(Vedi anche Panoramica sulla sindrome nefrotica.)
L'M-recettore tipo fosfolipasi A2 (PLA2R) nella podocita glomerulare è stato identificato come il principale antigene bersaglio nei depositati immuno-complessi.
La nefropatia membranosa colpisce soprattutto gli adulti, in cui è una frequente causa di sindrome nefrotica.
Eziologia
La nefropatia membranosa è solitamente idiopatica, ma essa può essere secondaria a una delle seguenti condizioni:
In relazione all'età, nel 4-20% dei casi i pazienti hanno un tumore sottostante tra cui carcinoma del polmone, del colon, dello stomaco, della mammella o renale; linfoma di Hodgkin o non-Hodgkin, leucemia linfocitica cronica; melanoma.
La nefropatia membranosa è rara nei bambini e quando si manifesta è di solito dovuta a infezione da virus dell'epatite B o al lupus eritematoso sistemico.
La trombosi venosa renale è più frequente nella nefropatia membranosa e di solito è asintomatica, ma può manifestarsi con dolore al fianco, ematuria e ipertensione. Può progredire verso un'embolia polmonare.
Sintomatologia
Diagnosi
La diagnosi è suggerita dallo sviluppo di sindrome nefrotica, in particolare nei pazienti che hanno potenziali cause di nefropatia membranosa. La diagnosi viene confermata dalla biopsia.
La proteinuria è in range nefrosico nell'80% dei casi. Le analisi di laboratorio si effettuano come indicato per la sindrome nefrotica. La velocità di filtrazione glomerulare, se misurata, è normale o diminuita.
Alla microscopia elettronica, gli immunocomplessi appaiono come depositi densi ( Caratteristiche alla microscopia elettronica nelle patologie immunologiche glomerulari). Nelle prime fasi della malattia si presentano depositi subepiteliali densi, con protrusioni acuminate (spikes) della lamina densa tra i depositi. Più tardi appaiono depositi all'interno della MBG e si verifica un suo marcato ispessimento. Sono presenti lungo la MBG depositi diffusi di IgG, con pattern granulare, senza proliferazione cellulare, essudazione o necrosi.
L'identificazione della presenza o dell'assenza di anticorpi PLA2R e della sottoclasse di depositi di IgG può aiutare a differenziare la nefropatia membranosa idiopatica da quella secondaria. Per esempio, i depositi nella idiopatica sono positivi all'anticorpo PLA2R e prevalentemente IgG 4, mentre l'anticorpo PLA2R è tipicamente negativo e le IgG 1 e 2 predominano nella nefropatia membranosa associato a malignità (1).
Depositi subepiteliali di medie dimensioni sono visibili alla microscopia elettronica a trasmissione nella fase tardiva della malattia al I stadio (×10 200).
Estroflessioni a punta di materiale che protrudono dalla membrana basale dopo colorazione all'argento (microscopia ad immersione ad olio ad alta risoluzione, colorazione all'argento di Jones, ingrandimento originale ×1000).
Deposizione granulare diffusa e grossolana di IgG lungo le pareti dei capillari glomerulari (immunofluorescenza con anti-IgG, ingrandimento originale ×100).
Diagnosi eziologica
La valutazione diagnostica dei pazienti con diagnosi di nefropatia membranosa di solito comprende le seguenti:
La ricerca per neoplasie occulte è solitamente improntata dalla scelta di uno screening appropriato in relazione all'età del paziente (p. es., la colonscopia per pazienti di età > 50 anni o con altri sintomi o fattori di rischio, mammografia per donne di età > 40 anni, antigene prostatico specifico per uomini > 50 anni [> 40 per i neri], RX torace ed eventualmente TC del torace per i pazienti a rischio di cancro ai polmoni).
Riferimento di diagnosi
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Beck LH , Bonegio RG, Lambeau G: M-type phospholipase A2 receptor as target antigen in idiopathic membranous nephropathy. N Engl J Med 361(1):11, 2009.
Prognosi
Circa il 25% dei pazienti va incontro a remissione spontanea, il 25% sviluppa una proteinuria persistente in range non nefrosico, il 25% sviluppa una sindrome nefrotica persistente e il 25% evolve fino all'insufficienza renale terminale. Le donne, i bambini e i giovani adulti con una proteinuria in range non nefrosico e i pazienti con una funzione renale ancora normale 3 anni dopo la diagnosi tendono ad avere scarsa progressione della malattia. Più del 50% dei pazienti con proteinuria in range nefrosico che sono asintomatici o che hanno edemi controllabili con i diuretici andrà incontro a remissione parziale o completa entro 3-4 anni.
Il rischio di progressione verso l'insufficienza renale è più alto tra i pazienti con
Trattamento
Il trattamento primario è quello della malattia di base. Tra i pazienti con nefropatia membranosa idiopatica, quelli asintomatici con proteinuria in range non nefrosico non necessitano di trattamento; la funzione renale deve essere monitorata periodicamente (p. es., 2 volte/anno quando evidentemente stabile).
I pazienti con una proteinuria in range nefrosico che sono asintomatici o che hanno edemi controllabili con i diuretici richiedono il trattamento della sindrome nefrotica.
Ai pazienti con ipertensione va somministrato un ACE-inibitore o un inibitore dei recettori dell'angiotensina II; questi farmaci possono arrecare beneficio anche ai pazienti normotesi attraverso la riduzione della proteinuria.
Terapia immunosoppressiva
I farmaci immunosoppressori devono essere presi in considerazione soltanto per i pazienti con sindrome nefrotica sintomatica, idiopatica e per quelli ad alto rischio di progressione della malattia. Tuttavia, non vi sono forti evidenze che gli adulti con sindrome nefrotica possano trarre beneficio a lungo termine dalla terapia immunosoppressiva. Pazienti anziani e malati cronici sono a maggior rischio di complicanze infettive dovute a immunosoppressori.
non esiste un protocollo di consenso, ma storicamente, un regime comune inclusi corticosteroidi, seguiti da clorambucile. Tuttavia questo regime non è usato spesso attualmente (vedi il Cochrane abstract review Immunosuppressive treatment for idiopathic membranous nephropathy in adults with nephrotic syndrome). Non ci sono prove evidenti che gli adulti con sindrome nefrotica abbiano un beneficio a lungo termine dal trattamento con farmaci immunosoppressori. La maggior parte degli esperti preferisce l'uso di combinazioni di ciclofosfamide e corticosteroidi a causa del loro profilo di sicurezza migliore. Prove più recenti hanno suggerito un beneficio nell'uso del rituximab (1).
Le terapie che non hanno dimostrato un reale beneficio a lungo termine comprendono la somministrazione EV di immunoglobuline e di FANS.
Il trapianto di rene è un'opzione per i pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale. La nefropatia membranosa interviene in circa il 10% dei pazienti con perdita del trapianto in fino al 50%.
Riferimento di trattamento
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Fervenza FC, Appel GB, Barbour SJ, et al: Rituximab or cyclosporine in the treatment of membranous nephropathy. N Engl J Med 381(1):36-46, 2019. doi: 10.1056/NEJMoa1814427.
Punti chiave
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Anche se la nefropatia membranosa è di solito idiopatica, i pazienti possono avere disturbi associati curabili, come tumori, malattie autoimmuni o infezioni.
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Le manifestazioni iniziali sono tipicamente quelle della sindrome nefrotica (p. es., edema, proteinuria in range nefrosico, talvolta microematuria e ipertensione).
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Confermare la diagnosi con la biopsia renale e prendere in considerazione disturbi e cause associate.
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Trattare la sindrome nefrotica e l'ipertensione, inizialmente con l'inibizione dell'angiotensina.
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I farmaci immunosoppressori devono venire presi in considerazione soltanto per i pazienti con sindrome nefrotica idiopatica che sono a rischio di progressione della malattia.
