией гена CDKN2A
С 1 или более родственников первой степени родства с раком поджелудочной железы с синдромом Линча
С мутациями в генах BRCA1, BRCA2, PALB2 и ATM
Лица со средним риском развития рака поджелудочной железы не должны проходить скрининг. Скрининг в этой группе высокого риска начинается либо в возрасте 50 лет, либо за 10 лет до возраста, в котором заболевание впервые проявилось у самого молодого члена семьи (в зависимости от того, какой возраст младше). Исключения составляют носители мутаций CKDN2A и PRSS1 с наследственным панкреатитом (с 40 лет) и синдромом Пейтца — Егерса (с 35 лет). Обычно используется ежегодная МРТ, с эндоскопическим УЗИ (ЭУС), выполняемым для неопределенных или высокорисковых поражений, выявленных при скрининговой МРТ.
Справочные материалы по диагностике
1. Aslanian HR, Lee JH, Canto MI. AGA Clinical Practice Update on Pancreas Cancer Screening in High-Risk Individuals: Expert Review. Gastroenterology. 2020;159(1):358-362. doi:10.1053/j.gastro.2020.03.088
Лечение рака поджелудочной железы
Хирургическая резекция (панкреатодуоденэктомия)
Неоадъювантная химиотерапия или сочетание химиотерапии и лучевой терапии (химиолучевая терапия)
Симптоматическая терапия
Приблизительно в 80–90% случаев на момент диагностики опухоль является неоперабельной вследствие наличия метастазов или прорастания в крупные сосуды.
У пациентов, подвергающихся резекционной хирургии, тип выполняемой процедуры определяет локализация опухоли в поджелудочной железе. Опухоли в области головки поджелудочной железы удаляют с помощью операции Уиппла (резекция головки поджелудочной железы, двенадцатиперстной кишки, проксимального отдела тощей кишки, общего желчного протока, желчного пузыря и части желудка). Опухоли шейки, тела или хвоста, как правило, удаляют с помощью дистальной панкреатэктомии, при которой головка поджелудочной железы остается на месте.
При пограничной резектабельной болезни неоадъювантная (предоперационная) химиотерапия или химиолучевая терапия все чаще используются вследствие агрессивного характера этого подмножества заболевания и данных, подтверждающих улучшение онкологических результатов. Данные рандомизированного исследования показали преимущество общей выживаемости у пациентов с пограничной резектабельностью, получавших неоадъювантную химиотерапию, по сравнению с теми, кто перенес первичную операцию (1).
Предпочтительными режимами для неоадъювантной или адъювантной терапии являются FOLFIRINOX (фторурацил, оксалиплатин, лейковорин и иринотекан) или гемцитабин в сочетании с паклитакселом, связанным с альбумином (nab-паклитаксел). В ключевом исследовании схема FOLFIRINOX после хирургической резекции протоковой аденокарциномы обеспечила медиану общей выживаемости в 54 месяца, что было значительно дольше по сравнению с гемцитабином (2). Другое исследование показало аналогичную общую выживаемость при сравнении периоперационного использования схемы FOLFIRINOX с nab-паклитакселом (средняя общая выживаемость 23,2 месяца с FOLFIRINOX по сравнению с 23,6 месяцами с гемцитабином и nab-паклитакселом) (3).
Если в ходе хирургического вмешательства обнаружена неоперабельная опухоль и имеется (или можно прогнозировать) нарушение проходимости желудка, двенадцатиперстной кишки или жечного протока, для устранения обструкции проводится наложение двойного обходного желудочного и билиарного анастомоза. При наличии неоперабельных образований и желтухи эндоскопическая установка билиарного стента позволяет достичь разрешения желтухи. Часто проводится дуоденальное стентирование. В связи с вероятностью осложнений, связанных со стентом, хирургическое вмешательство более целесобразно проводить при ожидаемой продолжительности жизни пациента с неоперабельной опухолью > 6–7 месяцев
Симптоматическое лечение
Анальгетики, зачастую опиоиды
В ряде случаев, процедуры для поддержания проходимости желчных путей
Иногда заместительная ферментная терапия
Многие пациенты с раком поджелудочной железы испытывают значительную боль. Симптоматическое лечение играет важную роль в контроле за течением болезни. Соответствующий уход в конце жизни также следует обсудить с учетом высокой смертности, связанной с заболеванием (см. также Умирающий пациент).
При умеренной и интенсивной боли назначаются внутрь опиоиды в дозе, адекватной для облегчения боли (4). Возможная наркотическая зависимость не должна рассматриваться как препятствие для назначения анальгетических препаратов. При хронической боли наилучший эффект оказывают препараты длительного действия (например, фентанил, оксикодон, оксиморфон трансдермально). Чрескожная или оперативная блокада чревного сплетения позволяет добиться обезболивающего эффекта у некоторых пациентов. При наличии непереносимой боли дополнительное действие оказывают опиоиды в форме подкожного, внутривенного, эпидурального или интратекального введения.
Если паллиативное хирургическое лечение или эндоскопическая установка билиарного стента при обструктивной желтухе не привело к облегчению зуда, против зуда можно назначать холестирамин (4 г перорально от 1 до 4 раз в день).
При экзокринной недостаточности поджелудочной железы назначают препараты свиного панкреатина (панкреалипазы) в капсулах. Существует ряд доступных коммерческих продуктов, а количество фермента на капсулу варьирует. Необходимая дозировка зависит от симптомов пациента, степени стеатореи и содержания жира в рационе. Оптимальный показатель рН для ферментов внутри просвета равен 8; таким образом, некоторые врачи назначают ингибитор протонной помпы или H2-блокатор 2 раза в день
При наличии сахарного диабета необходим тщательный контроль его течения.
Справочные материалы по лечению
1. Versteijne E, van Dam JL, Suker M, et al. Neoadjuvant Chemoradiotherapy Versus Upfront Surgery for Resectable and Borderline Resectable Pancreatic Cancer: Long-Term Results of the Dutch Randomized PREOPANC Trial. J Clin Oncol. 40(11):1220-1230, 2022. doi: 10.1200/JCO.21.02233
2. Conroy T, Hammel P, Hebbar M, et al. FOLFIRINOX or Gemcitabine as Adjuvant Therapy for Pancreatic Cancer. N Engl J Med. 379(25):2395-2406, 2018. doi: 10.1056/NEJMoa1809775
3. Sohal DPS, Duong M, Ahmad SA, et al. Efficacy of Perioperative Chemotherapy for Resectable Pancreatic Adenocarcinoma: A Phase 2 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 7(3):421-427, 2021. doi: 10.1001/jamaoncol.2020.7328. Clarification and additional information. JAMA Oncol. 23:e215278, 2021. doi: 10.1001/jamaoncol.2021.5278
4. Coveler AL, Mizrahi J, Eastman B, et al; Precision Promise Consortium. Pancreas Cancer-Associated Pain Management. Oncologist. 2021 Jun;26(6):e971-e982. doi: 10.1002/onco.13796
Прогноз при раке поджелудочной железы
Прогноз при раке поджелудочной железы варьирует в зависимости от стадии заболевания, но, как правило, неблагоприятен, поскольку у многих пациентов на момент постановки диагноза имеется прогрессирующее заболевание. В популяционном исследовании 5-летняя выживаемость оказалась ниже 5% несмотря на улучшение выживаемости в подгруппе пациентов, перенесших хирургическую резекцию (1).
Справочные материалы по прогнозу
1. Bengtsson A, Andersson R, Ansari D. The actual 5-year survivors of pancreatic ductal adenocarcinoma based on real-world data. Sci Rep. 2020 Oct 2;10(1):16425. doi: 10.1038/s41598-020-73525-y
Основные положения
Рак поджелудочной железы характеризуется высокой смертностью, как правило, из-за диагностирования патологии только на поздних стадиях.
Известные факторы риска включают курение и хронический панкреатит в анамнезе.
Диагноз устанавливают на основании данных КТ или магнитно-резонансной томографии/магнитно-резонансной холангиопанкреатографии (МРТ/МРХП) и эндоскопической ультрасонографии с биопсией; уровни амилазы и липазы, как правило, сохраняются нормальными, анализ на антиген СА-19-9 не обладает достаточной чувствительностью и специфичностью для его применения в программе скрининга населения.
В 80–90% случаев на момент диагностики опухоль является неоперабельной вследствие наличия метастазов или прорастания в крупные сосуды.
Наилучшие результаты онкологического лечения у пациентов, которые являются кандидатами для резекции, показывают комбинированная хирургия и химиотерапия.
Лечение также включает адекватное обезболивание, наложение желудочных и кишечных анастомозов для устранения симптомов обструкции, в ряде случаев – назначение препаратов панкреатических ферментов.
Цистаденокарцинома
Цистаденокарцинома – редко встречающийся аденоматозный рак поджелудочной железы, развивающийся в результате злокачественного перерождения слизистой цистаденомы и проявляющийся болью в верхнем отделе живота и пальпируемым образованием. Дегенерация цистаденомы поджелудочной железы встречается редко, приблизительно в 1-3% случаев серозных кистозных новообразований (1).
Диагноз цистаденокарцинома основывается на данных КТ или МРТ брюшной полости, при которых, как правило, определяется кистозное образование, содержащее детрит; картина может быть ошибочно истолкована как аденокарцинома с участками некроза, либо как псевдокиста поджелудочной железы.
В отличие от протоковой аденокарциномы, цистаденокарцинома характеризуется относительно хорошим прогнозом. Хирургическая резекция обычно рекомендуется для серозных кистозных новообразований поджелудочной железы размером > 4 см или имеющих тревожные признаки или признаки высокого риска при визуализации из-за их риска злокачественной трансформации. После перерождения в цистаденокарциному течение заболевания и подходы к лечению становятся аналогичными таковым при дуктальной аденокарциноме.
Справочные материалы по цистаденокарциноме
1. Van Dyke TJ, Johlin FC, Bellizzi AM, Howe JR. Serous Cystadenocarcinoma of the Pancreas: Clinical Features and Management of a Rare Tumor. Dig Surg. 2016;33(3):240-248. doi:10.1159/000444721
Внутрипротоковые папиллярно-муцинозные опухоли
Интрадуктальные папиллярные муцинозные неоплазии (ИПМН) — это кистозные новообразования, которые приводят к гиперсекреции слизи и обструкции протоков. Гистологически может быть представлен доброкачественной, злокачественной или пограничной опухолью. В большинстве случаев (80%) развивается у женщин, в 66% случаев локализуется в хвосте поджелудочной железы.
Интрадуктальные папиллярные муцинозные неоплазии (ИПМН) в широком смысле классифицируются на три типа: неоплазия основного протока, неоплазия бокового протока и неоплазия смешанного типа.
Интрадуктальная папиллярная муцинозная неоплазия (ИПМН) главного протока диагностируется, когда опухоль поражает главный панкреатический проток. Это обычно приводит к дилатации главного протока (часто до > 10 мм), а также к выделению муцина через сфинктер Одди. Интрадуктальная папиллярная муцинозная неоплазия (ИПМН) главного протока несет высокий риск развития рака, поэтому больным обычно предлагают хирургическую резекцию при постановке диагноза.
Интрадуктальная папиллярная муцинозная неоплазия (ИПМН) бокового протока является результатом неопластического поражения бокового протока главного панкреатического протока. Эти опухоли не приводят к расширению главного панкреатического протока. В отличие от ИПМН главного протока, ИПМН боковых протоков имеют разную степень риска злокачественного перерождения, и решение о проведении операции или наблюдении за опухолью принимается на основании ряда методов визуализации и эндоскопических исследований (часто с биопсией и анализом жидкости кисты). Если предлагается наблюдение, оно обычно представляет собой комбинацию методов визуализации и эндоскопического УЗИ.
ИПМН смешанного типа имеет характеристики как ИПМН главного протока, так и ИПМН боковых протоков, а именно приводит к расширению как главного протока, так и связанных с ним ответвлений протоков. ИПМН смешанного типа имеет такой же профиль риска злокачественности, как и ИПМН главного протока, и лечатся аналогично хирургической резекцией.
Симптомы ИПМН включают боль и рецидивирующие приступы панкреатита. Часто они обнаруживаются случайно при визуализации в поперечном сечении, которая проводится по другим причинам.
Диагностика ИПМН проводится с помощью поперечной визуализации (КТ или МРТ). Часто для уточнения диагноза используется эндоскопическое УЗИ с аспирацией и цитологическим исследованием. Классическим эндоскопическим признаком ИПМН основного протока является «рыбья пасть» - расширенное отверстие фатерова сосочка с выделением слизи из сфинктера Одди.
Хирургическая резекция является методом выбора для пациентов с ИПМН, которая прогрессировала до инвазивной карциномы или имеет признаки высокого риска развития рака. Для Руководств по лечению ИМПН обычно используются обновленные Руководства Фукуока (1). В целом наличие "стигматов высокого риска", включая расширение главного панкреатического протока более, чем на 1см, пристеночный узел более 5 мм или обструктивную желтуху, являютсся показаниями к хирургической резекции. Тревожные признаки при визуализации (киста > 3 см, усиливающийся контрастом пристеночный узел < 5 мм, утолщённая или контрастно накапливающая стенка кисты, диаметр главного протока 5–9 мм, резкое прерывание главного протока с атрофией дистальной части железы, лимфаденопатия, повышенный уровень CA 19‑9 в сыворотке, рост кисты > 5 мм/год в течение 2 лет) являются показанием к проведению эндоскопического ультразвукового исследования с цитологией жидкости из кисты. Если цитология подтверждает рак или если эндоскопическое УЗИ выявляет признаки, указывающие на злокачественность, включая определенные пристеночные узелки > 5 мм или вовлечение главного протока в кисту, рекомендуется хирургическое вмешательство.
У пациентов с основным предрасполагающим онкологическим заболеванием послеоперационная системная терапия аналогична таковой при аденокарциноме поджелудочной железы.
Справочные материалы по интрадуктальной папиллярно-муцинозной неоплазии
1. Tanaka M, Fernández-Del Castillo C, Kamisawa T, J, et al. Revisions of international consensus Fukuoka guidelines for the management of IPMN of the pancreas. Pancreatology. 2017 Sep-Oct;17(5):738-753. doi: 10.1016/j.pan.2017.07.007
Основные положения
Цистаденокарцинома – редко встречающийся аденоматозный рак поджелудочной железы, развивающийся в результате злокачественного перерождения слизистой цистаденомы и проявляющийся болью в верхнем отделе живота и пальпируемой массой.
Диагноз цистаденокарциномы ставится на основании КТ или МРТ брюшной полости.
В отличие от протоковой аденокарциномы поджелудочной железы, цистаденокарцинома имеет относительно хороший прогноз и обычно лечится хирургическим путем.
Интрадуктальные папиллярные муцинозные неоплазии (ИПМН) — это кистозные новообразования, которые приводят к гиперсекреции слизи и обструкции протоков.
Гистология интрадуктальных папиллярных муцинозных неоплазий (ИПМН) может быть доброкачественной, пограничной или злокачественной.
Интрадуктальные папиллярные муцинозные неоплазии (ИПМН) в широком смысле классифицируются на три типа: неоплазия основного протока, неоплазия бокового протока и смешанного типа.
Симптомы интрадуктальной папиллярной муцинозной неоплазии (ИПМН) включают боль и рецидивирующие приступы панкреатита.
Диагностика ИПМН проводится с помощью поперечной визуализации (КТ или МРТ).
Хирургическая резекция обычно является методом выбора для пациентов с ИПМН, которая прогрессировала до инвазивной карциномы, или для пациентов с высоким риском злокачественности.
