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Sindromi paraneoplastiche

Di

Robert Peter Gale

, MD, PhD, Imperial College London

Ultima modifica dei contenuti nov 2020
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Le sindromi paraneoplastiche sono caratterizzate da sintomi che si verificano in zone distanti dal tumore o dalle sue metastasi.

Sebbene la patogenesi rimanga oscura, questi sintomi possono essere secondari alla secrezione di sostanze da parte del tumore o possono essere il risultato della reazione crociata verso altri tessuti da parte di anticorpi diretti contro antigeni tumorali. I sintomi possono verificarsi in qualsiasi organo o sistema. Fino al 20% dei pazienti neoplastici sperimenta una sindrome paraneoplastica che, spesso, non viene riconosciuta.

I tumori più comuni associati a sindromi paraneoplastiche comprendono

Il trattamento più efficace si ottiene controllando il tumore maligno, ma alcuni sintomi possono essere controllati con farmaci specifici (p. es., ciproeptadina o analoghi della somatostatina per la sindrome da carcinoide e difosfonati e corticosteroidi per l'ipercalcemia).

Sintomi paraneoplastici generali

I pazienti neoplastici spesso presentano febbre, sudorazione notturna, inappetenza e cachessia. Questi sintomi possono derivare dalla liberazione di citochine coinvolte nella risposta infiammatoria o immunitaria o da mediatori coinvolti nella morte della cellula neoplastica, come il TNF-alfa. Possono inoltre svolgere un ruolo le alterazioni della funzionalità epatica e della steroidogenesi.

Sindromi paraneoplastiche cutanee

I pazienti possono presentare manifestazioni cutanee.

Si può inoltre riscontrare il flushing ed è probabilmente correlato alla liberazione in circolo da parte del tumore di sostanze vasoattive (p. es., prostaglandine, istamina, serotonina).

Possono comparire lesioni cutanee pigmentate, o cheratosi, compresa l'acanthosis nigricans (tumori del tratto gastrointestinale), la melanosi dermica generalizzata (linfomi, melanoma, carcinoma epatocellulare), la malattia di Bowen (tumori polmonari, gastrointestinali e urogenitali) e lesioni multiple ed estese di cheratosi seborroica, ossia come il segno di Leser-Trélat (linfomi, tumori gastrointestinali).

L'herpes zoster può essere causato dalla riattivazione del virus latente in pazienti con sistema immunitario depresso o compromesso.

Sindromi paraneoplastiche endocrine

Il sistema endocrino è spesso interessato da sindromi paraneoplastiche.

La sindrome di Cushing Sindrome di Cushing La sindrome di Cushing è rappresentata da una costellazione di anomalie cliniche provocate da livelli ematici cronicamente elevati di cortisolo o di corticosteroidi ad esso correlati. Il morbo... maggiori informazioni  Sindrome di Cushing (eccesso di cortisolo, che causa iperglicemia, ipokaliemia, ipertensione, obesità centrale, "facies lunare") può derivare dalla produzione ectopica di ormone adrenocorticotropo o di molecole simili all'ormone adrenocorticotropo, il più delle volte da parte di carcinomi polmonari a piccole cellule.

Le alterazioni del bilancio idroelettrolitico, fra cui l'iponatriemia Iponatriemia L'iponatriemia è una diminuzione della concentrazione sierica di sodio 136 mEq/L ( 136 mmol/L) causata da un eccesso di acqua rispetto al soluto. Cause frequenti comprendono uso di diuretici... maggiori informazioni , possono essere causate dalla produzione di vasopressina e da ormoni paratormone-simili da parte di microcitomi polmonari e di carcinomi polmonari non a piccole cellule.

L'ipoglicemia Ipoglicemia L'ipoglicemia, non dovuta a una terapia con insulina esogena, è una rara sindrome clinica caratterizzata da bassi valori glicemici, stimolazione sintomatica del sistema nervoso simpatico e disfunzione... maggiori informazioni può derivare dalla produzione di fattori di crescita insulino-simili o dalla secrezione di insulina da parte di neoplasie pancreatiche endocrine, emangiopericitomi, o tumori retroperitoneali di grandi dimensioni.

L'iperglicemia refrattaria può essere dovuta a tumori pancreatici secernenti glucagone.

L'ipertensione Ipertensione Si definisce ipertensione l'aumento protratto, a riposo, della pressione arteriosa sistolica (≥ 130 mmHg), della pressione arteriosa diastolica (≥ 80 mmHg) o di entrambe. L'ipertensione senza... maggiori informazioni  Ipertensione può essere causata da una secrezione abnorme di adrenalina e noradrenalina (feocromocitomi) oppure da un eccesso di cortisolo (neoplasie secernenti ormone adrenocorticotropo).

Altri ormoni di produzione ectopica comprendono il peptide correlato al paratormone (da carcinoma polmonare epidermoidale, neoplasie del testa-collo, cancro della vescica), la calcitonina (tumore della mammella, carcinoma polmonare a piccole cellule e carcinoma midollare della tiroide) e l'ormone tireo-stimolante (coriocarcinoma gestazionale). Il peptide correlato al paratormone, provoca ipercalcemia e i sintomi ad essa associati (poliuria, disidratazione, stipsi, debolezza muscolare); la calcitonina determina una caduta della calcemia, che determina la comparsa di spasmi muscolari e aritmie cardiache.

Sindromi paraneoplastiche gastrointestinali

La diarrea acquosa con conseguente disidratazione e squilibri elettrolitici può essere causata dalla secrezione da parte del tumore di prostaglandine o di peptidi vasoattivi intestinali. I tumori coinvolti comprendono i tumori delle insule pancreatiche (gastrinoma Gastrinoma Un gastrinoma è un tumore secernente gastrina, localizzato, di solito, nel pancreas o nella parete duodenale. Ne risultano un'ipersecrezione di acido gastrico e ulcere gastroduodenali aggressive... maggiori informazioni ) e altri tipi di neoplasie.

I tumori carcinoidi Panoramica sui tumori carcinoidi I tumori carcinoidi originano dalle cellule neuroendocrine nel tratto gastrointestinale (90%), nel pancreas, nei bronchi polmonari, e raramente nel tratto genitourinario. Più del 95% di tutti... maggiori informazioni producono prodotti di degradazione della serotonina che determinano la comparsa di flushing, diarrea e dispnea. L'enteropatia protido-disperdente può essere causata dall'infiammazione di una massa tumorale, in particolar modo nei linfomi.

Sindromi ematologiche paraneoplastiche

Nei pazienti oncologici possono manifestarsi aplasia pura della serie eritrocitaria Aplasia pura dei globuli rossi L'aplasia acquisita pura dei globuli rossi è una malattia dei precursori eritroidi che provoca un'anemia normocitica isolata. I globuli bianchi e le piastrine non sono interessati. I sintomi... maggiori informazioni , anemia da malattia cronica Anemia da malattia cronica L'anemia in corso di malattie croniche è un'anemia multifattoriale. La diagnosi richiede generalmente la presenza di una condizione infiammatoria cronica, come infezioni, malattie autoimmuni... maggiori informazioni , leucocitosi (reazione leucemoide), trombocitosi, eosinofilia, basofilia e coagulazione intravasale disseminata Coagulazione intravascolare disseminata La coagulazione intravascolare disseminata deriva da un'anomala, eccessiva generazione di trombina e fibrina nel sangue circolante. Durante il processo si verificano aumento dell'aggregazione... maggiori informazioni . Oltre a ciò, il decorso delle neoplasie a carico del sistema linfoide e della malattia di Hodgkin può essere complicato dalla trombocitopenia immune e da anemie emolitiche positive al test di Coombs. L'eritrocitosi può manifestarsi in diversi tipi di neoplasie, in particolare renali ed epatiche, causata da produzione ectopica di eritropoietina o di sostanze eritropoietino-simili. È possibile, inoltre, la comparsa di gammopatie monoclonali.

Tra i meccanismi responsabili delle alterazioni ematologiche ci sono la produzione da parte del tumore di sostanze che simulano o bloccano i normali segnali endocrini di proliferazione e differenziamento di una linea cellulare ematologica e la formazione di anticorpi che reagiscono in modo crociato con recettori o linee cellulari.

Sindromi neurologiche paraneoplastiche

Tra le sindromi paraneoplastiche neurologiche si annoverano diversi tipi di neuropatia periferica. Possono inoltre manifestarsi sindromi cerebellari e altre sindromi neurologiche centrali paraneoplastiche.

La neuropatia periferica è la più comune sindrome paraneoplastica neurologica. Consiste, di solito, in una polineuropatia sensitivo-motoria distale che causa lieve deficit di forza, ipoestesia e assenza dei riflessi distali.

La neuropatia sensitiva subacuta è una neuropatia periferica più specifica ma più rara. Si sviluppano una degenerazione dei gangli delle radici dorsali e una progressiva ipoestesia con atassia e lieve ipostenia; questa condizione può essere invalidante. L'autoanticorpo anti-Hu può essere dosato nel siero di alcuni pazienti con cancro del polmone. Non esiste alcun trattamento.

La sindrome di Eaton-Lambert Sindrome di Eaton-Lambert I disturbi della trasmissione neuromuscolare influenzano la giunzione neuromuscolare; comunemente provocano la debolezza muscolare fluttuante, senza deficit sensitivi. (Vedi anche Panoramica... maggiori informazioni è una sindrome immunomediata simil-miastenica, con ipostenia, che colpisce di solito gli arti e risparmia i muscoli oculari e bulbari. È di tipo presinaptico e consegue a un deficit di liberazione di acetilcolina dalle terminazioni nervose. Risulta essere coinvolto un anticorpo di tipo IgG. La sindrome può precedere, concomitare o svilupparsi dopo la diagnosi di neoplasia. Essa si manifesta il più delle volte in uomini con tumore intratoracico (il 70% ha un carcinoma polmonare a piccole cellule o a cellule a chicco di avena). La sintomatologia clinica è caratterizzata da affaticabilità, astenia, dolore a carico della muscolatura prossimale degli arti, parestesie periferiche, secchezza delle fauci, disturbi dell'erezione e ptosi palpebrale. I riflessi osteotendinei profondi sono ridotti o assenti. La diagnosi è confermata dal riscontro di una risposta incrementale alla stimolazione ripetitiva del nervo: l'ampiezza del potenziale d'azione muscolare composto è > 200% a frequenze > 10 Hz. Il trattamento è in prima istanza diretto contro la neoplasia di base e, in alcuni casi, è in grado di determinare una remissione del quadro. La guanidina (all'inizio a dosi di 125 mg per via orale 4 volte/die, poi a dosi gradualmente crescenti fino a un massimo di 35 mg/kg), che favorisce il rilascio di acetilcolina, spesso riduce la sintomatologia ma può deprimere la funzione epatica e midollare. I corticosteroidi e la plasmaferesi (scambi plasmatici) sono utili in alcuni pazienti.

La degenerazione cerebellare subacuta provoca un'atassia bilaterale delle braccia e delle gambe a lenta insorgenza, disartria e, talvolta, vertigini e diplopia. I segni neurologici comprendono demenza con o senza segni da interessamento del tronco encefalico, oftalmoplegia, nistagmo e segni estensori plantari, con disartria prominente e interessamento degli arti superiori. La degenerazione cerebellare in genere progredisce nel giro di settimane o mesi, causando spesso una grave invalidità. La degenerazione cerebellare può precedere di settimane o anni la scoperta di una neoplasia. La presenza di anti-Yo, un autoanticorpo circolante, può essere dimostrata nel siero o nel liquido cerebrospinale di alcuni pazienti, specialmente in donne con carcinoma mammario o ovarico. La TC e la RM possono evidenziare un'atrofia cerebellare, soprattutto negli stadi avanzati di malattia. I reperti anatomopatologici caratteristici constano di una perdita estesa di cellule di Purkinje e di un infiltrato linfocitario a manicotto organizzato attorno ai vasi sanguigni profondi. Occasionalmente, l'esame del liquido cerebrospinale presenta una lieve pleiocitosi linfocitica. Il trattamento è aspecifico anche se, a volte, un'efficace terapia antitumorale può determinare miglioramenti del quadro clinico.

L'opsoclono (movimenti oculari spontanei e caotici) è una rara sindrome cerebellare che può accompagnare il neuroblastoma infantile. Si associa ad atassia cerebellare e mioclono del tronco e degli arti. In alcuni casi può essere presente anti-Ri, un autoanticorpo circolante. La sindrome spesso risponde ai corticosteroidi e al trattamento antitumorale.

La neuropatia motoria subacuta è un raro disturbo caratterizzato da debolezza muscolare senza dolore agli arti superiori e inferiori, che colpisce in genere i pazienti con linfoma di Hodgkin o altri tipi di linfoma. Le cellule delle corna anteriori mostrano segni di degenerazione. In genere è frequente un miglioramento spontaneo.

La mielopatia necrotizzante subacuta è una rara sindrome in cui un rapido deficit sensitivo e motorio ascendente origina nella sostanza grigia e bianca del midollo spinale, causando paraplegia. L'esecuzione di una RM può essere utile per escludere una compressione epidurale da metastasi, una causa molto più comune di disfunzione midollare progressiva nel paziente neoplastico. La RM può mostrare necrosi nel midollo spinale.

L'encefalite può manifestarsi come sindrome paraneoplastica, assumendo varie forme, a seconda delle aree cerebrali coinvolte. Una forma di encefalite diffusa è stata proposta per spiegare l'encefalopatia che si verifica soprattutto nei casi di microcitoma polmonare. L'encefalite limbica è caratterizzata da stato ansioso e depressione, con susseguenti perdita della memoria, agitazione, confusione, allucinazioni e alterazioni comportamentali. Ac anti-Hu, diretti contro proteine leganti RNA, possono essere identificati sia nel liquor che nel siero. La RM può rivelare aree di ipercaptazione del mezzo di contrasto e edema.

Sindrome paraneoplastica renale

La glomerulonefrite membranosa può manifestarsi nei pazienti affetti da cancro del colon, carcinoma ovarico o linfoma a causa della presenza di immunocomplessi circolanti.

Sindromi paraneoplastiche reumatologiche

I disturbi reumatologici a genesi autoimmune possono essere anche una manifestazione di sindromi paraneoplastiche.

Artropatie (poliartrite reumatica, polimialgia) o sclerosi sistemica possono svilupparsi in pazienti con neoplasie ematologiche come la leucemia mielomonocitica cronica o con tumori di pancreas, colon o prostata. La sclerosi sistemica o il lupus eritematoso sistemico possono manifestarsi anche in pazienti con neoplasie polmonari e ginecologiche.

L'osteoartropatia ipertrofica assume grande rilevanza in alcuni tipi di neoplasie polmonari e si manifesta con edema doloroso articolare (ginocchia, caviglie, polsi, gomiti, articolazioni metacarpofalangee) con versamento e, talvolta, ippocratismo digitale.

Quadri di amiloidosi secondaria sono segnalati nel mieloma, nei linfomi o nei carcinomi del rene.

Si ritiene che l'incidenza della dermatomiosite Miosite autoimmune Le miositi autoimmuni sono caratterizzate da alterazioni infiammatorie e degenerative dei muscoli (polimiosite) o di cute e muscoli (dermatomiosite). Le manifestazioni comprendono ipostenia... maggiori informazioni  Miosite autoimmune e, in minor misura, della polimiosite sia maggiore nei pazienti neoplastici, soprattutto in quelli con età > 50 anni. In genere l'indebolimento della muscolatura prossimale è progressivo e caratterizzato da un quadro istopatologico di flogosi muscolare e necrosi. Sulle guance può comparire un rash eritematoso eliotropo a farfalla accompagnato da edema periorbitale. L'impiego di corticosteroidi può essere utile.

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