Farmaci per la trombosi venosa profonda

Esistono diverse strategie per la terapia anticoagulante per i pazienti con trombosi venosa profonda:

• Trattamento iniziale con eparina iniettabile (eparina non frazionata o a basso peso molecolare) seguito dopo diversi giorni dal trattamento a lungo termine con un farmaco per via orale (p. es., warfarin, un inibitore del fattore Xa o un inibitore diretto della trombina)

• Trattamento iniziale e a lungo termine con eparina a basso peso molecolare

• Trattamento iniziale e a lungo termine con alcuni inibitori orali del fattore Xa (rivaroxaban o apixaban)

I regimi posologici per il trattamento della trombosi venosa profonda differiscono da quelli utilizzati per la prevenzione del tromboembolismo nei pazienti con fibrillazione atriale.

Alcuni, ma non tutti i farmaci anticoagulanti orali diretti rappresentano un'alternativa al warfarin come trattamento di prima linea per la trombosi venosa profonda e l'embolia polmonare e possono anche essere utilizzati in monoterapia (vedi tabella Anticoagulanti orali). Rispetto al warfarin, questi farmaci hanno dimostrato di garantire una protezione analoga nella prevenzione della trombosi venosa profonda recidivante ed avere un simile (o con apixaban, forse più basso) rischio di grave sanguinamento (1).

I loro vantaggi sono che sono già efficaci in poche ore e quindi non richiedono un periodo di trattamento sovrapposto all'eparina (trattamento ponte), sebbene l'edoxaban e il dabigatran richiedano almeno 5 giorni di pretrattamento con un anticoagulante iniettabile. Inoltre, sono somministrati a dose fissa e quindi, a differenza del warfarin, non richiedono test di laboratorio in corso.

Lo svantaggio principale è il costo più elevato rispetto al warfarin e l'alto costo degli agenti di inversione degli anticoagulanti orali ad azione diretta in caso di sanguinamento o della necessità di un intervento chirurgico o una procedura urgente.

La durata della terapia è variabile. I soggetti con fattori di rischio transitori per la trombosi venosa profonda (p. es., immobilizzazione, chirurgia) possono sospendere di solito l'assunzione di anticoagulanti dopo 3-6 mesi. I pazienti con trombosi venosa profonda idiopatica (non provocata) in assenza di fattori di rischio conosciuti o trombosi venosa profonda ricorrente devono assumere anticoagulanti per almeno 6 mesi, ed in pazienti selezionati probabilmente per tutta la vita a meno che non siano ad alto rischio di complicanze emorragiche. I pazienti con trombosi associata al cancro devono ricevere almeno 3 mesi di terapia anticoagulante. Il trattamento è di solito più lungo se i pazienti ricevono una terapia oncologica in corso e una malattia metastatica avanzata. I pazienti con stati ipercoagulabili selezionati (p. es., sindrome da antifosfolipidi, deficit di proteina C, di proteina S o di antitrombina) devono essere considerati anche per la terapia anticoagulante a lungo termine.

Le eparine a basso peso molecolare (p. es., enoxaparina, dalteparina, tinzaparina) rappresentano il trattamento iniziale di scelta in quanto possono essere somministrate in regime ambulatoriale. Le eparine a basso peso molecolare sono efficaci in egual maniera all'eparina non frazionata nel ridurre la ricorrenza della trombosi venosa profonda, l'estensione del trombo e il rischio di morte da embolia polmonare (2). Come l'eparina non frazionata, le eparine a basso peso molecolare catalizzano l'azione dell'antitrombina (che inibisce le proteasi dei fattori della coagulazione), causando l'inattivazione del fattore Xa e, in grado minore, del fattore IIa. Le eparine a basso peso molecolare inoltre hanno alcune proprietà antinfiammatorie mediate dall'antitrombina, che facilitano l'organizzazione del coagulo e la risoluzione dei sintomi e dell'infiammazione.

Le eparine a basso peso molecolare sono caratteristicamente somministrate sottocute in dosi standard peso-correlate (p. es., enoxaparina 1,5 mg/kg sottocute 1 volta/die o 1 mg/kg sottocute ogni 12 h o dalteparina 200 unità/kg sottocute 1 volta/die). I pazienti con insufficienza renale possono essere trattati con eparina non frazionata o con dosi ridotte di eparina a basso peso molecolare. Il monitoraggio non è affidabile perché le eparine a basso peso molecolare non prolungano in modo significativo i risultati dei test globali di coagulazione. Inoltre, hanno una risposta prevedibile alla dose e non vi è alcuna chiara relazione tra gli effetti anticoagulanti dell'eparina a basso peso molecolare e il sanguinamento. Se il warfarin viene utilizzato dopo la terapia anticoagulante iniziale, il trattamento con eparina a basso peso molecolare viene continuato fino a quando non si raggiunge la completa anticoagulazione con warfarin (in genere circa 5 giorni). La transizione ai agenti orali rivaroxaban o apixaban può essere effettuata in qualsiasi momento senza sovrapposizioni. Il passaggio a edoxaban o dabigatran richiede almeno 5 giorni di trattamento con eparina a basso peso molecolare, ma non è necessaria alcuna sovrapposizione.

Le eparine a basso peso molecolare e gli anticoagulanti orali diretti sono un'opzione di trattamento di prima linea per i pazienti con trombosi venosa profonda associata al cancro (3), compresi i pazienti che hanno un catetere venoso centrale e sviluppano trombosi venosa profonda. Il warfarin è un'alternativa di seconda linea a causa del suo basso costo, ma l'uso ne richiede un attento monitoraggio.

Le complicanze delle terapie epariniche comprendono l'emorragia, la trombocitopenia, l'orticaria e, di rado, la trombosi e l'anafilassi. I degenti in ospedale e possibilmente anche i pazienti ambulatoriali devono essere valutati per l'eventuale sanguinamento con emocromo con formula seriato e, dove appropriato, con il test per il sangue occulto nelle feci.

L'eparina non frazionata può essere utilizzata al posto delle eparine a basso peso molecolare nei pazienti ospedalizzati e nei pazienti con insufficienza renale anche grave (clearance della creatinina 10-30 mL/min [0,17-0,5 mL/s/m²]) dal momento che non viene eliminata per via renale. L'eparina non frazionata è somministrata come bolo e infusione per ottenere una piena anticoagulazione (p. es., un tempo di tromboplastina parziale attivata da 1,5 a 2,5 volte quello del range di riferimento). Per i pazienti ambulatoriali un bolo iniziale di 333 unità/kg di eparina non frazionata, e poi 250 unità/kg sottocute ogni 12 h possono essere utilizzati al posto dell'infusione EV di eparina non frazionata per agevolarne la mobilità; la dose non necessita di un adattamento sulla base del tempo di tromboplastina parziale attivata. Se il warfarin viene utilizzato dopo la terapia anticoagulante iniziale, l'eparina non frazionata va continuata fino a quando non sia stata raggiunta una terapia anticoagulante completa con warfarin (circa 5 giorni).

Le complicanze dell'eparina non frazionata sono simili a quelle delle eparine a basso peso molecolare, tranne per il fatto che la trombocitopenia indotta da eparina, che è rara e può essere pericolosa per la vita, è più frequente con l'eparina non frazionata. L'uso a lungo-termine dell'eparina non frazionata provoca iperkaliemia, aumento degli enzimi epatici e osteopenia. Di rado, l'eparina non frazionata somministrata sottocute causa una necrosi cutanea. I pazienti ricoverati ed eventualmente i pazienti ambulatoriali che ricevono eparina non frazionata devono essere sottoposti a screening per il sanguinamento.

Il rivaroxaban e l'apixaban possono essere immediatamente iniziati in monoterapia dopo la diagnosi o utilizzati in qualsiasi momento senza sovrapposizione nel passaggio da un'eparina iniettabile. Il dosaggio del rivaroxaban è di 15 mg per via orale 2 volte/die per 3 settimane, seguiti da 20 mg per via orale 1 volta/die per un totale di 3-6 mesi. Il dosaggio dell'apixaban è di 10 mg per via orale 2 volte/die per 7 giorni, seguiti da 5 mg per via orale 2 volte/die per 3-6 mesi.

Prima di iniziare l'edoxaban, sono necessari 5-7 giorni di trattamento iniziale con eparina a basso peso molecolare o eparina non frazionata. Quindi l'edoxaban viene somministrato per via orale a 60 mg 1 volta/die. Per passare da un anticoagulante iniettabile, l'inibitore del fattore Xa è in genere iniziato entro 6-12 h dopo l'ultima dose di un regime di eparina a basso peso molecolare di 2 volte/die ed entro 12-24 h dopo un regime di eparina a basso peso molecolare di 1 volta/die.

Vi sono prove che l'apixaban, l'edoxaban, e il rivaroxaban possano essere utilizzati in pazienti selezionati con tromboembolismo venoso associato al cancro come alternativa alla monoterapia con eparina a basso peso molecolare (4, 5, 6).

Il fondaparinux, un inibitore parenterale selettivo del fattore Xa, può essere utilizzato come alternativa all'eparina non frazionata o alle eparine a basso peso molecolare per il trattamento iniziale della trombosi venosa profonda o dell'embolia polmonare. È somministrato in una dose fissa di 7,5 mg sottocute 1 volta/die (10 mg per i pazienti > 100 kg, 5 mg per i pazienti < 50 kg). Ha il vantaggio del dosaggio fisso ed è meno probabile che possa causare trombocitopenia.

Il dabigatran 150 mg per via orale 2 volte/die è dato solo dopo un periodo iniziale di 5 giorni di trattamento con eparina a basso peso molecolare. Di solito va iniziato entro 6-12 h dopo l'ultima dose di un regime di eparina a basso peso molecolare 2 volte/die ed entro 12-24 h dopo un regime 1 volta/die.

Gli inibitori diretti della trombina per via parenterale (argatroban, bivalirudina, desirudina) sono disponibili, ma non hanno un ruolo nel trattamento o nella prevenzione della trombosi venosa profonda o dell'embolia polmonare. L'argatroban può essere utile per il trattamento di trombosi venosa profonda in pazienti con trombocitopenia indotta da eparina.

Il warfarin è un'opzione di trattamento in caso di trombosi venosa profonda in assenza di gravidanza. È anche un'opzione in caso di grave disfunzione renale. Il warfarin è anche un'opzione di seconda linea per i pazienti con trombosi venosa profonda associata al cancro.

La terapia con warfarin da 5 a 10 mg può essere immediatamente iniziata contemporaneamente all'eparina, perché necessita di circa 5 giorni per raggiungere l'effetto terapeutico desiderato. Gli anziani e i pazienti con malattie epatiche necessitano tipicamente di dosi ridotte di warfarin. L'obiettivo terapeutico è un rapporto internazionale normalizzato (INR) compreso tra 2,0 e 3,0. Il rapporto internazionale normalizzato (INR) è monitorato settimanalmente per i primi 1-2 mesi di terapia con warfarin e poi una volta al mese; la dose va aumentata o diminuita di 0,5-3 mg per mantenere il rapporto internazionale normalizzato (INR) all'interno dell'intervallo terapeutico. I pazienti che assumono warfarin devono essere informati sulle possibili interazioni farmacologiche, comprese quelle con i cibi e i medicinali da banco a base di erbe.

Di rado, il warfarin causa una necrosi cutanea in soggetti con deficit ereditario di proteina C o di proteina S.

1. 1. Kearon C, Aki EA, Ornelas J, et al: CHEST Guideline and Expert Panel Report: Antithrombotic therapy for VTE disease. Chest 149:315–352, 2016. doi: https://doi.org/10.1016/j.chest.2015.11.026

2. 2. Segal JB, Streiff MB, Hofmann LV, Thornton K, Bass EB: Management of venous thromboembolism: a systematic review for a practice guideline [published correction appears in Ann Intern Med 2007 Mar 6;146(5):396. Hoffman, Lawrence V [corrected to Hofmann, Lawrence V]]. Ann Intern Med 146(3):211–222, 2007. doi:10.7326/0003-4819-146-3-200702060-00150

3. 3. Schrag D, Uno H, Rosovsky R, et al: Direct Oral Anticoagulants vs Low-Molecular-Weight Heparin and Recurrent VTE in Patients With Cancer: A Randomized Clinical Trial. JAMA 329(22):1924–1933, 2023. doi:10.1001/jama.2023.7843

4. 4. Agnelli G, Becattini C, Meyer G, et al: Apixaban for the treatment of venous thromboembolism associated with cancer. N Engl J Med 382:1599–1607, 2020. doi: 10.1056/NEJMoa1915103

5. 5. Raskob GE, van Es N, Verhamme P, et al: Edoxaban for the treatment of cancer-associated venous thromboembolism. N Engl J Med Dec 12, 2017. doi: 10.1056/NEJMoa1711948

6. 6. Young AM, Marshall A, Thirlwall J, et al: Comparison of an oral factor Xa inhibitor with low molecular weight heparin in patients with cancer with venous thromboembolism: Results of a randomized trial (SELECT-D). J Clin Oncol 36: 2017–2023, 2018. doi: 10.1200/JCO.2018.78.8034

Molti degli anticoagulanti hanno degli antidoti specifici. Se questi non sono disponibili o efficaci, possono essere somministrati fattori della coagulazione, di solito sotto forma di concentrato del complesso protrombinico a 4 fattori o a volte plasma fresco congelato. Alcuni anticoagulanti possono essere rimossi mediante l'emodialisi o il loro assorbimento può essere bloccato dal carbone attivato.

Con le eparine, il sanguinamento può essere arrestato o rallentato con la protamina. È più efficace su eparina non frazionata che su eparina a basso peso molecolare poiché la protamina neutralizza solo parzialmente l'inattivazione del fattore Xa da parte delle eparine a basso peso molecolare. La dose è pari a 1 mg di protamina per ogni 100 unità di eparina non frazionata somministrate o per ogni milligrammo di eparina a basso peso molecolare; la protamina è iniettata in infusione lenta di 10-20 min (dose massima di 50 mg in 10 minuti). La dose viene ridotta a seconda del momento da quando è stata somministrata l'eparina non frazionata. Se è necessaria una 2a dose, deve essere metà della prima. Nel corso dell'infusione, i pazienti devono essere valutati per possibili ipotensione e reazioni anafilattoidi. Dato che la somministrazione di eparina non frazionata EV ha un'emivita di 30-60 min, la protamina in genere non viene somministrata a pazienti che ricevono eparina non frazionata > 60-120 minuti prima o viene somministrata ad una dose ridotta in base alla quantità di eparina che si stima essere rimasta nel plasma, sulla base dell'emivita dell'eparina non frazionata.

L'azione anticoagulante del warfarin può essere antagonizzata con la somministrazione di vitamina K; la dose va da 1 a 2,5 mg per via orale se il rapporto internazionale normalizzato è tra 5 e 9, da 2,5 a 5 mg per via orale se il rapporto internazionale normalizzato (INR) è > 9, e da 5 a 10 mg EV (somministrati lentamente per evitare una reazione anafilattica) in caso di emorragia in corso. Se l'emorragia è grave, deve essere somministrato il concentrato del complesso protrombinico; qualora non sia disponibile può essere utilizzato il plasma fresco. Determinati pazienti con iperanticoagulazione (rapporto internazionale normalizzato [INR] tra 5 e 9) che non hanno né sanguinamenti attivi né elevato rischio di sanguinamento, possono essere trattati sospendendo la somministrazione di 1 o 2 dosi di warfarin e con il frequente monitoraggio del rapporto internazionale normalizzato (INR), per poi riprendere il warfarin a dosi minori.

L'idarucizumab, un anticorpo monoclonale umanizzato 5g EV è un antidoto efficace al sanguinamento da dabigatran. Se l'agente non è disponibile, si possono somministrare 50 unità/kg EV di concentrato di complesso protrombinico a 4 fattori. Anche l'emodialisi può aiutare in quanto il dabigatran non è altamente legato alle proteine. Se l'ultima dose di dabigatran è stata somministrata nelle 2 h antecedenti, il carbone orale attivato è un'opzione.

Per gli inibitori del fattore Xa, l'andexanet alfa è un antidoto disponibile negli Stati Uniti; tuttavia, il suo uso è limitato in parte a causa del suo costo elevato (1). Se il paziente assume una dose elevata di un inibitore del fattore Xa (p. es., rivaroxaban > 10 mg o apixaban > 5 mg), o se il paziente ha assunto il farmaco < 8 h prima della presentazione va somministrata una dose elevata di andexanet alfa (800 mg EV a 30 mg/min seguita da 960 mg EV a 8 mg/min). Se il paziente sta assumendo una bassa dose di un inibitore del fattore Xa o ha assunto il farmaco > 8 h prima della presentazione, va somministrata una dose minore di andexanet alfa (400 mg EV a 30 mg/min seguita da 480 mg EV a 8 mg/min). L'anticoagulazione di fondaparinux può teoricamente essere invertita con l'andexanet alfa sebbene questo non sia stato studiato in trial di ricerca. Se non è disponibile l'andexanet alfa, si deve valutare il concentrato di complesso protrombinico a 4 fattori. Il carbone attivato orale è un'opzione per quei pazienti che hanno assunto un inibitore orale del fattore Xa entro poche ore dalla presentazione (8 h per il rivaroxaban, 6 h per il apixaban e 2 h per l'edoxaban). L'emodialisi non è efficace per la rimozione degli inibitori orali del fattore Xa.

Altri agenti di inversione per anticoagulanti orali diretti sono attualmente in fase di sviluppo (p. es., ciraparantag).

I fattori della coagulazione sono disponibili sotto forma di

• Concentrato di complesso protrombinico

• Plasma fresco congelato

• Fattori di coagulazione individuali

Il concentrato di complesso protrombinico è disponibile in diverse forme. Il concentrato del complesso protrombinico a tre fattori contiene alti livelli di fattori II, IX e X, e il concentrato del complesso protrombinico a 4 fattori contiene inoltre il fattore VII; entrambi hanno anche proteine C e S. Il concentrato del complesso protrombinico può essere inattivato, o attivato, nei casi in cui alcuni dei fattori sono stati clivati nella forma attiva. Il concentrato del complesso antitrombinico a 4 fattori viene preferito in quanto tende ad essere più efficace nel bloccare il sanguinamento rispetto al concentrato del complesso antitrombinico a 3 fattori. Se si utilizza un concentrato del complesso antitrombinico a 3 fattori, si può anche somministrare plasma fresco congelato perché quest'ultimo contiene il fattore VII, che non è contenuto nel concentrato del complesso antitrombinico a 3 fattori. La dose classica è di 50 unità/kg EV. Dato che i benefici riscontrati sono incerti e il rischio di coagulazione è alto, il concentrato del complesso antitrombinico deve essere riservato per i sanguinamenti che determinano pericolo di vita.

Il plasma fresco congelato contiene tutti i fattori della coagulazione, ma solo con livelli plasmatici normali. Al momento viene di solito utilizzato solo se il concentrato del complesso antitrombinico non è disponibile; non ci sono prove che sia efficace nel sanguinamento dovuto agli inibitori del fattore Xa

I singoli fattori della coagulazione come il fattore VII ricombinante attivato sono disponibili, ma non si ritiene che siano utili per il sanguinamento correlato agli anticoagulanti.

Gli agenti antifibrinolitici possono anche essere provati, tuttavia il loro uso non è stato studiato per bloccare il sanguinamento nei pazienti trattati con anticoagulanti. Può essere utilizzato l'acido tranexamico da 10 a 20 mg/kg EV in bolo seguito da 10 mg/kg EV ogni 6-8 h. L'acido aminocaproico può essere iniziato a 2 gm EV ogni 6 h.

Il giudizio clinico è necessario quando si decide se interrompere definitivamente o diminuire la dose di anticoagulante.

Se un paziente ha quasi completato il ciclo di trattamento anticoagulante e ha un episodio emorragico grave, l'anticoagulante può essere interrotto. Tuttavia, se un paziente ha appena iniziato o è a metà del suo ciclo di trattamento e ha un sanguinamento grave, la decisione se interrompere o ridurre la dose di anticoagulante non è così semplice e deve essere presa in consultazione con un team multidisciplinare e tenendo presente le priorità del paziente.

1. 1. Connolly SJ, Crowther M, Eikelboom JW, et al: Full study report of andexanet alfa for bleeding associated with factor Xa inhibitors. N Engl J Med 380:1326–1335, 2019. doi: 10.1056/NEJMoa1814051

1. 1. Vedantham S, Goldhaber SZ, Julien JA, et al: Pharmacomechanical catheter-directed thrombolysis for deep-vein thrombosis. N Engl J Med 377:2240–2252, 2017. doi: 10.1056/NEJMoa1615066