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Visão geral da anemia hemolítica

Por

Evan M. Braunstein

, MD, PhD, Johns Hopkins School of Medicine

Última modificação do conteúdo mar 2019
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No final do ciclo normal de vida (cerca de 120 dias), os eritrócitos são removidos da circulação. A hemólise envolve a destruição prematura e, em consequência, um encurtamento do ciclo de vida dos eritrócitos (< 120 dias). A anemia acontece quando a produção da medula óssea não consegue mais compensar a diminuição da sobrevida dos eritrócitos; essa doença é chamada de anemia hemolítica. Se a medula puder compensar, a condição passa a ser chamada anemia hemolítica compensada.

Etiologia

Pode-se classificar a hemólise pelo fato de ser

  • Extrínseca: de uma fonte fora dos eritrócitos; os distúrbios extrínsecos aos eritrócitos geralmente são adquiridos.

  • Intrínseca: decorrente de um defeito dentro dos eritrócitos; anomalias eritrocitárias intracelulares (ver tabela Anemias hemolíticas) costumam ser hereditárias.

Distúrbios extrínsecos dos eritrócitos

As causas dos distúrbios extrínsecos aos eritrócitos são

Agentes infecciosos podem causar anemia hemolítica pela ação direta das toxinas (p. ex., por Clostridium perfringens, estreptococos alfa ou beta hemolítico ou meningococos), por invasão e destruição dos eritrócitos pelo microrganismo (p. ex., Plasmodium spp e Bartonella spp) ou pela produção de anticorpos (vírus Epstein-Barr, micoplasma).

Anormalidades intrínsecas aos eritrócitos

Defeitos intrínsecos dos eritrócitos que causam hemólise são as anomalias na membrana dos eritrócitos, no metabolismo celular ou na estrutura da hemoglobina. As alterações incluem as doenças da membrana celular (p. ex., esferocitose hereditária), doenças da membrana celular adquiridas (p. ex., hemoglobinuria noturna paroxística), doenças do metabolismo dos eritrócitos [p. ex., deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD)] e hemoglobinopatias (p. ex., doença falciforme e talassemias). Anomalias quantitativas e funcionais de certas proteínas da membrana dos eritrócitos (alfa e beta-espectrina, proteína 4.1, F-actina, anquirina) causam anemia hemolítica.

Tabela
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Anemias hemolíticas

Mecanismo

Distúrbio ou agente

Distúrbios extrínsecos dos eritrócitos

Anormalidades imunológicas

Anemias hemolíticas autoimunes:

Microrganismos infecciosos

Babesia spp

Bartonella bacilliformis

Plasmodium falciparum

P. malariae

P. vivax

Trauma mecânico

Hemoglobinúria de March

Hiperatividade reticuloendotelial

Hiperesplenismo

Produção de toxinas por microrganismos infecciosos

Clostridium perfringens

Estreptococos alfa e beta hemolíticos

Meningococos

Toxinas

Componentes com potencial oxidante (p. ex., dapsona, fenazopiridina)

Chumbo

Veneno de inseto

Veneno de cobra

Anormalidades intrínsecas aos eritrócitos

Distúrbios adquiridos da membrana dos eritrócitos

Estomatocitose

Distúrbios congênitos da membrana dos eritrócitos

Distúrbios da síntese de hemoglobina

Distúrbios do metabolismo dos eritrócitos

Defeitos na via glicolítica (p. ex., deficiência de piruvato-quinase)

Defeitos no shunt da hexose-monofosfato [p. ex., deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD)]

Fisiopatologia

A hemólise pode ser

  • Aguda

  • Crônica

  • Episódica

A hemólise também pode ser

  • Extravascular

  • Intravascular

  • Ambos

Processo normal de eritrócitos

Os eritrócitos senescentes perdem membranas e são retirados, em grande quantidade, da circulação pelas células fagocíticas de baço, fígado, medula óssea e sistema reticuloendotelial. A quebra da hemoglobina ocorre nessas células primariamente pelo sistema da heme oxigenase. O ferro é conservado e reutilizado, a heme é degradada em bilirrubina, a qual é conjugada no fígado em bilirrubina glicuronida e excretada na bile.

Hemólise extravascular

A maior parte da hemólise patológica é extravascular e ocorre quando eritrócitos defeituosos ou anômalos são retirados da circulação pelo baço e pelo fígado. O baço normalmente contribui para a hemólise, destruindo levemente os eritrócitos anormais ou as células cobertas por anticorpos quentes. Um baço dilatado pode sequestrar até os eritrócitos normais. Os eritrócitos gravemente anormais ou aqueles cobertos com anticorpos frios ou complementos (C3) são destruídos dentro da circulação e no fígado, o qual (em razão de seu grande fluxo sanguíneo) pode remover com eficiência as células lesionadas. Na hemólise extravascular, o esfregaço de sangue periférico mostrará microesferócitos ou aglutininas frias e aglutinação de eritrócitos se o sangue não for aquecido após a coleta.

Hemólise intravascular

É uma razão importante para destruição dos eritrócitos e quase sempre ocorre quando a membrana da célula foi gravemente lesionada por diferentes mecanismos, incluindo

  • Fenômenos autoimunes

  • Trauma direto (p. ex., hemoglobinúria da marcha)

  • Tensão de cisalhamento (p. ex., valvas cardíacas com defeito mecânico)

  • Toxinas (p. ex., toxinas clostridiais, mordida de cobra venenosa)

A hemólise intravascular resulta em hemoglobinemia quando a quantidade de hemoglobina liberada no plasma excede a capacidade de ligação da hemoglobina da haptoglobina, proteína de ligação do plasma, normalmente ocorre em concentrações plasmáticas de aproximadamente 100 mg/dL (1,0 g/L), resultando na redução da haptoglobina não ligada do plasma. Com hemoglobinemia, dímeros de hemoglobina não ligada são filtrados na urina e reabsorvidos nas células tubulares renais; quando a capacidade de reabsorção é excedida, ocorre a hemoglobinemia. O ferro é liberado da hemoglobina catabolizada e convertido em hemossiderina dentro das células tubulares; parte desse ferro é assimilada para reutilização e parte chega à urina quando as células tubulares se degradam.

Consequências da hemólise

A hiperbilirrubinemia não conjugada (indireta) e a icterícia acontecem quando a conversão da hemoglobina em bilirrubina excede a capacidade do fígado de conjugar e excretar a bilirrubina. O catabolismo da bilirrubina causa aumento de estercobilina nas fezes e urobilinogênio na urina e, às vezes, colelitíase.

A medula óssea responde à perda excessiva de eritrócitos, acelerando a produção e a liberação de eritrócitos, resultando em reticulocitose e por causa da maior produção de eritropoietina pelo rim em resposta à anemia subsequente.

Sinais e sintomas

As manifestações sistêmicas das anemias hemolíticas lembram aquelas das outras anemias e incluem palidez, fadiga, tontura e possível hipotensão. Icterícia conjuntival e/ou icterícia podem ocorrer e pode haver esplenomegalia.

As crises hemolíticas (hemólise aguda, grave) são incomuns; podem ser acompanhadas de calafrios, febre, dores lombar e abdominal, prostração e choque. Hemoglobinúria faz com que a urina fique vermelha ou vermelho-amarronzada.

Diagnóstico

  • Esfregaço de sangue periférico e contagem de reticulócitos

  • Bilirrubina sérica, desidrogenase láctica (DHL), haptoglobina e aminotransferase alanina (ALT)

  • Testes de antiglobulina (Coombs) e/ou triagem de hemoglobinopatias

Suspeitar hemólise nos pacientes com anemia e reticulocitose. Se houver suspeita de hemólise, examinar o esfregaço de sangue periférico e dosar bilirrubina sérica, DHL, haptoglobina e ALT. O esfregaço de sangue periférico e a contagem de reticulócitos são os exames mais importantes para o diagnóstico da hemólise. Teste de antiglobulina ou triagem de hemoglobinopatia [p. ex., cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC)] podem ajudar a identificar a causa da hemólise.

Raramente são diagnosticadas alterações morfológicas nos eritrócitos, mas com frequência sugerem a existência e a causa da hemólise (ver tabela Alterações morfológicas dos eritrócitos nas anemias hemolíticas). O esfregaço de sangue periférico pode revelar esquistócitos ou outros eritrócitos fragmentados com hemólise mecânica. Outros achados sugestivos incluem aumento dos níveis de DHL sérica e bilirrubina indireta com ALT normal e a presença de urobilinogênio urinário.

A hemólise intravascular é sugerida pelos fragmentos de eritrócitos (esquistócitos) no esfregaço periférico e pela diminuição dos níveis séricos de haptoglobina; no entanto, os níveis de haptoglobina podem reduzir em decorrência da disfunção hepatocelular e podem aumentar em razão da inflamação sistêmica. A hemólise intravascular é também sugerida pela hemossiderina urinária. A hemoglobina urinária, como hematúria e mioglobinúria, produz reação benzidina positiva no teste de fita urinária; ela pode ser diferenciada da hematúria pela ausência de eritrócitos no exame microscópico de urina. A hemoglobina livre pode deixar o plasma marrom-avermelhado, notado, muitas vezes, no sangue centrifugado; a mioglobina não.

Uma vez identificada a hemólise, procurar a etiologia. Para estreitar o diagnóstico diferencial das anemias hemolíticas

  • Considerar os fatores de risco (p. ex., localização geográfica, genética, doença subjacente)

  • Examinar no paciente por esplenomegalia.

  • Fazer teste de antiglobulina direto (Coombs direto)

A maioria das anemias hemolíticas causa alterações em uma dessas variáveis e, assim, os resultados dos testes podem direcionar os exames adicionais.

Outros testes de laboratório que podem ajudar a discernir as causas da hemólise incluem:

  • Eletroforese quantitativa da hemoglobina

  • Ensaios enzimáticos do eritrócito

  • Citometria de fluxo

  • Aglutininas frias

  • Fragilidade osmótica

Teste direto da antiglobulina (Coombs direto)

Usa-se o teste direto de antiglobulina (Coombs direto) para determinar se o anticorpo de ligação de eritrócitos (IgG) ou se complemento (C3) está presente nas membranas dos eritrócitos. Os eritrócitos do paciente são incubados com anticorpos anti-IgG humana e C3. Se a IgG ou o C3 estiverem ligados às membranas dos eritrócitos, ocorre aglutinação — que configura resultado positivo. Um resultado positivo sugere a presença de autoanticorpos contra eritrócitos. Um falso positivo pode ocorrer e nem sempre é equivalente à hemólise. Portanto, os resultados sempre devem ser correlacionados com os sinais e sintomas clínicos.

Teste direto da antiglobulina (Coombs direto)

Teste indireto da antiglobulina (Coombs indireto)

Utiliza-se o teste indireto de antiglobulina (Coombs indireto) para detectar anticorpos IgG antieritrócitos no plasma de um paciente. O plasma do paciente é incubado com um reagente para eritrócitos; a seguir o soro de Coombs (anticorpos contra IgG humana ou anti-IgG humana) é acrescentado. Se ocorrer aglutinação, anticorpos IgG (anticorpos ou aloanticorpos) contra eritrócitos estão presentes. Este teste é também utilizado para determinar a especificidade de um aloanticorpo.

Teste indireto da antiglobulina (Coombs indireto)

Embora alguns testes possam ajudar a diferenciar a hemólise intravascular da extravascular, fazer a distinção é, às vezes, difícil. Durante o aumento da destruição dos eritrócitos, ambos os tipos são comumente envolvidos, embora em graus diferentes.

Tabela
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Mudanças morfológicas dos eritrócitos nas anemias hemolíticas

Morfologia dos eritrócitos

Causas

Acantócitos (células de esporão)

Anorexia

Doença hepática

Neuroacantocitose

Células aglutinadas

Equinócitos

Corpúsculos de Heinz (células “mordidas” ou bolhosas)

Estresse oxidante

Hemoglobina instável

Eritroblastos nucleados e basofilia

Esquistócitos

Prótese intravascular

Microangiopatia

Células falciformes

Esferócitos

Sangue transfundido

Células-alvo

Disfunção hepática

Post-esplenectomia

Tratamento

Depende do mecanismo específico da hemólise.

Os corticoides são úteis no início do tratamento de hemólise autoimune causada por anticorpos quentes. Usam-se transfusões em pacientes com anemia sintomática, mas a terapia de transfusão a longo prazo pode provocar acúmulo excessivo de ferro, exigindo terapia de quelação.

A esplenectomia é benéfica em algumas situações, principalmente quando o sequestro esplênico for a causa principal da destruição de eritrócitos. Se possível, adia-se a esplenectomia por 2 semanas após a vacinação com:

Na doença da aglutinina fria, recomenda-se evitar o frio e, algumas vezes, o sangue será aquecido antes da transfusão. A substituição de folato é necessária para pacientes com hemólise crônica.

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