(Vedi anche Sanguinamento vaginale.)
Il sanguinamento uterino disfunzionale dovuto a una disfunzione ovulatoria è la causa più frequente di sanguinamento vaginale anomalo, si verifica il più delle volte nelle donne con > 45 anni (> 50% dei casi) e nelle adolescenti (20% dei casi).
Circa il 90% dei casi è anovulatorio; il 10% è ovulatorio.
Fisiopatologia
Durante un ciclo anovulatorio, il corpo luteo non si forma. Così, la secrezione ciclica normale di progesterone non si verifica, e i soli estrogeni stimolano l'endometrio. Senza lo stimolo del progesterone, l'endometrio continua a proliferare, crescendo, infine, in modo sproporzionato rispetto al suo apporto ematico; quindi si distacca incompletamente e sanguina irregolarmente, irregolarmente e talvolta in modo profuso o per lungo tempo. Quando questo processo anomalo si verifica ripetutamente, l'endometrio può diventare iperplastico, a volte con cellule atipiche o cancerose.
Nel sanguinamento uterino disfunzionale ovulatorio, la secrezione di progesterone è protratta; l'irregolare sanguinamento dell'endometrio avviene probabilmente perché i livelli di estrogeni restano bassi, vicini alla soglia di sanguinamento (come accade durante le mestruazioni). Nelle donne obese, il sanguinamento uterino disfunzionale ovulatorio si può verificare se i livelli di estrogeni sono alti, con conseguente amenorrea in alternanza con sanguinamento irregolare o prolungato.
Complicanze
Anche il sanguinamento cronico può causare un'anemia da carenza di ferro.
Se il sanguinamento uterino disfunzionale è causa di anovulazione cronica, può essere presente anche l'infertilità.
Eziologia
Un sanguinamento uterino disfunzionale anovulatorio può derivare da qualsiasi disturbo o condizione che causa anovulazione (vedi tabella Alcune cause di amenorrea anovulatoria). L'anovulazione è in genere
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Secondaria alla sindrome dell'ovaio policistico
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Idiopatica (a volte si verifica quando i livelli di gonadotropina sono normali)
A volte l'anovulazione deriva da ipotiroidismo.
Durante la perimenopausa, il sanguinamento anovulatorio uterino anormale può essere un segno precoce di insufficienza ovarica; i follicoli sono ancora in via di sviluppo, ma, nonostante i crescenti livelli di ormone follicolo-stimolante (FSH), non producono abbastanza estrogeni per indurre l'ovulazione. Circa il 20% delle donne con endometriosi ha un sanguinamento uterino disfunzionale anovulatorio dovuto a meccanismi sconosciuti.
Il sanguinamento uterino anormale ovulatorio può verificarsi nei seguenti casi
Altre cause sono una fase follicolare breve e disfunzione della fase luteale (dovuta alla stimolazione insufficiente del progesterone sull'endometrio); una rapida diminuzione degli estrogeni prima dell'ovulazione può causare spotting.
Sintomatologia
Rispetto ai cicli mestruali regolari, il sanguinamento uterino anomalo può
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Verificarsi più frequentemente (mestruazioni < 21 giorni di distanza, polimenorrea)
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Determinare maggiore perdita di sangue (> 7 giorni > 80 mL) (menorragia, ipermenorrea)
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Verificarsi più frequentemente e in modo irregolare tra i vari cicli (metrorragia)
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Determinare maggiore perdita di sangue o frequenti e irregolari sanguinamenti tra le mestruazioni (menometrorragia)
Il sanguinamento uterino disfunzionale ovulatorio tende a causare un eccessivo sanguinamento durante cicli mestruali regolari. Le donne possono avere altri sintomi di ovulazione, come sintomi premestruali, tensione mammaria, crampi e dolore a metà ciclo, un cambiamento della temperatura corporea basale dopo l'ovulazione (vedi Disfunzione ovulatoria), e talvolta dismenorrea.
Il sanguinamento uterino disfunzionale anovulatorio si verifica in tempi e modi imprevedibili e non è accompagnato da cambiamenti ciclici della temperatura corporea basale.
Diagnosi
È necessario che le donne vengano valutate per sanguinamento uterino disfunzionale quando la quantità o il tempo di sanguinamento vaginale non è compatibile con le mestruazioni normali.
Il sanguinamento uterino anormale dovuto a disfunzione ovulatoria è una diagnosi di esclusione; altre condizioni che possono causare sanguinamento vaginale simile devono essere escluse. La gravidanza deve essere esclusa, anche in giovani adolescenti e donne in perimenopausa. Disturbi della coagulazione devono essere considerati, in particolare nelle adolescenti affette da anemia o che richiedono ospedalizzazione per sanguinamento. Cicli regolari con sanguinamento prolungato o eccessivo (sanguinamento uterino disfunzionale ovulatorio possibile) suggeriscono anomalie strutturali.
Esami di laboratorio
Si effettuano alcuni test:
Tutte le donne in età riproduttiva devono effettuare un test di gravidanza.
Di solito si effettua un emocromo. Tuttavia, l'ematocrito può essere normale nelle donne che riferiscono forti emorragie, o l'anemia può essere grave nelle donne che hanno regolarmente mestruazioni pesanti. Il livello di ferritina sierica, che riflette i depositi di ferro dell'organismo, si misura se le donne hanno gravi emorragie croniche.
In genere vengono misurati i livelli di ormone tireo-stimolante e i livelli di prolattina, anche quando la galattorrea è assente, perché i disturbi della tiroide e l'iperprolattinemia sono cause frequenti di sanguinamento anomalo.
Per determinare se il sanguinamento è anovulatorio o ovulatorio, alcuni clinici misurano i livelli sierici di progesterone durante la fase luteale (dopo 14 giorni di un normale ciclo mestruale o dopo aumenti della temperatura corporea basale, come avviene durante questa fase). Un livello ≥ 3 ng/mL (≥ 9,75 nmol/L) suggerisce che l'ovulazione è avvenuta.
Altri test vengono effettuati in base ai risultati dell'anamnesi e l'esame obiettivo e sono i seguenti:
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Test di coagulazione se le donne hanno fattori di rischio per disturbi coagulativi, lividi o emorragia
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Test di funzionalità epatica in caso si sospetti una malattia del fegato
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Testosterone e deidroepiandrosterone solfato, se si sospetta la sindrome dell'ovaio policistico
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Livelli di glucosio sierico e lipidi, pressione arteriosa e indice di massa corporea se si sospetta la sindrome dell'ovaio policistico
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Livelli di ormone follicolo-stimolante (FSH) ed estradiolo se si sospetta un'insufficienza epatica
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Test di screening per tumore cervicale (p. es., test Papanicolaou [Pap], test del papillomavirus umano) se i risultati non sono recenti
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Test per Neisseria gonorrhea e Chlamydia spp se si sospetta la malattia infiammatoria pelvica o una cervicite
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Elettroliti (in particolare K e Mg) se si sospetta anoressia nervosa
Se tutti i test clinicamente indicati sono normali, la diagnosi è un sanguinamento uterino anomalo dovuto a disfunzione ovulatoria.
Ulteriori esami
Si esegue un'ecografia transvaginale se le donne presentano una qualsiasi tra le seguenti condizioni:
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Fattori di rischio per il cancro dell'endometrio (p. es., obesità, diabete, ipertensione, sindrome dell'ovaio policistico, anovulazione cronica eugonadica, irsutismo, altre condizioni associate a prolungato e incontrastato stimolo degli estrogeni)
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Età ≥ 35 (prima se le donne presentano fattori di rischio)
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Sanguinamento che persiste malgrado una terapia ormonale empirica
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Organi pelvici che non possono essere esaminati adeguatamente durante l'esame obiettivo
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Evidenze cliniche che suggeriscono anomalie nelle ovaie o dell'utero
Tali criteri comprendono quasi tutte le donne con sanguinamento uterino anomalo.
L'ecografia transvaginale è in grado di rilevare anomalie strutturali, tra cui la maggior parte dei polipi, i fibromi, altre masse, tumori dell'endometrio, e qualsiasi area di ispessimento focale nell'endometrio. Se viene rilevato un ispessimento focale, ulteriori test possono essere necessari per identificare le masse più piccole intrauterine (p. es., piccoli polipi endometriali, miomi sottomucosi). La sonoisterografia (ecografia dopo infusione in utero di soluzione fisiologica) è utile per valutare tali anomalie; può essere utilizzata anche per determinare se è indicata l'isteroscopia, un test più invasivo, al fine di pianificare la resezione delle masse intrauterine. O se può essere eseguita l'isteroscopia senza la sonoisterografia.
Col prelievo endometriale, solo circa il 25% dell'endometrio viene analizzato, ma la sensibilità per rilevare cellule anormali è circa del 97%. Questo test è di solito raccomandato per escludere un'iperplasia o un tumore nelle donne con una delle seguenti condizioni:
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Età > 35 anni con uno o più fattori di rischio per cancro dell'endometrio (vedi sopra)
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Età < 35 anni con molteplici fattori di rischio per cancro dell'endometrio (vedi sopra)
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Sanguinamento che è persistente, irregolare, o abbondante
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Cicli irregolari che suggeriscono sanguinamento cronico anovulatorio
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Spessore endometriale focale che è > 4 mm, o irregolare, rilevato mediante ultrasonografia transvaginale
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Ecografia con esito non diagnostico
La biopsia diretta (con isteroscopia) può essere effettuata per visualizzare direttamente la cavità endometriale e prelevare il tessuto anormale. La maggior parte dei campioni bioptici dell'endometrio contiene endometrio proliferativo o asincrone, che conferma l'anovulazione perché nessun endometrio in fase secretoria viene trovato.
L'elettrocardiografia viene eseguita se si sospetta anoressia nervosa per verificare la presenza di aritmie, in particolare bradicardia o se i pazienti riferiscono palpitazioni.
Trattamento
Sanguinamento
I trattamenti non ormonali per il sanguinamento uterino anormale dovuto a disfunzione ovulatoria hanno meno rischi ed effetti collaterali di una terapia ormonale e possono essere somministrati in modo intermittente, quando si verifica il sanguinamento. Si utilizzano principalmente per il trattamento di donne che desiderano una gravidanza, che desiderano evitare la terapia ormonale o che hanno un regolare sanguinamento massivo (menorragia). Le scelte comprendono
La terapia ormonale (p. es., contraccettivi orali, progesteroni, un dispositivo intrauterino a rilascio prolungato di progestinici) è spesso provata come prima scelta nelle donne che desiderano assumere contraccettivi o quelle che sono in perimenopausa. Questo trattamento agisce determinando i seguenti effetti:
La terapia ormonale è di solito somministrata fino a quando il sanguinamento è stato controllato per alcuni mesi.
Contraccettivi orali sono comunemente somministrati. I contraccettivi orali, utilizzati ciclicamente o continuamente, possono controllare un sanguinamento uterino anomalo dovuto a disfunzione ovulatoria. Dati limitati suggeriscono che agiscono nel seguente modo:
Le formule combinate comprendono un estrogeno e un progestinico o solo un progestinico. I rischi di un contraccettivo orale dipendono dal tipo, dalla dose, dalla durata d'uso e dai fattori relativi alla paziente.
Un progestinico può essere usato da solo nei seguenti casi:
La sospensione del sanguinamento può essere più prevedibile con la terapia ciclica con progestinico (medrossiprogesterone acetato 10 mg/die per via orale o noretindrone acetato 2,5 a 5 mg/die per via orale) somministrato per 21 giorni/mese che con una combinazione contraccettiva orale. ll progesterone ciclico naturale (micronizzato) 200 mg/die per 21 giorni/mese può essere utilizzato, in particolare se una gravidanza è possibile; tuttavia, può provocare sonnolenza e non ridurre la perdita di sangue quanto un progestinico.
Se le pazienti con progestinici ciclici o progesterone desiderano prevenire la gravidanza, devono usare dei contraccettivi. Le opzioni contraccettive comprendono
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Un dispositivo intrauterino a rilascio di levonorgestrel: è efficace fino al 97% entro 6 mesi, procura contraccezione e allevia la dismenorrea.
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Iniezioni di medrossiprogesterone acetato depot: causano amenorrea e contraccezione, ma possono causare perdite ematiche (spotting) irregolari e una perdita di tessuto osseo reversibile.
Altri trattamenti che sono occasionalmente utilizzati per trattare il sanguinamento uterino anomalo dovuto a disfunzione ovulatoria comprendono
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Danazolo: riduce la perdita di sangue mestruale (provocando atrofia endometriale) ma ha molti effetti avversi androgenici, che possono essere ridotti utilizzando dosi inferiori o una formulazione vaginale. Per essere efficace, il danazolo deve essere assunto in continuo, di solito per circa 3 mesi. Di solito è utilizzato solo quando sono controindicate altre forme di terapia.
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Gli analoghi dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH): questi farmaci sopprimono la produzione di ormoni ovarici e causano amenorrea; essi sono utilizzati per ridurre i fibromi o l'endometrio preoperatoriamente. Tuttavia, i loro effetti avversi ipoestrogenici (p. es., osteoporosi) limitano il loro uso a 6 mesi; sono spesso usati in concomitanza con la terapia ormonale a basse dosi.
I derivati dell'ergot non sono raccomandati per il trattamento del sanguinamento uterino anormale dovuto a disfunzione ovulatoria perché sono raramente efficaci.
Se si desidera una gravidanza e il sanguinamento non è abbondante, può essere tentata l'induzione dell'ovulazione con clomifene (50 mg per via orale dal giorno 5 al giorno 9 del ciclo mestruale).
L'isteroscopia con dilatazione e curettage (D & C) può essere terapeutica e diagnostica; può essere il trattamento di scelta quando il sanguinamento anovulatorio è grave o quando la terapia ormonale è inefficace. Cause strutturali, come polipi o fibromi, possono essere identificate o rimosse durante l'isteroscopia. Questa procedura può ridurre il sanguinamento, ma, in alcune donne, provoca amenorrea a causa di cicatrici endometriali (sindrome di Asherman).
L'ablazione endometriale (p. es., laser, rollerball, resettoscopica, termica, o per congelamento) può controllare il sanguinamento nel 60-80%. L'ablazione è meno invasiva rispetto all'isterectomia, e il tempo di recupero è più breve. L'ablazione può essere ripetuta se si ripresentano gravi emorragie dopo un'ablazione inizialmente efficace. Se questo trattamento non controlla il sanguinamento o se il sanguinamento continua a presentarsi, la causa può essere un'adenomiosi e quindi non si tratta di un sanguinamento uterino anomalo dovuto a disfunzione ovulatoria. L'ablazione endometriale non previene la gravidanza. I tassi di gravidanza possono essere fino al 5% dopo l'ablazione. L'ablazione provoca cicatrici che possono rendere difficile in seguito il campionamento dell'endometrio.
L'isterectomia, addominale o vaginale, può essere raccomandata per i pazienti che rifiutano la terapia ormonale o che, nonostante altri trattamenti, presentano anemia sintomatica o scarsa qualità di vita, causate da persistente sanguinamento irregolare.
Misure di emergenza sono necessarie solo raramente, quando il sanguinamento è molto importante. Le pazienti sono stabilizzate emodinamicamente con cristalloidi EV, prodotti ematici, e altre misure necessarie. Se il sanguinamento persiste, un catetere vescicale viene inserito nell'utero e gonfiato con 30-60 mL di acqua per tamponare l'emorragia. Una volta che le pazienti sono stabili, la terapia ormonale è utilizzata per controllare l'emorragia.
Molto raramente nelle pazienti con sanguinamento molto abbondante dovuto a sanguinamento uterino disfunzionale anovulatorio, estrogeni coniugati 25 mg EV ogni 4-6 h per un totale di 4 dosi possono essere utilizzati. Questa terapia arresta il sanguinamento in circa il 70% delle pazienti, ma aumenta il rischio di trombosi. Subito dopo, le pazienti ricevono un contraccettivo orale combinato, che può essere continuato fino a che l'emorragia è stata controllata per alcuni mesi.
Iperplasia endometriale
Nelle donne in post-menopausa, l'iperplasia endometriale atipica adenomatosa è solitamente trattata con isterectomia.
Nelle donne in premenopausa, l'iperplasia endometriale atipica adenomatosa può essere trattata con medrossiprogesterone acetato 40 mg per via orale 1 volta/die per 3-6 mesi o un dispositivo intrauterino a rilascio di levonorgestrel (1). Dopo 3-6 mesi di trattamento, viene ripetuto l'esame di campioni endometriali. Se ripetuti campionamenti endometriali mostrano una risoluzione dell'iperplasia, può essere somministrato ciclicamente alle pazienti il medrossiprogesterone acetato (5-10 mg per via orale 1 volta/die per 10-14 giorni ogni mese) o, se si desidera una gravidanza, il clomifene. Se ripetuti campionamenti endometriali evidenziano una persistente o progressiva iperplasia atipica, può essere necessaria un'isterectomia.
L'iperplasia cistica benigna o adenomatosa può essere di solito trattata con cicli di terapia progestinica ad alte dosi (p. es., medrossiprogesterone acetato) o con un dispositivo intrauterino a rilascio di progestine o levonorgestrel; il campionamento viene ripetuto dopo circa 3 mesi.
Riferimento relativo al trattamento
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1. Mentrikoski MJ, Shah AA, Hanley KZ, et al: Assessing endometrial hyperplasia and carcinoma treated with progestin therapy. Am J Clin Pathol 38 (4):524–534, 2012.
Punti chiave
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Il sanguinamento uterino disfunzionale anovulatorio è la causa più frequente di sanguinamento uterino anomalo.
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I test per le cause trattabili di sanguinamento; possono includere un test di gravidanza, emocromo, la misurazione dei livelli di ormone (ormone stimolante la tiroide, prolattina, progesterone), e spesso ecografia o isteroscopia ambulatoriale e prelievo endometriale.
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Nelle donne a rischio, controllare e trattare l'iperplasia endometriale.
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Se sono necessari farmaci per controllare il sanguinamento, prescrivere FANS, acido tranexamico, contraccettivi orali o altri ormoni, che sono di solito efficaci.
