Un sanguinamento uterino anomalo in pazienti in età riproduttiva è un modello di sanguinamento che non è coerente con i normali parametri del ciclo mestruale (frequenza, regolarità, durata e volume). Il sistema PALM-COEIN classifica le cause di sanguinamento uterino anomalo come strutturali (polipo, adenomiosi, leiomioma [fibroma], o maligne o iperplasia) o non strutturali (coagulopatia, disfunzione ovulatoria, endometriale, iatrogene, non ancora classificate). La valutazione si basa sull'anamnesi (inclusa quella mestruale), sull'esame pelvico, sugli esami ormonali ematici e, di solito, sull'ecografia transvaginale. Il trattamento dipende dalla causa, ma può comprendere farmaci non ormonali o ormonali o una procedura (p. es., isteroscopia, miomectomia, isterectomia).
(Vedi anche Sanguinamento vaginale.)
Il sanguinamento uterino anomalo è un problema comune nelle donne in età fertile. La disfunzione ovulatoria (anovulazione o oligo-ovulazione), che si verifica più frequentemente nelle adolescenti e nelle donne > 45 anni, è la causa più comune di sanguinamento uterino anomalo e provoca amenorrea o mestruazioni irregolari. Altri tipi di sanguinamento uterino anomalo comprendono sanguinamento mestruale copioso o sanguinamento intermestruale copioso.
Fisiopatologia del sanguinamento uterino anomalo
Nella disfunzione ovulatoria, durante un ciclo anovulatorio, vengono prodotti gli estrogeni, ma il corpo luteo non si forma nell'ovaio. Così, la secrezione ciclica normale di progesterone non si verifica, e i soli estrogeni stimolano l'endometrio. Senza l'opposizione del progesterone, l'endometrio continua a proliferare, crescendo, infine, in modo sproporzionato rispetto al suo apporto ematico; quindi si distacca incompletamente. Ciò causa sanguinamento irregolare, con lunghi intervalli senza sanguinamento e/o sanguinamento frequente che a volte è abbondante e può continuare per giorni o settimane. Quando questo processo anomalo si verifica ripetutamente, si può sviluppare iperplasia endometriale o cancro endometriale.
Nelle donne obese, elevati livelli di estrogeni possono alterare l'equilibrio ormonale necessario per cicli normali e interrompere l'ovulazione. Questo può verificarsi attraverso la conversione periferica degli androgeni in estrogeni, portando a un feedback negativo nell'asse ipotalamo-ipofisi-ovaio e compromettendo il rilascio dell'ormone di rilascio delle gonadotropine. Inoltre, l'obesità modifica i livelli di adipochine (leptina e adiponectina) che possono influenzare l'equilibrio ormonale. Se esiste un aumento della produzione di androgeni a causa della resistenza all'insulina o di alti livelli di insulina, questo può interferire con l'ovulazione. Nelle donne obese, il sanguinamento uterino disfunzionale ovulatorio si può verificare se i livelli di estrogeni sono alti, con conseguente amenorrea in alternanza con sanguinamento irregolare o prolungato. L'aumento della produzione di androgeni a causa della resistenza all'insulina o di alti livelli di insulina può interferire con l'ovulazione.
Mestruazioni irregolari possono verificarsi anche in pazienti con cicli ovulatori se il ciclo è prolungato. Ciò può verificarsi in presenza di una fase follicolare breve e disfunzione della fase luteale (dovuta alla stimolazione insufficiente del progesterone sull'endometrio); una rapida diminuzione degli estrogeni prima dell'ovulazione può causare spotting. Ciò può verificarsi anche se la secrezione di progesterone è prolungata durante la fase luteale del ciclo mestruale. La desquamazione irregolare dell'endometrio si verifica, probabilmente perché i livelli di estrogeni restano bassi, vicini alla soglia di sanguinamento (come accade durante le mestruazioni).
Altri meccanismi di sanguinamento uterino irregolare o intermestruale sono cause non ormonali di sanguinamento endometriale (endometrite, polipi endometriali, iperplasia o cancro endometriale, leiomiomi sottomucosi).
Un sanguinamento mestruale abbondante (sanguinamento ciclico con aumento del volume) può essere causato da lesioni strutturali che interferiscono con la funzione miometriale (leiomiomi, adenomiosi) o da una coagulopatia.
Complicanze
Un sanguinamento cronico intenso o prolungato può causare un'anemia sideropenica. Può anche verificarsi un'emorragia acuta grave.
Se il sanguinamento uterino anomalo è dovuto a disfunzione ovulatoria, un'infertilità può anche essere presente.
Eziologia del sanguinamento uterino anomalo
Le cause di sanguinamento uterino anomalo in donne non gravide in età fertile possono essere classificate come strutturali o non strutturali per aiutare nell'identificazione della causa e guidare il trattamento. Può essere utilizzato il sistema di classificazione PALM-COEIN (1). PALM-COEIN è un acronimo per cause strutturali (PALM) e non strutturali (COEIN) di sanguinamento anomalo (vedi figura Sistema di classificazione PALM-COEIN).
Sistema di classificazione PALM-COEIN
Il sanguinamento uterino anomalo dovuto a disfunzione ovulatoria è il tipo più comune di sanguinamento uterino non strutturale e la causa più comune in generale. Il sanguinamento uterino anomalo dovuto a disfunzione ovulatoria può derivare da qualsiasi disturbo o condizione che causa anovulazione o oligo-ovulazione (ovulazione irregolare o poco frequente, vedi tabella Alcune eziologie della disfunzione ovulatoria). Le cause di disfunzione ovulatoria comprendono:
Perimenarca o perimenopausa
Eccesso di androgeni (dovuto in particolare alla sindrome dell'ovaio policistico)
Disfunzione ipofisaria (p. es., iperprolattinemia causata da adenoma ipofisario, irradiazione ipofisaria),
Idiopatica (a volte si verifica quando i livelli di gonadotropina sono normali)
La disfunzione ipotalamica può causare una ridotta produzione di GnRH, che a sua volta può causare una ridotta produzione di gonadotropine. Una causa comune è l'apporto energetico insufficiente a causa di restrizione dietetica, denutrizione, o esercizio fisico intenso o stress emotivo. Le donne con amenorrea da disfunzione ipotalamica hanno livelli più bassi di leptina sierica (un ormone anorettico prodotto dalle cellule adipose); livelli più bassi possono contribuire alla riduzione della produzione di gonadotropine (2).
Durante la perimenopausa, il sanguinamento uterino anomalo da disfunzione ovulatoria può essere un segno precoce di insufficienza ovarica; i follicoli sono ancora in via di sviluppo, ma, nonostante i crescenti livelli di ormone follicolo-stimolante (follicle-stimulating hormone, FSH), non producono abbastanza estrogeni per indurre l'ovulazione.
Alcuni dati suggeriscono che l'endometriosi è associata a un sanguinamento uterino anomalo da disfunzione ovulatoria, ma i meccanismi sono sconosciuti e i risultati degli studi sono incoerenti (2).
Altre cause di disfunzione ovulatoria sono le malattie sistemiche (p. es., malattie epatiche o renali, sindrome di Cushing, malattie autoimmuni [p. es., lupus]). Malattie sistemiche possono interrompere l'asse ipotalamo-ipofisi-ovaio che regola il ciclo mestruale, con effetti sulla produzione di ormoni e interrompendo l'ovulazione.
Significativi stress fisici o emotivi o scarsa nutrizione sono cause tipiche di amenorrea ipotalamica, ma alcune pazienti con questi fattori hanno oligo-ovulazione e, quindi, oligomenorrea.
Altre cause non strutturali di sanguinamento uterino anomalo includono:
Coagulopatia
Fattori endometriali (p. es., endometrite)
Iatrogeni (p. es., metrorragie dovute ai contraccettivi ormonali)
I tipi strutturali di sanguinamento uterino anomalo comprendono:
Polipi endometriali
Adenomiosi
Leiomioma (fibromi uterini)
Iperplasia endometriale o cancro uterino
Riferimenti relativi all'eziologia
1. Munro MG, Critchley HOD, Fraser IS; FIGO Menstrual Disorders Committee. The two FIGO systems for normal and abnormal uterine bleeding symptoms and classification of causes of abnormal uterine bleeding in the reproductive years: 2018 revisions [published correction appears in Int J Gynaecol Obstet. 2019 Feb;144(2):237. doi: 10.1002/ijgo.12709.]. Int J Gynaecol Obstet. 2018;143(3):393-408. doi:10.1002/ijgo.12666
2. Santulli P, Tran C, Gayet V, et al. Oligo-anovulation is not a rarer feature in women with documented endometriosis. Fertil Steril. 2018;110(5):941-948. doi:10.1016/j.fertnstert.2018.06.012
Sintomatologia del sanguinamento uterino anomalo
Rispetto alle mestruazioni tipiche, il sanguinamento uterino anomalo può essere caratterizzato da (vedi tabella Parametri mestruali normali [1]):
Frequenza aumentata (mestruazioni a < 24 giorni di distanza)
Irregolarità (la frequenza del ciclo varia da ≥ 8 a 10 giorni)
Sanguinamento prolungato (> 8 giorni)
Aumento del volume delle perdite di sangue (> 80 mL [o a seconda delle informazioni date dalla paziente sul volume]) durante le mestruazioni (sanguinamento mestruale importante)
Sanguinamento intermestruale
Parametri mestruali normali *
Parametri | Valori normali | Appunti |
|---|---|---|
Frequenza | ≥ 24 a ≤ 38 giorni | La durata del ciclo è definita come il numero di giorni dal primo giorno di un ciclo mestruale al primo giorno del successivo. |
Regolarità | ≤ 7-9 giorni | La regolarità è definita come la variazione della frequenza dei cicli tra i cicli più brevi e quelli più lunghi. |
Durata | ≤ 8 giorni di sanguinamento per ciclo | — |
Volume di sanguinamento | < 80 mL Clinicamente, la descrizione dalla paziente del sanguinamento come di volume normale | Clinicamente, la misurazione precisa del volume di sanguinamento non è possibile. La valutazione del volume emorragico si basa sulla descrizione della paziente (leggera, normale, importante). I medici a volte stimano chiedendo quanti tamponi o protezioni periodiche sono saturi nel tempo (un sanguinamento grave è probabile se le pazienti saturano un tampone o una protezione periodica entro 3 ore o meno e/o se eliminano coaguli di sangue di diametro superiore a 2,5 cm). |
* Based on Munro MG, Critchley HOD, Fraser IS; FIGO Menstrual Disorders Committee. The two FIGO systems for normal and abnormal uterine bleeding symptoms and classification of causes of abnormal uterine bleeding in the reproductive years: 2018 revisions [published correction appears in Int J Gynaecol Obstet. 2019 Feb;144(2):237. doi: 10.1002/ijgo.12709.]. Int J Gynaecol Obstet. 2018;143(3):393-408. doi:10.1002/ijgo.12666 | ||
Le pazienti con cicli ovulatori di solito hanno cicli mestruali che si verificano con una frequenza normale e sono regolari, ma possono avere un importante sanguinamento mestruale o un sanguinamento intermestruale. Oltre a una mestruazione regolare, i sintomi che suggeriscono che una paziente ha cicli ovulatori comprendono la molimina (p. es., dolorabilità ciclica al seno, gonfiore premestruale o cambiamenti di umore) e il dolore crampiforme a metà ciclo (mittelschmerz). La temperatura corporea (temperatura corporea basale) aumenta leggermente dopo l'ovulazione e poi diminuisce dopo l'inizio del ciclo mestruale successivo.
Le pazienti con sanguinamento uterino anomalo da disfunzione ovulatoria hanno amenorrea o sanguinamenti uterini che si verificano in tempi imprevedibili, possono variare ampiamente in termini di volume e non sono accompagnati da cambiamenti ciclici della temperatura corporea basale.
Riferimenti relativi alla sintomatologia
1. Munro MG, Critchley HOD, Fraser IS; FIGO Menstrual Disorders Committee. The two FIGO systems for normal and abnormal uterine bleeding symptoms and classification of causes of abnormal uterine bleeding in the reproductive years: 2018 revisions [published correction appears in Int J Gynaecol Obstet. 2019 Feb;144(2):237. doi: 10.1002/ijgo.12709.]. Int J Gynaecol Obstet. 2018;143(3):393-408. doi:10.1002/ijgo.12666
Diagnosi del sanguinamento uterino anomalo
Anamnesi mestruale
Test di gravidanza
Esami ormonali nel sangue
Esami del sangue per l'anemia
A volte, esami del sangue per un disturbo emorragico
Studi di imaging pelvico, di solito ecografia transvaginale
A volte procedure (prelievo endometriale o isteroscopia)
La gravidanza deve essere esclusa, anche in giovani adolescenti e donne in perimenopausa.
Il modello di sanguinamento uterino anomalo spesso suggerisce possibili cause (p. es., dei cicli regolari con sanguinamento prolungato o eccessivo suggeriscono delle anomalie strutturali; un sanguinamento irregolare o un'amenorrea è spesso dovuta a una disfunzione ovulatoria) e permette di guidare la scelta dei test di laboratorio o di imaging.
I disturbi della coagulazione devono essere considerati nelle adolescenti che hanno anemia o che necessitano di ricovero per sanguinamento e in caso di anamnesi familiare o di altri fattori di rischio per disturbi della coagulazione o di anamnesi di sanguinamento o ecchimosi facili o gravi inspiegabili (1, 2).
Esami di laboratorio
Il test di gravidanza viene talvolta eseguito inizialmente con gonadotropina corionica umana (hCG) urinaria. Se questo è negativo, si deve eseguire un hCG quantitativo sierico. Se positivo, il paziente deve essere valutato per sanguinamento durante la gravidanza.
L'anemia può essere grave nelle donne che hanno regolarmente mestruazioni abbondanti e/o prolungate. L'emocromo completo e la ferritina vengono misurati per valutare la presenza di un'anemia da carenza di ferro.
Per le adolescenti con sanguinamento uterino abbondante o per le pazienti con fattori di rischio o un'anamnesi medica personale o familiare che suggerisce un disturbo emorragico, la conta piastrinica dell'emocromo può essere informativa e altri esami del sangue iniziali includono: tempo di protrombina e tempo di tromboplastina parziale (il fibrinogeno o il tempo di trombina sono opzionali e il tempo di sanguinamento non è necessario). Sulla base dei risultati dei test iniziali, è possibile inviare ulteriori test per la malattia di von Willebrand o altri disturbi emorragici.
Per determinare se la paziente è anovulatoria o ovulatoria, alcuni clinici misurano i livelli sierici di progesterone durante la fase luteale (dopo 14 giorni di un normale ciclo mestruale o dopo aumenti della temperatura corporea basale, come avviene durante questa fase). Un livello ≥ 3 ng/mL (≥ 9,75 nmol/L) suggerisce che l'ovulazione è avvenuta. Un'altra opzione è per le pazienti è di utilizzare un test a casa per i livelli di LH nelle urine, che vengono misurati quotidianamente per diversi giorni a partire dal 9o ciclo o dopo.
I test per le eziologie endocrinologiche comprendono i livelli di TSH e prolattina (anche quando la galattorrea è assente), perché i disturbi della tiroide e l'iperprolattinemia sono cause comuni di sanguinamento uterino anomalo.
Altri test di laboratorio possono essere effettuati in base ai risultati dell'anamnesi e dell'esame obiettivo e includono i seguenti:
Testosterone e deidroepiandrosterone solfato (DHEAS), se si sospetta la sindrome dell'ovaio policistico
Livelli di glucosio sierico e lipidi, pressione arteriosa e indice di massa corporea se si sospetta la sindrome dell'ovaio policistico
Livelli di ormone follicolo-stimolante (follicle-stimulating hormone, FSH) ed estradiolo se si sospetta un'insufficienza ovarica primaria
I test effettuati per escludere altre cause di sanguinamento vaginale comprendono:
Test di screening per cancro della cervice (test Papanicolaou [Pap] e/o test del papillomavirus umano [HPV]) se la paziente deve eseguire uno screening di routine o una biopsia se si osserva una lesione cervicale sospetta durante un esame pelvico
Test per Neisseria gonorrhea e Chlamydia spp se si sospetta la malattia infiammatoria pelvica o una cervicite
Diagnostica per immagini
L'ecografia transvaginale fa parte della valutazione nella maggior parte dei pazienti con sanguinamento uterino anomalo. In particolare, viene eseguita se le donne hanno uno dei seguenti quadri:
Sospetta lesione strutturale in base al modello di sanguinamento, altri sintomi, o risultati dell'esame pelvico
Esame pelvico inadeguato
Donne in premenopausa ≥ 45 anni
Donne in menopausa
Fattori di rischio per il cancro dell'endometrio (p. es., obesità, diabete, ipertensione, sindrome dell'ovaio policistico, anovulazione cronica eugonadica, altre condizioni associate a prolungato e incontrastato stimolo degli estrogeni)
Sanguinamento che persiste malgrado una terapia ormonale empirica
L'ecografia transvaginale può rilevare anomalie strutturali, tra cui l'ispessimento endometriale, polipi endometriali, fibromi, altre masse uterine, adenomiosi, e anomalie delle ovaie o delle tube di Falloppio.
Se viene rilevato un ispessimento focale all'ecografia, ulteriori test possono essere necessari per identificare le masse più piccole intrauterine (p. es., piccoli polipi endometriali, miomi sottomucosi).
Per le donne in premenopausa, la valutazione ecografica dello spessore endometriale non viene utilizzata per la valutazione della neoplasia endometriale, perché lo spessore endometriale varia attraverso il ciclo mestruale (3):
Durante le mestruazioni: 2-4 mm
Fase di proliferazione iniziale (giorni del ciclo da 6 a 14): da 5 a 7 mm
Fase di proliferazione tardiva: ≤ 11 mm
Fase secretoria: 7-16 mm
Inoltre, la misurazione dello spessore endometriale per rilevare il cancro endometriale non è sempre accurata nelle donne di colore, pertanto il campionamento endometriale può essere necessario per la diagnosi precoce del cancro (4).
Per alcune pazienti con un primo episodio di sanguinamento postmenopausale, la misurazione dello spessore endometriale (striscia endometriale) con ecografia transvaginale può essere utilizzata come test di prima linea per valutare la neoplasia endometriale (iperplasia o cancro) (5). Tuttavia, la valutazione ecografica non è sufficiente e il campionamento endometriale è richiesto nelle pazienti con:
Fattori di rischio per il cancro dell'endometrio (p. es., obesità, terapia con tamoxifene attuale o recente)
Sanguinamento persistente o ricorrente
Spessore endometriale > 4-5 mm determinato con l'ecografia (come test di follow-up)
La sonoisterografia (ecografia dopo infusione in utero di soluzione fisiologica) è utile per valutare tali anomalie; può essere utilizzata anche per determinare se è indicata l'isteroscopia, un test più invasivo, al fine di pianificare la resezione delle masse intrauterine. Oppure l'isteroscopia può essere eseguita senza la sonoisterografia.
La RM fornisce immagini dettagliate che sono utili nella pianificazione chirurgica, ma è costosa e non è il test di imaging di prima linea per le pazienti con sanguinamento uterino anomalo.
Prelievo endometriale
La biopsia endometriale è di solito raccomandata per escludere un'iperplasia o un tumore nelle donne con una delle seguenti condizioni:
Donne in premenopausa di età ≥ 45 anni
Età < 45 anni con uno o più fattori di rischio per cancro dell'endometrio
Sanguinamento anomalo persistente o che recidiva dopo una normale valutazione iniziale e nonostante il trattamento
Pazienti in postmenopausa con fattori di rischio per cancro uterino o ecografia transvaginale con reperti anomali (spessore endometriale > 4-5 mm o con ispessimento endometriale focale o irregolare)
Ecografia con esito non diagnostico in una paziente con sospetta neoplasia endometriale
Il prelievo endometriale può essere eseguito mediante biopsia endometriale in ambulatorio o mediante una procedura di dilatazione e curettage. In una meta-analisi di studi su 1607 donne, la sensibilità dei metodi di campionamento endometriale per rilevare il cancro endometriale è stata del 78% e per l'iperplasia endometriale atipica è stata del 76% (6). La maggior parte dei campioni bioptici dell'endometrio contiene endometrio proliferativo o asincrono, che conferma l'anovulazione perché nessun endometrio in fase secretoria viene trovato.
La biopsia diretta (mediante isteroscopia) può essere eseguita per visualizzare la cavità endometriale ed eseguire biopsie mirate di anomalie endometriali focali.
Le controindicazioni alle procedure di campionamento endometriale comprendono la gravidanza, i disturbi emorragici incontrollati e l'infezione pelvica acuta.
Riferimenti relativi alla diagnosi
1. Screening and Management of Bleeding Disorders in Adolescents With Heavy Menstrual Bleeding: ACOG COMMITTEE OPINION, Number 785. Obstet Gynecol. 2019;134(3):e71-e83. doi:10.1097/AOG.0000000000003411
2. Committee on Practice Bulletins—Gynecology. Practice bulletin no. 128: diagnosis of abnormal uterine bleeding in reproductive-aged women. Obstet Gynecol. 2012;120(1):197-206. doi:10.1097/AOG.0b013e318262e320
3. Committee on Practice Bulletins—Gynecology. Practice bulletin no. 128: diagnosis of abnormal uterine bleeding in reproductive-aged women. Obstet Gynecol. 2012 (reaffirmed 2024);120(1):197-206. doi:10.1097/AOG.0b013e318262e320
4. Doll KM, Pike M, Alson J, et al. Endometrial Thickness as Diagnostic Triage for Endometrial Cancer Among Black Individuals [published correction appears in JAMA Oncol. 2025 Jan 23. doi: 10.1001/jamaoncol.2024.6781.]. JAMA Oncol. 2024;10(8):1068-1076. doi:10.1001/jamaoncol.2024.1891
5. ACOG Committee Opinion No. 734: The Role of Transvaginal Ultrasonography in Evaluating the Endometrium of Women With Postmenopausal Bleeding. Obstet Gynecol. 2018 (reaffirmed 2023);131(5):e124-e129. doi:10.1097/AOG.0000000000002631
6. Sakna NA, Elgendi M, Salama MH, Zeinhom A, Labib S, Nabhan AF. Diagnostic accuracy of endometrial sampling tests for detecting endometrial cancer: a systematic review and meta-analysis. BMJ Open. 2023;13(6):e072124. Published 2023 Jun 23. doi:10.1136/bmjopen-2023-072124
Trattamento del sanguinamento uterino anomalo
Farmaci per controllare il sanguinamento, solitamente un farmaco antinfiammatorio non steroideo (FANS), acido tranexamico, o terapia ormonale
Ferro (orale o endovenoso) per l'anemia sideropenica, se presente
A volte terapia progestinica per l'iperplasia endometriale
A volte una procedura per trattare le lesioni strutturali (p. es., miomectomia isteroscopica, embolizzazione del fibroma uterino)
Isterectomia per sanguinamento persistente (a seconda delle preferenze della paziente e di altre opzioni di trattamento) o per iperplasia o cancro endometriale
Farmaci
I farmaci non ormonali per il sanguinamento uterino anormale hanno meno rischi ed effetti avversi di una terapia ormonale e possono essere somministrati in modo intermittente, quando si verifica il sanguinamento. Si utilizzano principalmente per il trattamento di donne che desiderano una gravidanza, che desiderano evitare la terapia ormonale o che hanno un sanguinamento regolare abbondante (menorragia). Le opzioni comprendono:
FANS, che riducono il sanguinamento di circa il 25-35% e alleviano la dismenorrea, riducendo i livelli di prostaglandine (1)
L'acido tranexamico è un agente antifibrinolitico che inibisce l'attivazione del plasminogeno e che, se somministrato per un massimo di 5 giorni durante le mestruazioni, riduce la perdita di sangue mestruale di circa il 50% (2, 3).
La terapia ormonale (p. es., contraccettivi estroprogestinici, progestinici, un dispositivo intrauterino a rilascio prolungato di progestinici) è spesso provata come prima scelta nelle donne che desiderano assumere contraccettivi o quelle che sono in perimenopausa. Questo trattamento agisce determinando i seguenti effetti:
Sopprime lo sviluppo dell'endometrio
Ristabilisce i pattern di sanguinamento prevedibili
Diminuisce il flusso mestruale
La terapia con ormoni contraccettivi viene continuata fino a quando la paziente desidera utilizzare la contraccezione. Una volta che il sanguinamento controllato per alcuni mesi, le pazienti possono scegliere di continuare la terapia ormonale o di interrompere la terapia per vedere se il sanguinamento uterino anomalo è ancora presente.
Dei contraccettivi orali combinati estroprogestinici sono comunemente somministrati. I contraccettivi estro-progestinici, utilizzati ciclicamente o continuamente, possono controllare un sanguinamento uterino anomalo dovuto a disfunzione ovulatoria. Inoltre, per le donne con sanguinamento mestruale importante (p. es., a causa di fibromi o adenomiosi), i contraccettivi orali combinati riducono il volume mestruale. Contraccettivi orali esclusivamente progestinici non controllano le emorragie importanti. I vantaggi dei contraccettivi estroprogestinici comprendono i seguenti
Riduzione della perdita di sangue mestruale di circa il 35-70% (4)
Diminuiscono la dismenorrea
Diminuiscono il rischio di tumori uterini e ovarici
I rischi di un contraccettivo orale dipendono dal tipo, dalla dose, dalla durata d'uso e dai fattori relativi alla paziente.
Un progestinico può essere usato da solo nei seguenti casi:
Gli estrogeni sono controindicati (p. es., per le pazienti con fattori di rischio cardiovascolare o trombosi venosa profonda).
L'estrogeno viene rifiutato dalla paziente.
La sospensione del sanguinamento può essere più prevedibile con la terapia ciclica con progestinico (medrossiprogesterone acetato 10 mg/die per via orale o noretindrone acetato 2,5-5 mg/die per via orale) somministrato per 21 giorni/mese che con un contraccettivo estro-progestinico. ll progesterone ciclico naturale (micronizzato) 200 mg/die per 21 giorni/mese può essere utilizzato, in particolare se una gravidanza è possibile; tuttavia, può provocare sonnolenza e non ridurre la perdita di sangue quanto un progestinico.
Se le pazienti con progestinici ciclici o progesterone non contraccettivi desiderano prevenire la gravidanza, devono usare dei contraccettivi. Le opzioni contraccettive progestiniche comprendono
I dispositivi intrauterini a rilascio di levonorgestrel: riducono il volume mestruale di circa il 70-95% (4), forniscono una contraccezione e alleviano la dismenorrea; il tasso di espulsione è più alto se sono presenti fibromi (5).
Medrossiprogesterone acetato depot (ritardo): causano amenorrea e contraccezione, ma possono causare perdite ematiche (spotting) irregolari e una perdita di tessuto osseo reversibile.
Altri farmaci vengono utilizzati per indicazioni particolari o in pazienti che non possono utilizzare trattamenti più comuni.
Gli agonisti o antagonisti dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) sopprimono la produzione di ormoni ovarici e causano amenorrea. Vengono utilizzati per ridurre i fibromi o per fermare il sanguinamento abbondante prima del trattamento chirurgico. Tuttavia, i loro effetti avversi ipoestrogenici (p. es., osteoporosi, sintomi della menopausa) limitano il loro uso a 6 mesi. Se è necessario l'uso a lungo termine, può essere somministrata terapia aggiuntiva con bassi dosaggi di estrogeni e progestinici.
Gli agonisti del GnRH inizialmente causano un aumento dell'ormone luteinizzante e dell'ormone follicolo-stimolante, con conseguente aumento dell'estradiolo (6, 7). L'amenorrea viene indotta dopo 7-14 giorni. Questi farmaci sono disponibili come iniezioni intramuscolari, spray nasali o impianti.
Gli antagonisti del GnRH non inducono una riacutizzazione iniziale di estradiolo e sopprimono rapidamente e reversibilmente le gonadotropine e gli ormoni sessuali ovarici, che riducono il sanguinamento abbondante in pochi giorni. Sono disponibili antagonisti orali del GnRH, alcuni dei quali sono combinati con estrogeni e progestinici come terapia di add-back.
I modulatori selettivi del recettore del progesterone impediscono la proliferazione cellulare delle cellule del leiomioma. L'uso dell'acetato di ulipristal è limitato a causa dei potenziali effetti avversi sul fegato. Il mifepristone è stato utilizzato anche per alleviare i sintomi.
Il danazolo riduce la perdita di sangue mestruale (provocando atrofia endometriale) ma non è utilizzato di frequente poiché ha molti effetti avversi androgenici, che possono essere ridotti utilizzando dosi inferiori o una formulazione vaginale. Per essere efficace, il danazolo deve essere assunto in continuo, di solito per circa 3 mesi. Di solito è utilizzato solo quando sono controindicate altre forme di terapia.
Se la gravidanza è desiderata e il sanguinamento non è abbondante, può essere utilizzata l'induzione dell'ovulazione con clomifene.
Procedure
L'isteroscopia con dilatazione e curettage (D & C) può essere terapeutica e diagnostica; può essere il trattamento di scelta quando il volume del sanguinamento uterino è grave o quando la terapia ormonale è inefficace. Cause strutturali, come polipi o fibromi, possono essere identificate o rimosse durante l'isteroscopia. Questa procedura tipicamente riduce il sanguinamento per alcuni mesi; una rara complicanza è rappresentata dalle cicatrici endometriali (sindrome di Asherman).
L'ablazione endometriale (p. es., a con rollerball [sfera metallica] che rotola sulla superficie dell'endometrio, bruciandolo con corrente elettric), resettoscopica, radiofrequenza, termica o crioterapica) riduce il volume del sanguinamento nella maggior parte dei pazienti. L'ablazione è minimamente invasiva. L'ablazione può essere ripetuta se si ripresentano gravi emorragie dopo un'ablazione inizialmente efficace. Se questo trattamento non controlla il sanguinamento o se il sanguinamento continua a presentarsi, la causa può essere un'adenomiosi e quindi non si tratta di un sanguinamento uterino anomalo dovuto a disfunzione ovulatoria. L'ablazione endometriale non previene la gravidanza. I tassi di gravidanza possono essere fino al 5% dopo l'ablazione. L'ablazione provoca cicatrici che possono rendere difficile in seguito il campionamento dell'endometrio.
Il trattamento dei fibromi uterini comprende (5):
Le procedure minimamente invasive, la più comunemente usata è l'embolizzazione dell'arteria uterina, una procedura in cui i fibromi vengono visualizzati fluoroscopicamente e gli emboli vengono iniettati attraverso i cateteri dell'arteria femorale per occludere l'afflusso di sangue ai fibromi. Altre opzioni includono gli ultrasuoni focalizzati guidati dalla risonanza magnetica, l'ablazione con radiofrequenza e altre tecniche in fase di sperimentazione come l'energia degli ultrasuoni focalizzati ad alta intensità.
La miomectomia (rimozione dei fibromi uterini) può essere eseguita isteroscopicamente nel caso dei fibromi sottomucosi o laparoscopicamente o tramite laparotomia per fibromi intramurali o subserosali.
La posizione, le dimensioni, il numero di fibromi e l'adenomiosi coesistente devono essere presi in considerazione, così come il desiderio di fertilità o di preservazione dell'utero.
L'isterectomia, laparoscopica, addominale o vaginale, può essere raccomandata per le pazienti che rifiutano la terapia ormonale o che, nonostante altri trattamenti, presentano anemia sintomatica o scarsa qualità di vita, causate da persistente sanguinamento irregolare.
Gestione del sanguinamento uterino acuto
Il sanguinamento uterino a volte può essere acuto con una rapida perdita di un grande volume di sangue. Le misure di emergenza sono simili alla gestione dell'emorragia da altri siti, tra cui: stretto monitoraggio dei segni vitali, stabilizzazione emodinamica del paziente con liquidi cristalloidi IV e emoderivati, secondo necessità. La gravidanza deve essere esclusa. Oltre all'emocromo, devono essere eseguiti esami di laboratorio per valutare la coagulazione intravascolare disseminata.
Le procedure per la gestione urgente includono: tamponamento intrauterino (p. es., inserimento di un catetere vescicale nell'utero e gonfiaggio con 30-60 mL di liquido), dilatazione/raschiamento uterino o embolizzazione dell'arteria uterina. Una volta che le pazienti sono stabili, la terapia ormonale è utilizzata per controllare l'emorragia. I farmaci possono anche essere usati da soli o in combinazione con procedure, tra cui (8):
Contraccettivi orali ad alto dosaggio di estrogeni-progestinici: contraccettivi orali monofasici che contengono 35 mcg di etinilestradiolo e progestinico, 3 volte/die per 7 giorni
Progestinici orali ad alte dosi: medrossiprogesterone acetato 20 mg, 3 volte/die per 7 giorni
Antifibrinolitici: acido tranexamico 1,3 g per via orale o 10 mg/kg EV (massimo 600 mg), 3 volte/die per 5 giorni
Estrogeni endovenosi: estrogeni coniugati 25 mg EV, ogni 4-6 ore per un totale di 4 dosi
La terapia con estrogeni, progestinici o acido tranexamico, ad alto dosaggio, è associata a un aumentato rischio di trombosi, quindi la selezione, l'educazione e il monitoraggio del paziente sono importanti.
Dopo aver completato un regime di trattamento acuto, ai pazienti viene in genere somministrato un contraccettivo orale estrogeno-progestinico giornaliero, che può essere continuato fino a quando il sanguinamento non è stato controllato per alcuni mesi.
Se il sanguinamento non può essere controllato con misure conservative e il paziente è instabile, l'isterectomia è un'opzione. Tuttavia, si fa di tutto per evitarlo, in particolare nelle pazienti con piani per future gravidanze.
Riferimenti relativi al trattamento
1. Bofill Rodriguez M, Lethaby A, Farquhar C. Non-steroidal anti-inflammatory drugs for heavy menstrual bleeding. Cochrane Database Syst Rev. 2019;9(9):CD000400. Published 2019 Sep 19. doi:10.1002/14651858.CD000400.pub4
2. Bonnar J, Sheppard BL. Treatment of menorrhagia during menstruation: randomised controlled trial of ethamsylate, mefenamic acid, and tranexamic acid. BMJ. 1996;313(7057):579-582. doi:10.1136/bmj.313.7057.579
3. Lukes AS, Moore KA, Muse KN, et al. Tranexamic acid treatment for heavy menstrual bleeding: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol. 2010 (reaffirmed 2024);116(4):865-875. doi:10.1097/AOG.0b013e3181f20177
4. Matteson KA, Rahn DD, Wheeler TL 2nd, et al. Nonsurgical management of heavy menstrual bleeding: a systematic review. Obstet Gynecol. 2013;121(3):632-643. doi:10.1097/AOG.0b013e3182839e0e
5. Vannuccini S, Petraglia F, Carmona F, Calaf J, Chapron C. The modern management of uterine fibroids-related abnormal uterine bleeding. Fertil Steril. 2024;122(1):20-30. doi:10.1016/j.fertnstert.2024.04.041
6. Schlaff WD, Ackerman RT, Al-Hendy A, et al: Elagolix for heavy menstrual bleeding in women with uterine fibroids. N Engl J Med 382 (4):328–340, 2020. doi: 10.1056/NEJMoa1904351
7. de Lange ME, Huirne JAF: Linzagolix: An oral gonadotropin-releasing hormone receptor antagonist treatment for uterine fibroid-associated heavy menstrual bleeding. Lancet 400 (10356):866–867, 2002. doi: 10.1016/S0140-6736(22)01781-0
8. ACOG committee opinion no. 557: Management of acute abnormal uterine bleeding in nonpregnant reproductive-aged women. Obstet Gynecol. 2013;121(4):891-896. doi:10.1097/01.AOG.0000428646.67925.9a
Linee guida per il sanguinamento uterino anomalo
Di seguito è riportato un elenco di linee guida sulla pratica clinica di società mediche professionali o governative riguardanti questo problema medico (questo non è un elenco completo):
American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) Practice Bulletin. Diagnosis of Abnormal Uterine Bleeding in Reproductive-Aged Women. 2012 (reaffirmed 2024).
ACOG Committee Opinion. Management of Acute Abnormal Bleeding in Nonpregnant Reproductive-Aged Women. 2013 (reaffirmed 2024).
ACOG Practice Bulletin. Management of Abnormal Uterine Bleeding Associated With Ovulatory Dysfunction. 2013 (reaffirmed 2022).
ACOG Practice Bulletin. Management of Symptomatic Uterine Leiomyomas. 2021.
ACOG Committee Opinion. Screening and Management of Bleeding Disorders in Adolescents With Heavy Menstrual Bleeding. 2019; ACOG Committee Opinion. Screening and Management of Bleeding Disorders in Adolescents With Heavy Menstrual Bleeding: Correction (2023)
ACOG Committee Opinion. The Role of Transvaginal Ultrasonography in Evaluating the Endometrium of Women With Postmenopausal Bleeding. 2018 (reaffirmed 2023).
Punti chiave
Il sanguinamento uterino anomalo è un problema medico frequente; una disfunzione ovulatoria è la causa più frequente di sanguinamento uterino anomalo.
Test per le cause trattabili di sanguinamento e anemia sideropenica; i test possono comprendere un test di gravidanza, emocromo con formula e ferritina, misurazione dei livelli ormonali (ormone stimolante la tiroide (TSH), prolattina, progesterone), e spesso ecografia, isteroscopia ambulatoriale e prelievo endometriale.
Nelle donne a rischio, eseguire un campionamento endometriale per verificare la presenza di un'iperplasia endometriale o di un cancro.
Se sono necessari farmaci per controllare il sanguinamento, trattare con FANS, acido tranexamico, contraccettivi orali estroprogestinici, dispositivi intrauterini a rilascio di levonorgestrel, agonisti o antagonisti delle gonadotropine o altri ormoni.
Trattare le lesioni strutturali o il sanguinamento che non risponde ai farmaci con una procedura (p. es., isteroscopia, ablazione endometriale, isterectomia).
