Nell'endometriosi, cellule endometriali funzionanti si impiantano nella pelvi al di fuori della cavità uterina. I sintomi dipendono dalla localizzazione dell'impianto. La classica triade di sintomi è dismenorrea, dispareunia e infertilità, ma i sintomi possono comprendere anche disuria e dolore durante la defecazione. La gravità dei sintomi non è legata alla fase della malattia. La diagnosi avviene tramite osservazione diretta e talvolta tramite biopsia, di solito per via laparoscopica. Gli esami di imaging (ecografia transvaginale, RM) sono utili per la diagnosi dei casi più avanzati (p. es., endometriosi che coinvolgono l'ovaio [endometrioma]). I trattamenti comprendono farmaci antinfiammatori non steroidei, farmaci soppressori della funzionalità ovarica e della crescita del tessuto endometriale, l'ablazione chirurgica e l'escissione degli impianti endometriosici, e, se la malattia è grave e non è programmata una gravidanza, l'isterectomia da sola o l'isterectomia più la salpingo-ooforectomia bilaterale.
L'endometriosi è generalmente limitata alle superfici peritoneali o sierose degli organi pelvici, comunemente le ovaie, i legamenti larghi dell'utero, il cavo di Douglas e i legamenti uterosacrali e il peritoneo.
Localizzazioni meno frequenti interessano le tube di Falloppio, il setto rettovaginale, la superficie serosa dell'intestino, tenue o crasso, gli ureteri, la vescica, la vagina, la cervice uterina, le cicatrici chirurgiche, e, più raramente, il polmone, le pleure e il pericardio.
Il sanguinamento dagli impianti peritoneali è responsabile dell'inizio del processo infiammatorio sterile, seguito dalla deposizione di fibrina, dalla formazione di aderenze e infine dalla cicatrizzazione.
Le prevalenze dell'endometriosi in una meta-analisi di 17 studi erano di (1)
18% nelle donne in età fertile
31% nelle donne sterili
42% nelle donne con dolore pelvico cronico
La diagnosi dell'endometriosi può essere ritardata. Il tempo dall'esordio dei sintomi alla diagnosi varia da 4 a 11 anni (2), con un'età media alla diagnosi di 28 anni (3). L'endometriosi si verifica anche negli adolescenti e, raramente, nelle ragazze prima della menarca.
Riferimenti
1. Moradi Y, Shams-Beyranvand M, Khateri S, et al: A systematic review on the prevalence of endometriosis in women. Indian J Med Res. 2021;154(3):446-454. doi:10.4103/ijmr.IJMR_817_18
2. Arruda MS, Petta CA, Abrão MS, Benetti-Pinto CL: Time elapsed from onset of symptoms to diagnosis of endometriosis in a cohort study of Brazilian women. Hum Reprod. 2003;18(4):756-759. doi:10.1093/humrep/deg136
3. Singh S, Soliman AM, Rahal Y, et al: Prevalence, Symptomatic Burden, and Diagnosis of Endometriosis in Canada: Cross-Sectional Survey of 30 000 Women. J Obstet Gynaecol Can. 2020;42(7):829-838. doi:10.1016/j.jogc.2019.10.038
Eziologia e fisiopatologia dell'endometriosi
L'ipotesi più diffusamente accettata per la patogenesi dell'endometriosi è che alcune cellule endometriali migrino dalla cavità uterina durante le mestruazioni e successivamente si impiantino in sedi ectopiche. Le mestruazioni retrograde attraverso le tube di Falloppio sono frequenti e possono trasportare le cellule endometriali dentro l'addome.
Altre ipotesi per la patogenesi dell'endometriosi comprendono la metaplasia celomatica (trasformazione del mesotelio peritoneale in ghiandole simil-endometriali); resti mulleriani (cellule simili a quelle dell'endometrio che si sviluppano da cellule embrionali di Muller residue); trasporto di cellule endometriali attraverso i sistemi linfatici o circolatori (1).
L'aumentata incidenza di endometriosi nelle donne con parenti di 1o grado affetti da endometriosi e in grandi studi sui gemelli (2) suggerisce l'ereditarietà come fattore causale.
I potenziali fattori di rischio per l'endometriosi sono
Storia familiare di parenti di primo grado con endometriosi
Gravidanza ritardata o nulliparità
Menarca precoce
Menopausa tardiva
Cicli mestruali abbreviati (< 27 giorni) con mestruazioni abbondanti e prolungate (> 8 giorni)
Difetti del dotto di Müller (p. es., residuo di corno uterino non comunicante, ipoplasia cervicale con ostruzione del tratto di efflusso uterino)
Esposizione al dietilstilbestrolo nell'utero
Potenziali fattori di protezione sembrano essere
Nascite multiple
Allattamento prolungato
Menarca tardivo
Uso a lungo termine di contraccettivi orali a basso dosaggio (continui o ciclici)
Esercizio fisico regolare (specialmente se iniziato prima dei 15 anni, se eseguito per > 4 h/settimana o entrambi)
Istologicamente, gli impianti endometriosici sono costituiti da ghiandole e da stroma, istologicamente identici all'endometrio intrauterino. Questi tessuti contengono recettori per gli estrogeni e il progesterone, pertanto solitamente crescono, si differenziano e sanguinano in risposta alle variazioni dei livelli ormonali durante il ciclo mestruale; inoltre, alcuni impianti endometriotici possono anche produrre estrogeni e prostaglandine. Gli impianti possono autosostenersi e crescere oppure regredire. Quest'ultima ipotesi può verificarsi durante la gravidanza (probabilmente a causa degli elevati livelli di progesterone). Infine, gli impianti causano infiammazione, aumento del numero di macrofagi attivati e la produzione di citochine proinfiammatorie.
Nelle pazienti con endometriosi grave e con un'anatomia pelvica alterata, il tasso di infertilità è alto, possibilmente perché l'anatomia distorta e l'infiammazione interferiscono con i meccanismi di raccolta dell'ovulo, di fecondazione dell'ovocita e di trasporto tubarico. I motivi di una ridotta fertilità non sono chiari, ma possono comprendere:
Aumentata incidenza della sindrome del follicolo ovarico luteinizzato non scoppiato (ovocita intrappolato)
Aumento della produzione peritoneale di prostaglandine o dell'attività dei macrofagi peritoneali che possono interferire con la fecondazione, la funzione spermatica ed ovocitaria
Endometrio non recettivo (a causa di un difetto della fase luteinica o altre anomalie)
Riferimenti relativi a eziologia e fisiopatologia
1. Burney RO, Giudice LC: Pathogenesis and pathophysiology of endometriosis. Fertil Steril. 2012;98(3):511-519. doi:10.1016/j.fertnstert.2012.06.029
2. Saha R, Pettersson HJ, Svedberg P, et al: Heritability of endometriosis. Fertil Steril 104 (4):947–952, 2015. doi: 10.1016/j.fertnstert.2015.06.035
Sintomatologia dell'endometriosi
Alcune donne con endometriosi estesa sono asintomatiche; altre con malattia di minima entità lamentano dolore invalidante.
La classica triade di sintomi dell'endometriosi è dismenorrea, dispareunia e infertilità. Il dolore ciclico nella parte media della pelvi che precede o avviene durante le mestruazioni (dismenorrea) e il dolore addominale durante i rapporti sessuali (dispareunia profonda) sono tipici e possono essere progressivi e cronici (che durano > 6 mesi). La dismenorrea che inizia dopo diversi anni di mestruazioni relativamente indolori è un importante indizio diagnostico.
L'endometriosi è sospettata nelle donne che hanno un'infertilità, in particolare se accompagnata da dolore pelvico.
Sono anche tipiche le masse annessiali (endometriomi). Un sanguinamento intermestruale è possibile; una disfunzione ovarica può causare una perdita prematura della produzione degli estrogeni e del progesterone da parte del follicolo ovarico, con conseguente rottura prematura del supporto endometriale.
La cistite interstiziale con dolore sovrapubico, disuria, pollachiuria e incontinenza da urgenza è frequente nelle donne con endometriosi (1).
I sintomi spesso diminuiscono o si risolvono durante la gravidanza. L'endometriosi tende a diventare inattiva dopo la menopausa perché i livelli di estrogeni e di progesterone diminuiscono.
La sintomatologia può variare molto a seconda della localizzazione degli impianti.
Ovaie: formazione di un endometrioma (una massa ovarica cistica), che occasionalmente si rompe o sanguina, causando un dolore addominale acuto e segni di irritazione peritoneale
Strutture annessiali: formazione di aderenze annessiali, che formano una massa o dolore pelvici
Vescica: disuria, ematuria, dolore sovrapubico o pelvico (in particolare durante la minzione), pollachiuria, incontinenza da urgenza o una combinazione di entrambi
Intestino crasso: dolore durante la defecazione, meteorismo addominale, diarrea o costipazione, o rettorragia durante le mestruazioni
Strutture extrapelviche: dolore addominale diffuso (a volte)
L'esame pelvico può essere normale, o i segni possono comprendere una cervice deviata dalla linea mediana, un utero retroverso e fisso, una massa ovarica fissa, una dolorabilità ovarica, un setto rettovaginale ispessito o nodulare, o noduli sul legamento uterosacrale. Raramente si possono osservare lesioni sulla vulva o sulla cervice o nella vagina, sull'ombelico o nella sede di cicatrici chirurgiche.
Riferimenti relativi alla sintomatologia
1. Wu CC, Chung SD, Lin HC: Endometriosis increased the risk of bladder pain syndrome/interstitial cystitis: A population-based study. Neurourol Urodyn. 2018;37(4):1413-1418. doi:10.1002/nau.23462
Diagnosi dell'endometriosi
Visione diretta, di solito durante la laparoscopia pelvica
Biopsia
A volte ecografia o RM pelvica
La diagnosi di endometriosi si sospetta sulla base della sintomatologia tipica. È frequente la diagnosi errata come malattia infiammatoria pelvica, infezione delle vie urinarie o sindrome dell'intestino irritabile. Le colture cervicali e/o urinarie negative devono suggerire la possibilità di endometriosi.
Ma la diagnosi di endometriosi deve essere confermata con la visione diretta, generalmente tramite laparoscopia pelvica ma a volte con laparotomia, esplorazione pelvica, retto-sigmoidoscopia o con una cistoscopia. La biopsia non è necessaria, ma i risultati confermano la diagnosi.
L'aspetto macroscopico (p. es., chiaro, rosso, azzurro, bruno, nero) e le dimensioni degli impianti variano durante il ciclo mestruale. Tuttavia, in genere, le lesioni precoci sono chiare o rosse (emorragiche). Quando il sangue nelle lesioni si ossida, diventano viola, poi marroni; esse si trasformano in macchie brune bluastre o violacee > 5 mm e assomigliano alle ustioni da polvere.
Microscopicamente, le ghiandole e lo stroma endometriale di solito sono presenti. Gli elementi stromali in assenza di elementi ghiandolari indicano una variante rara dell'endometriosi chiamata endometriosi stromale.
Gli esami di imaging possono non rilevare in modo affidabile l'endometriosi. Tuttavia, un'ecografia o una RM pelvica che mostra una cisti ovarica compatibile con un endometrioma è altamente indicativa della diagnosi. La presenza e le dimensioni degli endometriomi ovarici fanno parte del sistema di stadiazione per l'endometriosi (stadio III: piccoli endometriomi; stadio IV: grandi endometriomi), e una diminuzione delle dimensioni dell'endometrioma può mostrare una risposta al trattamento.
Poiché il tessuto endometriale ha delle caratteristiche specifiche alla RM, la RM sta diventando sempre più utile per valutare le pazienti che possono avere endometriosi (1). La RM pesata in T1 e T2 può rilevare alcune lesioni endometriosiche nella pelvi, in particolare le lesioni più grandi. Un'emorragia nelle tube di Falloppio o in una cisti ovarica senza aumento del flusso ematico suggerisce un'endometriosi. Molteplici ampie aree di endometriosi localizzate nel cul de sac indicano un'endometriosi grave (IV stadio).
Nessun test di laboratorio contribuisce alla diagnosi di endometriosi, sebbene biomarcatori come il microRNA plasmatico siano stati studiati in studi clinici (2).
Consigli ed errori da evitare
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La stadiazione dell'endometriosi aiuta il medico ad impostare un piano terapeutico e a valutare la risposta alla terapia. Secondo l'American Society for Reproductive Medicine, l'endometriosi può essere classificata in grado I (minima), II (lieve), III (moderata), o IV (grave), in base a
Numero, posizione e profondità degli impianti
Presenza di endometriomi e adesioni sottili o dense (vedi tabella )
Stadi dell'endometriosi
Stadio | Classificazione | Descrizione |
|---|---|---|
I | Minima | Alcuni impianti superficiali |
II | Lieve | Impianti più numerosi e lievemente più profondi |
III | Moderata | Molti impianti profondi, piccoli endometriomi localizzati su una o entrambe le ovaie e alcune aderenze sottili |
IV | Grave | Molti impianti profondi, endometriomi grandi su una o entrambe le ovaie, e molte aderenze spesse, talvolta con il retto adeso alla parete posteriore dell'utero |
Altri sistemi di classificazione o di previsione dei risultati clinici sono stati sviluppati per l'endometriosi, ma pochi si sono rivelati clinicamente utili. È stato trovato che l'indice di fertilità dell'endometriosi (endometriosis fertility index [EFI]) è correlato con i tassi di gravidanza spontanea (senza l'uso di tecnologie di riproduzione assistita) dopo l'intervento chirurgico per endometriosi, tuttavia i risultati variano da uno studio all'altro (3).
Riferimenti relativi alla diagnosi
1. Guerriero S, Saba L, Pascual MA, et al: Transvaginal ultrasound vs magnetic resonance imaging for diagnosing deep infiltrating endometriosis: systematic review and meta‐analysis. Ultrasound Obstet Gynecol 51 (5):586–595, 2018. doi: 10.1002/uog.18961
2. Nisenblat V, Bossuyt PM, Shaikh R, et al: Blood biomarkers for the non-invasive diagnosis of endometriosis. Cochrane Database Syst Rev 2016;2016(5):CD012179. Published 2016 May 1. doi:10.1002/14651858.CD012179
3. Vesali S, Razavi M, Rezaeinejad M, et al: Endometriosis fertility index for predicting non-assisted reproductive technology pregnancy after endometriosis surgery: a systematic review and meta-analysis. BJOG. 2020;127(7):800-809. doi:10.1111/1471-0528.16107
Trattamento dell'endometriosi
Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS)
Contraccettivi estro-progestinici
Farmaci per sopprimere la funzione ovarica
Resezione chirurgica o ablazione del tessuto endometriosico
Isterectomia addominale totale con o senza salpingo-ooforectomia bilaterale se la malattia è grave e la paziente ha esaurito il suo desiderio riproduttivo
Le pazienti con sospetta endometriosi sono spesso trattate inizialmente empiricamente. Se i sintomi sono controllati con misure non invasive, la chirurgia può essere evitata.
Il trattamento medico sintomatico inizia con analgesici (di solito i FANS) e contraccettivi ormonali. Se questi sono inefficaci, alle pazienti viene consigliato di procedere con un trattamento farmacologico più intensivo (analoghi del GnRH, inibitori dell'aromatasi o danazolo) o di sottoporsi a laparoscopia per la conferma della diagnosi e trattamento concomitante.
La laparoscopia diagnostica viene eseguita per rilevare l'endometriosi o altre eziologie dei sintomi. Se un'endometriosi è presente, le lesioni sono trattate durante la stessa procedura. Il trattamento chirurgico conservativo è l'escissione o l'ablazione degli impianti endometriosici e la rimozione delle aderenze pelviche. Una cistectomia ovarica può essere eseguita se è presente un endometrioma ovarico. Un trattamento più definitivo deve essere individualizzato in base all'età della paziente, alla sintomatologia, al desiderio di preservare la fertilità e all'estensione della patologia.
Dopo il trattamento chirurgico dell'endometriosi, vengono generalmente somministrati contraccettivi ormonali o altri farmaci. Nella maggior parte delle pazienti, l'endometriosi recidiva entro 6 mesi a 1 anno dopo l'intervento chirurgico da solo o quando i farmaci vengono sospesi, a meno che la funzione ovarica non sia definitivamente e completamente ablata.
L'isterectomia addominale totale con o senza salpingo-ooforectomia bilaterale è considerata un trattamento definitivo dell'endometriosi. Tuttavia, l'endometriosi può recidivare anche dopo isterectomia nelle donne in premenopausa o in terapia estrogenica.
Terapia farmacologica
Di solito, i FANS vengono utilizzati per alleviare il dolore. Possono essere sufficienti da soli se i sintomi sono lievi e la paziente non desidera più prole.
I farmaci che sopprimono la funzione ovarica inibiscono la crescita e l'attività degli impianti endometriosici. Il trattamento farmacologico è efficace per controllare il dolore, ma non modifica i tassi di fertilità nelle donne con endometriosi minima o lieve.
I seguenti contraccettivi ormonali sono comunemente usati come terapia iniziale:
Contraccettivi (estrogeno-progestinici) in associazione continua
Progestinici, per le pazienti che hanno controindicazioni alla terapia estrogenica
I seguenti farmaci sono di solito utilizzati solo se i sintomi non sono ben controllati dai FANS o dai contraccettivi ormonali:
Agonisti del Gonadotropin-releasing hormone (GnRH) (p. es., leuprolide) e antagonisti (p. es., elagolix)
Inibitori dell'aromatasi (p. es., anastrozolo, letrozolo)
Danazolo
Gli agonisti del GnRH aumentano inizialmente la secrezione ipotalamica di GnRH, ma poi il loro uso continuato riduce temporaneamente il rilascio ipofisario di ormone follicolo-stimolante (FSH), con conseguente diminuzione della produzione di estrogeni da parte delle ovaie; tuttavia, il trattamento è limitato a ≤ 6 mesi perché l'uso a lungo termine può causare perdita ossea. Se il trattamento dura > 4-6 mesi, si può utilizzare contemporaneamente un progestinico o un bisfosfonato per ridurre al minimo la demineralizzazione ossea. Se l'endometriosi si ripresenta, le donne possono dover essere trattate di nuovo.
L'antagonista del GnRH elagolix riduce direttamente la secrezione di GnRH e quindi sopprime il rilascio ipofisario di FSH e la produzione di estrogeni da parte delle ovaie. È disponibile in 2 diverse dosi; la dose più alta è disponibile per trattare la dispareunia così come altri sintomi di endometriosi. L'uso a lungo termine può causare perdita ossea. Se il trattamento dura > 6 mesi, si può utilizzare contemporaneamente un progestinico (come terapia aggiuntiva) per ridurre al minimo la demineralizzazione ossea.
L'antagonista dell'ormone di rilascio delle gonadotropine relugolix in combinazione con l'estradiolo 1 mg e il noretindrone 0,5 mg è in fase di studio clinico per l'uso come trattamento primario per l'endometriosi; questa combinazione minimizza le vampate di calore e la perdita ossea. L'uso è limitato a 24 mesi perché la possibile perdita ossea continua può essere irreversibile.
Gli inibitori dell'aromatasi possono essere considerati quando gli analoghi del GnRH non sopprimono l'endometriosi, poiché alcuni impianti di endometriosi hanno un'attività aromatasi intrinseca e quindi possono produrre estrogeni mediante la conversione di precursori androgeni circolanti (1).
Il danazolo, un androgeno sintetico e un antigonadotropo, inibisce l'ovulazione. Tuttavia, i suoi effetti avversi di tipo pro-androgenico limitano il suo utilizzo.
I contraccettivi orali ciclici o combinati continui somministrati dopo gli analoghi del GnRH o gli inibitori dell'aromatasi possono rallentare la progressione della malattia e sono indicati per le donne che non hanno in programma una gravidanza immediatamente dopo la sospensione dei farmaci più intensivi.
Chirurgia
La maggior parte della donne con endometriosi moderata o grave viene trattata più efficacemente con l'asportazione o l'escissione di quanti più impianti possibili ricostruendo l'anatomia pelvica e preservando la fertilità per quanto possibile. Gli impianti endometriosici superficiali possono essere ablati. Gli impianti profondi ed estesi devono essere asportati.
Indicazioni specifiche per la chirurgia laparoscopica comprendono
Dolore pelvico da moderato a grave che non risponde ai farmaci
Endometrioma
Tenaci aderenze pelviche
Ostruzione delle tube di Falloppio
Il desiderio di rimanere incinta entro pochi mesi dall'intervento
Dispareunia (il trattamento chirurgico è il trattamento di seconda linea a meno che non venga eseguito durante la laparoscopia diagnostica)
L'ablazione o la resezione laparoscopica è la procedura chirurgica più frequente per il trattamento di un impianto endometriosico; le lesioni peritoneali o ovariche a volte possono essere elettrocauterizzate, asportate o, raramente, vaporizzate con il laser. Gli impianti endometriosici di solito recidivano entro 1-2 anni senza farmaci. Il trattamento ormonale dell'endometriosi è controindicato durante la gravidanza, per cui alle pazienti che soffrono di infertilità viene in genere consigliato di provare a concepire subito dopo l'intervento chirurgico.
La cistectomia ovarica è indicata se è presente un endometrioma ovarico.
Dopo la laparoscopia o cistectomia, i tassi di fertilità sono inversamente proporzionali alla gravità dell'endometriosi. Se la resezione risultasse incompleta, a volte si somministrano agonisti dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (gonadotropin-releasing hormone, GnRH) durante il periodo peri-operatorio, ma non è chiaro se questa tattica aumenti i tassi di fertilità. La resezione laparoscopica dei legamenti uterosacrali, mediante elettrocauterizzazione o laser, può ridurre il dolore pelvico mediano.
L'endometriosi rettovaginale, la forma più grave della malattia, può essere trattata con i soliti trattamenti per l'endometriosi; tuttavia, può essere necessaria una resezione del colon o un intervento chirurgico per prevenire l'ostruzione del colon.
L'isterectomia con o senza salpingo-ooforectomia bilaterale deve essere riservata alle pazienti che presentano dolore pelvico da moderato a grave, che non desiderano più prole, e che preferiscono una procedura definitiva. L'isterectomia rimuove le aderenze o gli impianti della serosa uterina o del cavo di Douglas.
Se una donna di età < 50 anni subisce un'isterectomia con salpingo-ooforectomia bilaterale, è necessario considerare la terapia con estrogeni (p. es., per trattare i sintomi menopausali). Inoltre, la concomitante terapia progestinica continua (p. es., medrossiprogesterone acetato 2,5 mg per via orale 1 volta/die) è spesso raccomandata perché se gli estrogeni sono somministrati in monoterapia, il tessuto endometriosico residuo può crescere, con conseguente recidiva. Se i sintomi persistono dopo salpingo-ooforectomia in donne di > 50 anni, può essere somministrata monoterapia progestinica in continuo (noretindrone acetato 2,5-5 mg, medrossiprogesterone acetato 5 mg 1 volta/die, progesterone micronizzato 100 a 200 mg per via orale al momento di coricarsi).
Riferimento relativo al trattamento
1. Ferrero S, Gillott DJ, Venturini PL, Remorgida V: Use of aromatase inhibitors to treat endometriosis-related pain symptoms: a systematic review. Reprod Biol Endocrinol. 2011;9:89. Published 2011 Jun 21. doi:10.1186/1477-7827-9-89
Punti chiave
L'endometriosi è la presenza di tessuto endometriale impiantato nella pelvi al di fuori della cavità uterina, in genere le ovaie, i legamenti larghi, il cul-de-sac posteriore, i legamenti uterosacrali e il peritoneo.
La classica triade di sintomi è dismenorrea, dispareunia e infertilità, ma i sintomi possono comprendere anche disuria e dolore durante la defecazione.
Per il sospetto di endometriosi, trattare il dolore con analgesici (p. es., FANS) e contraccettivi ormonali.
Se i farmaci iniziali sono inefficaci, procedere con un trattamento farmacologico più intensivo (analoghi del GnRH, inibitori dell'aromatasi o danazolo) o laparoscopia.
Eseguire una laparoscopia diagnostica per confermare la diagnosi con l'ispezione visiva; una biopsia non è obbligatoria ma può aiutare la diagnosi.
Durante la laparoscopia, asportare il maggior numero di impianti possibile, lisare le aderenze per ripristinare la normale anatomia pelvica e rimuovere gli endometriomi; a seconda degli obiettivi di fertilità della paziente, di solito utilizzare farmaci che sopprimono la funzione ovarica per inibire la crescita e l'attività degli impianti endometriosici.
L'endometriosi ha un sistema di stadiazione basato sulla gravità; lo stadio non è correlato con la gravità dei sintomi.
Riservare l'isterectomia con o senza salpingo-ooforectomia bilaterale alle donne che hanno completato il desiderio di prole o che preferiscono una procedura definitiva.
