Farmaci per insufficienza cardiaca

Dato che l'aldosterone può essere sintetizzato indipendentemente dal sistema renina-angiotensina, gli effetti avversi non sono inibiti completamente perfino con l'uso massimale di ACE-inibitori e di inibitori dei recettori dell'angiotensina II. Così, gli antagonisti dell'aldosterone (anche chiamati antagonisti del recettore dei mineralcorticoidi) sono spesso utilizzati, in particolare per i pazienti con sintomi da moderati a gravi o segni di scompenso cardiaco.

Farmaci tipici includono spironolattone da 25 a 50 mg/die per via orale e eplerenone da 25 a 100 mg per via orale 1 volta/die (non provoca ginecomastia nei maschi). Gli antagonisti dell'aldosterone sono in grado di ridurre la mortalità e la morte improvvisa in pazienti con frazione di eiezione del ventricolo sinistro < 30% e insufficienza cardiaca cronica o insufficienza cardiaca acuta complicante un infarto del miocardio.

I supplementi di K devono essere sospesi. Occorre controllare il potassio sierico e la creatininemia ogni 1-2 settimane per le prime 4-6 settimane e dopo ogni variazione di dose. La dose viene ridotta se il potassio è tra 5,0 e 5,5 mEq/L (5,5 mmol/L) e sospesa se il potassio è > 5,5 mEq/L (5,5 mmol/L), se la creatinina aumenta oltre 2,5 mg/dL (220 micromol/L) o in presenza di alterazioni ECG da iperkaliemia. Gli inibitori dell'aldosterone non devono essere usati in pazienti che ricevono sia un ACE-inibitore che inibitore del recettore dell'angiotensina II a causa del rischio di iperkaliemia e di disfunzione renale.

In pazienti con insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ridotta, un antagonista dell'aldosterone più un ACE-inibitore o inibitore del recettore dell'angiotensina II è preferito rispetto alla combinazione di un ACE-inibitore e un antagonista del recettore dell'angiotensina II.

In pazienti con insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ventricolare sinistra preservata, lo spironolattone riduce il ricovero per scompenso cardiaco e probabilmente riduce la mortalità cardiovascolare (1). Pertanto, gli antagonisti dell'aldosterone devono essere utilizzati nei pazienti con scompenso cardiaco con frazione di eiezione conservata, in particolare se sono sovraccaricati di volume e/o hanno una storia di ospedalizzazione per scompenso. I diuretici dell'ansa possono essere ridotti al minimo se necessario per favorire l'uso di antagonisti dell'aldosterone.

A tutti i pazienti con insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ridotta devono essere somministrati ACE-inibitori, in assenza di controindicazioni (p. es., per valori di creatininemia > 2,8 mg/dL [> 250 micromol/L], stenosi bilaterale dell'arteria renale, stenosi dell'arteria renale in un rene singolo o pregresso angioedema da ACE-inibitori).

Gli ACE-inibitori riducono la sintesi di angiotensina II e la degradazione della bradichinina, mediatori che influenzano il sistema nervoso simpatico, la funzione endoteliale, il tono vascolare e la performance miocardica. Gli effetti emodinamici comprendono

• Vasodilatazione arteriosa e venosa

• Riduzione sostenuta della pressione di riempimento del ventricolo sinistro durante il riposo e l'esercizio

• Elevata resistenza vascolare sistemica

• Effetti favorevoli sul rimodellamento ventricolare

Gli ACE-inibitori prolungano la sopravvivenza e riducono i ricoveri per insufficienza cardiaca. Nei pazienti con aterosclerosi e vasculopatia, questi farmaci riducono il rischio di infarto del miocardio e di ictus. Nei pazienti con diabete, ritardano la comparsa della nefropatia. Perciò, gli ACE-inibitori possono essere usati nei pazienti con disfunzione diastolica e uno qualunque di questi disturbi.

Tipicamente la dose iniziale deve essere ridotta (normalmente da un quarto a un mezzo della dose consigliata in base alla pressione arteriosa e alla funzione renale); la dose viene gradualmente aumentata in 8 settimane per quanto tollerato, quindi continuata a tempo indeterminato. Le abituali dosi consigliate dei farmaci rappresentativi comprendono l'enalapril 10-20 mg 2 volte/die, il lisinopril 20-30 mg 1 volta/die e il ramipril 5 mg 2 volte/die; ne esistono molti altri.

Se l'effetto ipotensivo (più spiccato nei pazienti con iponatriemia o ipovolemia) è fastidioso, spesso può essere minimizzato aggiungendo separatamente altri farmaci anti-ipertensivi, riducendo il dosaggio del diuretico associato, usando un ACE-inibitore a lungo raggio (p. es., perindopril), o somministrando la dose prima di andare a letto. Gli ACE-inibitori causano frequentemente un aumento della creatinina sierica da lieve a moderata e reversibile dovuta alla vasodilatazione dell'arteriola glomerulare efferente. Un incremento iniziale della creatinina pari al 20-30% non è un motivo per sospendere il farmaco, ma richiede un monitoraggio più attento, aumenti più lenti del dosaggio, riduzione della dose diuretica o astensione dai FANS. Poiché l'effetto dell'aldosterone è ridotto, può insorgere ritenzione di potassio (iperkalemia), in particolare nei pazienti trattati con supplementi di potassio. La tosse compare nel 5-15% dei pazienti, probabilmente per l'accumulo di bradichinina, ma si devono considerare anche le altre possibili cause della tosse. Occasionalmente, compare un rash cutaneo o la disgeusia. L'angioedema è raro ma può essere potenzialmente letale e costituisce una controindicazione all'uso degli ACE-inibitori. In alternativa, si possono impiegare gli inibitori dei recettori dell'angiotensina II, sebbene sia riportata una rara reattività crociata. Entrambi sono controindicati in gravidanza.

Occorre controllare gli elettroliti sierici e la funzione renale prima di iniziare la terapia con ACE-inibitori, dopo 1 mese e dopo ogni aumento significativo della dose o dopo ogni modifica e delle condizioni cliniche. In caso di disidratazione o insufficienza renale da malattia acuta, può essere necessario ridurre la dose dell'ACE-inibitore o direttamente sospenderlo.

Uno studio randomizzato controllato ha dimostrato che nell'insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ventricolare sinistra preservata, l'ACE-inibitore perindopril porta a una migliore capacità di esercizio fisico. Non ha migliorato la sopravvivenza, sebbene in questo studio ci fosse un alto tasso di crossover da placebo ad ACE-inibitore (2). Data l'elevata prevalenza di ipertensione nell'insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ventricolare sinistra preservata, è ragionevole utilizzare un ACE-inibitore per controllare l'ipertensione in questi pazienti poiché questi farmaci possono avere effetti benefici secondari sulla capacità di esercizio.

Non è possibile dimostrare che questi farmaci siano superiori agli ACE-inibitori, ma è meno probabile che provochino tosse e angioedema; possono essere usati quando questi effetti avversi vietano l'uso di un ACE-inibitore.

Nell'insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ridotta cronica, gli ACE-inibitori e gli inibitori dei recettori dell'angiotensina II sono ugualmente efficaci. Le posologie orali consigliate sono per il valsartan 160 mg 2 volte/die, per il candesartan 32 mg 1 volta/die e per il losartan 50-100 mg 1 volta/die. L'inizio della terapia, l'aumento della dose, e il monitoraggio degli inibitori dei recettori dell'angiotensina II e degli ACE-inibitori sono simili. Come gli ACE-inibitori, gli inibitori dei recettori dell'angiotensina II possono causare disfunzione renale reversibile, e può essere necessario ridurre la dose o la temporanea sospensione durante una malattia da disidratazione acuta.

È improbabile che l'aggiunta di inibitore del recettore dell'angiotensina II a un regime con ACE-inibitore, beta-bloccante e aldosterone antagonista sia di aiuto e deve essere evitata in considerazione del rischio di iperkaliemia. Se un paziente che sta assumendo un ACE-inibitore o un inibitore dei recettori dell'angiotensina II è ancora sintomatico, deve essere somministrato un antagonista dell'aldosterone e/o un inibitore del recettore dell'angiotensina II/neprilisina.

Nell'insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ventricolare sinistra preservata, un ampio studio randomizzato controllato su candesartan (3) ha dimostrato un numero ridotto di ospedalizzazioni per scompenso cardiaco ricorrente; tuttavia, l'ospedalizzazione era un endpoint secondario. In un'altra prova, (4) l'irbesartan non è stato associato ad alcun miglioramento nei risultati dell'insufficienza cardiaca con frazione di eiezione preservata. Pertanto, gli inibitori dei recettori dell'angiotensina II devono essere utilizzati nello scompenso cardiaco con frazione di eiezione conservata solo se sono già utilizzati per trattare l'ipertensione, la malattia renale diabetica o la microalbuminuria.

Gli inibitori dei recettori dell'angiotensina II sono controindicati in gravidanza.

Gli inibitori del recettore dell'angiotensina/inibitore della neprilisina sono una nuova combinazione di farmaci per il trattamento dell'insufficienza cardiaca. Includono un inibitore del recettore dell'angiotensina II e una nuova classe di farmaci, gli inibitori della neprilisina (p. es., il sacubitrile). La neprilisina è un enzima coinvolto nella degradazione di sostanze vasoattive come il peptide natriuretico di tipo B e altri peptidi. Inibendo la degradazione del peptide natriuretico di tipo B e di altri peptidi vasoattivi benefici, questi farmaci abbassano la pressione arteriosa, diminuiscono il postcarico e migliorano la natriuresi. Poiché gli inibitori della neprilisina aumentano i livelli di peptide natriuretico atriale, i livelli del frammento amminoterminale del pro peptide natriuretico di tipo (BNT-pro-BNP) (che non sono aumentati dal farmaco) devono invece essere usati per diagnosticare e gestire lo scompenso cardiaco.

Nell'insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ridotta, un ampio studio randomizzato e controllato (5) ha confrontato sacubitril/valsartan con enalapril in pazienti con insufficienza cardiaca della classe II fino alla classe IV della New York Heart Association (vedi tabella Classificazione NYHA di insufficienza cardiaca). Sacubitril/valsartan ha ridotto gli endpoint primari di mortalità cardiovascolare combinata o ospedalizzazioni per scompenso cardiaco; il numero necessario per trattare era 21. Il sacubitril/valsartan ha anche ridotto la mortalità per tutte le cause. Pertanto, l'inibitore del recettore dell'angiotensina e della neprilisina sacubitril/valsartan deve essere considerato in tutti i pazienti con insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ridotta stabile, in particolare quelli con sintomi di classe NYHA II o III già in terapia medica ottimizzata sulla base delle linee-guida e che hanno elevati livelli di peptidi natriuretici prima di iniziare il trattamento. Evidenze scientifiche supportano il passaggio dei pazienti dalla terapia con ACE inibitori/inibitori dei recettori dell'angiotensina II verso la terapia con gli antagonisti del recettore dell'angiotensina e della neprelisina, anche in ambito ospedaliero dove i pazienti andranno meno incontro alla congestione polmonare e possono avere meno re-ospedalizzazioni precoci.

Ci sono 3 formulazioni di sacubitril/valsartan: 24/26 mg, 49/51 mg e 97/103 mg, tutti vengono assunti per via orale 2 volte/die. La dose iniziale è 49/51 mg per via orale 2 volte/die per i pazienti che assumevano precedentemente un ACE-inibitore o un inibitore del recettore dell'angiotensina II e 24/26 mg per i pazienti che assumevano in precedenza una bassa dose di un ACE-inibitore o di un antagonista del recettore dell'angiotensina II (p. es., ≤ 10 mg di enalapril al giorno) o in quei pazienti mai trattati con ACE-inibitore/antagonista del recettore dell'angiotensina II o con pressione arteriosa bassa/borderline. Gli ACE-inibitori devono essere sospesi 36 h prima dell'inizio di sacubitril/valsartan. I pazienti che precedentemente assumono un inibitore del recettore dell'angiotensina II possono semplicemente passare a sacubitril/valsartan senza un periodo di washout.

Le complicanze associate all'uso dell'inibitore del recettore dell'angiotensina e della neprilisina comprendono ipotensione, iperkaliemia, insufficienza renale e angioedema. Il sacubitril è associato al valsartan (un inibitore dei recettori dell'angiotensina II) a causa dell'aumentato rischio di angioedema con l'uso di sacubitril da solo o in combinazione con un ACE-inibitore. Per questo motivo, la terapia combinata ACE-inibitori/inibitore del recettore dell'angiotensina e della neprilisina è assolutamente controindicata.

Nell'insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ventricolare sinistra preservata, uno studio di fase 2 ha dimostrato che il sacubitril/valsartan, antagonista del recettore della neprilisina e del recettore dell'angiotensina, ha ridotto i livelli di NT-pro-BNP a 12 settimane e il volume atriale sinistro a 36 settimane. Lo studio chiamato PARAGON HF su una popolazione stabile di pazienti con insufficienza cardiaca con frazione di eiezione preservata ha mostrato una riduzione non significativa dei decessi e dell'ospedalizzazione (6, 7). Tuttavia, potrebbe esserci stato un tasso di ospedalizzazione più basso, saranno necessari ulteriori studi.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ridotta, i beta-bloccanti, se non diversamente controindicati (per asma, blocco atrioventricolare di 2o o 3o grado o precedente intolleranza significativa), sono fondamentali per il trattamento e un importante approccio aggiuntivo agli ACE-inibitori in questi pazienti. Nell'insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ridotta, è meglio iniziare i beta-bloccanti quando il paziente non ha segni di congestione polmonare. Degli specifici beta-bloccanti come il carvedilolo e il metoprololo succinato (ossia, metoprololo ad azione prolungata) migliorano la frazione di eiezione del ventricolo sinistro, la sopravvivenza e gli altri eventi cardiovascolari maggiori nei pazienti con insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ridotta cronica, compresi quelli con sintomi gravi.

In pazienti con insufficienza cardiaca con frazione di eiezione preservata, i beta-bloccanti non hanno mostrato chiari benefici negli studi clinici. Tuttavia, dati provenienti da grandi registri hanno suggerito che l'uso di beta-bloccanti è associato ad esiti migliorati nell'insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ridotta nonostante la prevalenza relativamente alta di incompetenza cronotropa (ossia, l'incapacità di aumentare la frequenza cardiaca in risposta all'aumento della domanda dovuta allo sforzo) nell'insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ridotta. Tutte le principali linee guida per l'insufficienza cardiaca raccomandano il beta-blocco come terapia di prima linea per le condizioni in cui è indicato il controllo della frequenza ventricolare (ossia, il controllo della frequenza ventricolare con fibrillazione atriale).

La dose iniziale deve essere bassa (un quarto della dose giornaliera consigliata), poi la dose viene gradualmente aumentata in 8 settimane in base alla tolleranza. Gli effetti acuti inotropi negativi del beta-blocco possono causare inizialmente depressione cardiaca e ritenzione di liquidi. In tale caso è consigliato un temporaneo aumento della dose di diuretico e un più lento incremento della dose dei beta-bloccanti. La tolleranza può migliorare nel tempo, cercando di raggiungere con impegno le dosi target. Le posologie orali consigliate sono per il carvedilolo 25 mg 2 volte/die (50 mg 2 volte/die nei pazienti ≥ 85 kg), per il bisoprololo 10 mg 1 volta/die, e per il metoprololo 50-75 mg 2 volte/die (tartrato) o 200 mg 1 volta/die (a lento rilascio, succinato). Il carvedilolo, beta-bloccante non selettivo di 3a generazione, è anche un vasodilatatore con effetti alfa-bloccanti e antiossidanti; è il preferito e il più ampiamente studiato dei beta-bloccanti, ma è il più costoso in molti paesi. Alcuni beta-bloccanti (p. es., bucindololo, xamoterolo) non sembrano vantaggiosi e possono anzi essere dannosi.

Nel corso di un grave scompenso, i beta-bloccanti non devono essere iniziati fino ad avvenuta stabilizzazione del paziente e scarsa evidenza di ritenzione di liquidi. Per i pazienti con insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ridotta con esacerbazione acuta dello scompenso cardiaco che già assumono un beta-bloccante, la dose non deve essere ridotta o sospesa a meno che non sia assolutamente necessario. Spesso la dose di beta-bloccanti può essere continuata in pazienti con una esacerbazione acuta di scompenso cardiaco se la dose diuretica è temporaneamente aumentata.

Nell'insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ridotta, dopo il trattamento iniziale, la frequenza cardiaca e il fabbisogno di ossigeno diminuiscono, mentre il volume di eiezione sistolico e la pressione di riempimento restano invariate. Con il rallentamento della frequenza cardiaca, la funzione diastolica migliora. Il riempimento ventricolare assume un atteggiamento più vicino alla norma (aumentando in protodiastole) risultando meno rigido. Il miglioramento della funzione miocardica è visibile in alcuni pazienti dopo 6-12 mesi ma può occorrere più tempo; la frazione di eiezione e la gittata cardiaca aumentano e la pressione di riempimento del ventricolo sinistro diminuisce. La tolleranza allo sforzo migliora.

La digossina inibisce la pompa Na-K (Na+,K+-ATPasi). Per questo motivo, causa un debole effetto inotropo positivo, deprime il tono simpatico, blocca il nodo atrioventricolare (rallentando la frequenza ventricolare nella fibrillazione atriale o prolungando l'intervallo PR nel ritmo sinusale), riduce la vasocostrizione e migliora il flusso ematico renale. La digossina viene escreta per via renale; l'emivita di eliminazione è di 36-40 h nei pazienti con funzione renale conservata.

La digossina non si è dimostrata vantaggiosa in termini di sopravvivenza ma, associata ai diuretici e agli ACE-inibitori, può contribuire a controllare i sintomi e riduce la probabilità di ospedalizzazione nei pazienti con insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ridotta. Tuttavia, a causa della disponibilità di un gran numero di trattamenti basati sull'evidenza per l'insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ridotta, l'uso di digossina è diminuito in modo significativo ed è riservato ai pazienti con sintomi significativi nonostante il trattamento ottimale con altri farmaci che riducono la mortalità. La digossina non deve essere utilizzata nell'insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ventricolare sinistra preservata a meno che non sia usata per controllare la frequenza cardiaca nella fibrillazione atriale concomitante o per aumentare la funzione ventricolare destra in pazienti con insufficienza ventricolare destra. La digossina è massimamente efficace nei pazienti con elevato volume telediastolico del ventricolo sinistro e un 3o tono cardiaco (S3). La sospensione improvvisa della digossina può aumentare il tasso di ospedalizzazioni e peggiorare i sintomi.

Nei pazienti con funzione renale conservata, la digossina da 0,125-0,25 mg per via orale 1 volta/die in base a età, sesso e dimensioni corporee, raggiunge la digitalizzazione completa in 1 settimana circa (5 emivite). È possibile raggiungere una digitalizzazione più veloce con 0,5 mg di digossina EV in 15 minuti seguita da 0,25 mg EV dopo 8 e 16 h o con 0,5 mg per via orale seguiti da 0,25 mg dopo 8, 16 e 24 h. Modalità di prescrizione variano ampiamente da medico e per paese, ma in generale, le dosi sono inferiori a quelle utilizzate in passato, e un livello minimo (da 8 a 12 h post-dose) di digossina da 0,8 a 1,2 ng/mL (1 a 1,5 nmol/L) è preferibile. Inoltre, a differenza del trattamento della fibrillazione atriale, vi sono in genere poche ragioni per digitalizzare rapidamente (ossia, carico di digossina) i pazienti con scompenso cardiaco. Pertanto, nei pazienti con insufficienza cardiaca è sufficiente iniziare con digossina a 0,125 mg per via orale 1 volta/die (nei pazienti con funzionalità renale normale) o digossina 0,125 mg per via orale ogni lunedì, mercoledì e venerdì (in pazienti con funzionalità renale anormale).

L'intossicazione da digossina è un problema, specialmente nei pazienti con insufficienza renale e forse nelle donne. In questi pazienti può essere necessaria una dose orale più bassa, come nei pazienti anziani, nei pazienti con massa magra corporea ridotta e nei soggetti in terapia con amiodarone. La digossina ha una finestra terapeutica stretta. I più importanti effetti tossici sono le aritmie potenzialmente letali (p. es., fibrillazione ventricolare, tachicardia ventricolare e blocco atrioventricolare completo). La tachicardia ventricolare bidirezionale, la tachicardia giunzionale non parossistica in presenza di fibrillazione atriale e l'iperkaliemia, sono gravi segni di intossicazione da digitale. Possono comparire nausea, vomito, anoressia, diarrea, stato confusionale, ambliopia e, di rado, xeroftalmia. In presenza di ipokaliemia o ipomagnesiemia (spesso dovute all'uso dei diuretici) possono comunque essere tossici anche dosi e livelli sierici più bassi. I livelli degli elettroliti devono essere controllati nei pazienti in terapia con diuretici e digossina, in modo, se possibile, da prevenire le alterazioni; i diuretici risparmiatori di potassio possono essere utili.

Quando compare la tossicità da digossina, si deve interrompere il farmaco; alterazioni elettrolitiche devono essere corrette (EV se sono gravi anomalie e tossicità acuta). I pazienti con un'intossicazione grave sono ricoverati presso un'unità monitorata e vengono trattati con digoxin immune Fab (frammenti di anticorpi antidigossina di origine ovina), se l'aritmia o l'ingestione eccessiva sono associate a una potassiemia > 5 mEq/L (> 5 mmol/L). Il digoxin immune Fab (frammenti di anticorpi antidigossina) è utile anche per l'intossicazione glicosidica da ingestione della pianta. La dose si basa sulla digossinemia allo stato di equilibrio o sulla quantità totale ingerita. Le aritmie ventricolari sono trattate con lidocaina o fenitoina. Il blocco atrioventricolare con frequenza ventricolare lenta può richiedere un pacemaker temporaneo transvenoso. L'isoproterenolo è controindicato per il rischio di un peggioramento dell'aritmia ventricolare.

I diuretici sono somministrati a tutti i pazienti con insufficienza cardiaca (indipendentemente dalla frazione di eiezione sottostante) che hanno sovraccarico di volume in atto o precedente; le dosi sono modificate fino a raggiungere la dose minima in grado di stabilizzare il peso e migliorare i sintomi.

I diuretici dell'ansa devono essere usati inizialmente per il controllo del sovraccarico di volume, ma la loro dose deve essere ridotta quando possibile a favore degli antagonisti dell'aldosterone.

I diuretici dell'ansa comunemente usati comprendono furosemide, bumetanide e torsemide. La dose iniziale di questi farmaci dipende dal fatto che il paziente abbia precedentemente ricevuto diuretici dell'ansa. Dosi iniziali comuni sono: furosemide da 20 a 40 mg per via orale 1 o 2 volte/die, bumetanide da 0,5 a 1,0 mg per via orale 1 volta/die e torsemide da 10 a 20 mg per via orale 1 volta/die. Se necessario, i diuretici dell'ansa possono essere titolati fino a dosi di furosemide 120 mg per via orale 2 volte/die, bumetanide 2 mg per via orale 2 volte/die e torsemide 40 mg per via orale 2 volte/die in base alla risposta e alla funzione renale. Il bumetanide e la torsemide hanno una biodisponibilità migliore della furosemide. Se i pazienti passano a differenti diuretici dell'ansa, gli stessi devono essere somministrati a dosi equivalenti. 40 mg di furosemide equivalgono a bumetanide 1 mg ed entrambi equivalgono a torsemide 20 mg.

Nei casi refrattari, per l'effetto additivo si possono usare diuretici dell'ansa EV o metolazone da 2,5 a 10 mg per via orale. Il furosemide in EV (da 5 a 10 mg/h) o altri diuretici dell'ansa possono essere utili in pazienti selezionati con edema grave. Prima di iniziare l'infusione endovenosa e prima di ogni aumento della velocità di infusione deve essere somministrata una dose EV in bolo di diuretico dell'ansa.

I diuretici dell'ansa (soprattutto usati in associazione con il metolazone), possono causare ipovolemia con ipotensione, iponatriemia, ipomagnesiemia e ipokaliemia grave. La dose di diuretico necessario in acuto, solitamente può essere gradualmente ridotta; l'obiettivo è la dose più bassa che mantenga stabile il peso e controlli i sintomi. Quando l'insufficienza cardiaca migliora il diuretico può essere interrotto nel caso in cui altri farmaci migliorino la funzione cardiaca e allevino i sintomi dell'insufficienza cardiaca. Utilizzo di dosi di diuretico più alte rispetto alle necessarie riduce la gittata cardiaca, compromette la funzione renale, provoca ipopotassiemia, e aumenta la mortalità. Inizialmente, gli elettroliti sierici e la funzione renale devono essere monitorati ogni giorno (in caso di terapia diuretica EV) e poi, secondo necessità, soprattutto in caso di aumento della dose.

Un antagonista dell'aldosterone, o lo spironolattone o l'eplerenone, devono essere aggiunti all'inizio per bilanciare gli effetti della deplezione potassica dovuti ai diuretici dell'ansa ad alte dosi. Può presentarsi un'iperkaliemia, in particolare quando si assumono ACE-inibitori o gli inibitori dei recettori dell'angiotensina II, gli elettroliti devono essere monitorati, soprattutto durante una malattia da disidratazione che potrebbe causare disfunzione renale. Gli antagonisti dell'aldosterone possono avere particolari benefici in caso di insufficienza cronica del ventricolo destro, in cui la congestione epatica porta a elevati livelli di aldosterone dato che il metabolismo dell'aldosterone si riduce. Per ridurre il rischio di iperkaliemia, gli antagonisti dell'aldosterone devono generalmente essere somministrati solo a pazienti il cui livello di potassio è < 5,0 mEq/L (< 5 mmol/L), la creatinina sierica è < 2,5 mg/dL (< 221 micromol/L), e la velocità di filtrazione glomelurale è > 30 mL/min/1,73 m². Inoltre, va notato che la dose equivalente di eplerenone è doppia rispetto a quella dello spironolattone (ossia, spironolattone 25 mg = eplerenone 50 mg).

I diuretici tiazidici non sono normalmente usati da soli a meno che vengano somministrati come trattamento dell'ipertensione; tuttavia, un diuretico tiziadico può essere aggiunto a un diuretico dell'ansa per un aumento della diuresi e una riduzione della dose di diuretico dell'ansa. L'idroclorotiazide, il metolazone e il clortalidone possono essere utilizzati in questo modo.

I pazienti affidabili sono educati ad assumere dosi supplementari di diuretici in caso di incremento ponderale o di edemi periferici. Se l'aumento di peso persiste, devono rivolgersi subito al medico.

Gli antagonisti dei recettori della vasopressina (ormone antidiuretico) non vengono utilizzati di frequente, sebbene possano essere utili nei casi di grave iponatriemia refrattaria nei pazienti con scompenso cardiaco.

C'è una corrente interna sodio/potassio che viaggia attraverso un certo canale voltaggio-dipendente (canale "f" o "canale funny") nelle cellule del nodo del seno (pacemaker cardiaco) situate nell'atrio posteriore destro. Questa corrente a volte è indicata come corrente funny in entrata (I_f). L'inibizione di questa corrente prolunga il tempo necessario per raggiungere la depolarizzazione spontanea critica delle cellule del pacemaker, e quindi riduce la frequenza cardiaca.

L'ivabradina è un bloccante del canale di I_f che agisce sul nodo del seno per rallentare la frequenza cardiaca. Poiché i recettori sono presenti solo nelle cellule cardiache del pacemaker, questi farmaci non hanno altri effetti cardiaci (ossia non influenzano direttamente la contrattilità) e non sono utili per il trattamento dei pazienti che non sono in ritmo sinusale. L'ivabradina è attualmente raccomandato per l'uso nei pazienti con insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ridotta che presentano uno scompenso cardiaco sintomatico, un ritmo sinusale normale e una frequenza cardiaca > 70 battiti/min nonostante la terapia medica orientata sulle linea guida (che deve comprendere i beta-bloccanti). Tipicamente, i pazienti che possono trarre beneficio da ivabradina sono quelli con insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ridotta che hanno sintomi NYHA (New York Heart Association) classe II o classe III (vedi tabella Classificazione NYHA di insufficienza cardiaca) e frequenza cardiaca > 70 battiti/min che sono alla dose beta-bloccante massima o che non possono tollerare un ulteriore incremento della dose di beta-bloccanti (8).

La dose iniziale di ivabradina è di 2,5-5 mg per via orale 2 volte/die, titolata ad intervalli di 2 settimane fino ad una frequenza cardiaca di 50-60 battiti/min; la dose massima è di 7,5 mg 2 volte/die.

L'ivabradine è attualmente l'unico farmaco di questa classe.

Gli inibitori del co-trasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT2) sono utilizzati nel trattamento del diabete per bloccare il riassorbimento del glucosio, causando così glicosuria e abbassando la glicemia. Essi possono anche avere effetti sul miocardio e sulla vascolarizzazione. Questi farmaci avevano precedentemente dimostrato di prevenire l'insorgenza di insufficienza cardiaca nei pazienti con diabete di tipo 2. Un membro di questa classe, il dapagliflozin, ha dimostrato di migliorare i sintomi e la qualità della vita e ridurre l'ospedalizzazione e la mortalità nei pazienti con insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ridotta quando aggiunto alla terapia standard in pazienti con elevati livelli di peptide natriuretico; il miglioramento è stato simile nei pazienti con e senza diabete (9). In un recente studio clinico, l'aggiunta dell'inibitore SGLT2 empagliflozina alla terapia abituale ha dimostrato ridurre i ricoveri e il decesso per i pazienti con insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ridotta, con o senza diabete (10).

Il dapaglifozin e l'empagliflozin vengono somministrati alla dose di 10 mg per via orale 1 volta/die. Con il trattamento, vi è una lieve riduzione (10-15%) della velocità di filtrazione glomerulare stimata che non progredisce, glicosuria, ed una piccola riduzione del peso corporeo. I rischi comprendono l'infezione fungina genitale, e nei pazienti con diabete un rischio molto basso di ipoglicemia e di chetoacidosi diabetica. Questi farmaci non sono generalmente indicati nei pazienti con diabete di tipo I, con bassa pressione arteriosa, con velocità di filtrazione glomerulare bassa (< 30 mL/min/1,73 m²) o un rapido peggioramento della funzione renale.

Altri inibitori del SGLT2 (p. es., canagliflozin, ertugliflozin) non sono stati studiati direttamente nell'insufficienza cardiaca, ma un'analisi secondaria di studi sul diabete suggerisce che potrebbero avere una certa utilità.

L'idralazina insieme all'isosorbide dinitrato possono essere utili nei pazienti realmente intolleranti agli ACE-inibitori o agli inibitori dei recettori dell'angiotensina II (di solito per insufficienza renale grave), sebbene studi limitati mostrano un vantaggio di tale associazione a lungo termine. Tuttavia, in pazienti di origine africana questa combinazione, quando aggiunta alla terapia standard, ha dimostrato di ridurre la mortalità e l'ospedalizzazione, e migliorare la qualità della vita. Come vasodilatatori, questi farmaci migliorano lo stato emodinamico, riducono l'insufficienza valvolare e aumentano la tolleranza allo sforzo senza compromettere la funzione renale in modo rilevante.

Se utilizzata al posto della terapia ACE/inibitori dei recettori dell'angiotensina II, la dose iniziale di idralazina è di circa 25 mg per via orale 4 volte/die, aumentata ogni 3-5 giorni fino alla dose consigliata di 300 mg/die, sebbene molti pazienti non tollerino > 200 mg/die a causa dell'ipotensione. La dose iniziale di isosorbide dinitrato è di circa 20 mg per via orale 3 volte/die (con un intervallo libero di 12 h), aumentata fino alla dose consigliata di 40-50 mg 3 volte/die. Non è noto se dosi minori (frequentemente usate nella pratica clinica) siano vantaggiose a lungo termine. In linea generale, i vasodilatatori sono stati sostituiti dagli ACE-inibitori, che sono più maneggevoli, di solito meglio tollerati e con maggiore beneficio comprovato.

La terapia con idralazina-nitrato, quando aggiunta alla terapia di base con ACE inibitori/inibitori dei recettori dell'angiotensina II, può essere utile in un piccolo sottogruppo di pazienti neri con insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ridotta. In questo caso, la dose iniziale di idralazina è 37,5 mg, quella di isosorbide dinitrato è 20 mg per via orale 3 volte/die, con dose massima di 75 mg e 40 mg 3 volte/die. Queste dosi sono disponibili anche come combinazione a dose fissa. La decisione di aggiungere o sostituire una terapia con idralazina-nitrati a un ACE/inibitori dei recettori dell'angiotensina II in pazienti di origine africana con scompenso cardiaco è specifica del paziente ed è spesso determinata dalla tolleranza ai farmaci e dall'importanza dei sintomi. In generale, la terapia con inibitori del sistema renina-angiotensina-aldosterone (ACE, inibitori dei recettori dell'angiotensina II o inibitori del recettore dell'angiotensina e della neprilisina) deve essere utilizzata in questa popolazione, se tollerata.

I soli nitrati possono alleviare la sintomatologia dell'insufficienza cardiaca nei pazienti con insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ridotta; i pazienti possono essere educati a usare la nitroglicerina sublinguale spray al bisogno in caso di dispnea acuta e in forma di cerotto in caso di dispnea notturna o da sforzo. Nell'insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ridotta i nitrati sono sicuri, efficaci e ben tollerati e sono particolarmente utili nei pazienti con insufficienza cardiaca e angina. Gli effetti avversi comprendono ipotensione e cefalea. L'isonorbide mononitrato è stato testato nell'insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ventricolare sinistra preservata (11), e ha mostrato un'associazione con l'aumento degli effetti avversi (p. es., mal di testa) e con una ridotta attività fisica. Pertanto, l'uso di routine dei nitrati a lunga durata d'azione deve essere evitato nell'insufficienza cardiaca a frazione d'eiezione preservata.

Altri vasodilatatori come i calcio-antagonisti non sono usati per trattare la disfunzione sistolica ventricolare sinistra. Le diidropiridine ad azione rapida (p. es., nifedipina) e le nondiidropiridine (p. es., diltiazem, verapamil) possono essere dannose. Tuttavia, l'amlodipina e la felodipina sono tollerate meglio e possono essere utili nei pazienti con un'insufficienza cardiaca associata ad angina o ipertensione. Entrambi i farmaci possono causare edemi periferici; di rado, l'amlodipina causa edema polmonare. La felodipina non deve essere assunta insieme al succo di pompelmo, che ne aumenta in modo significativo i livelli plasmatici e gli effetti avversi inibendo il metabolismo del citocromo P-450. Nei pazienti con insufficienza cardiaca con frazione di eiezione preservata, i calcio-antagonisti diidropiridinici come l'amlodipina possono essere impiegati se necessario per trattare l'ipertensione o l'ischemia; i non-diidropiridinici come il diltiazem o il verapamil possono essere usati per controllare la frequenza ventricolare nella fibrillazione atriale. Il verapamil spesso è usato nella cardiomiopatia ipertrofica.

Vari farmaci inotropi positivi sono stati valutati nell'insufficienza cardiaca, ma eccetto la digossina, aumentano tutti il rischio di mortalità. Questi farmaci possono essere raggruppati come adrenergici (noradrenalina, adrenalina, dobutamina, dopamina) o nonadrenergici (enoximone, milrinone, levosimendan [sensibilizzanti del Ca]). Le infusioni EV ambulatoriali, regolari, di inotropi (p. es., dobutamina) sono state provate in precedenza ma si è scoperto che aumentano la mortalità e non sono consigliate. Tuttavia, le infusioni continue ambulatoriali di inotropi come la dobutamina o il milrinone possono essere utilizzate a scopo palliativo in pazienti con insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ridotta grave.

Il vericiguat è uno stimolatore solubile orale di guanilato ciclasi che migliora la via ciclica della guanosina monofosfato e sensibilizza la guanilato ciclasi solubile a ossido nitrico endogeno, con conseguente vasodilatazione polmonare. Un studio clinico in pazienti sintomatici con insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ridotta cronica, e con evidenza di peggioramento dell'insufficienza cardiaca, ha dimostrato una ridotta mortalità cardiovascolare o ricoveri per insufficienza cardiaca per i pazienti randomizzati a ricevere il vericiguat (12). Il vericiguat può quindi essere un'opzione per migliorare i risultati per i pazienti con insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ridotta con peggioramento dei sintomi.

1. 1. Pitt B, Pfeffer MA, Assmann SF, et al: Spironolactone for heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med 370:1383–1392, 2014. doi: 10.1056/NEJMoa1313731

2. 2. Cleland JG, Tendera M, Adamus J, et al: The perindopril in elderly people with chronic heart failure (PEP-CHF) study. Eur Heart J 27:2338–2345, 2006. doi: 10.1093/eurheartj/ehl250

3. 3. Yusuf S, Pfeffer MA, Swedberg K, et al: Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left-ventricular ejection fraction: the CHARM-Preserved Trial. Lancet 362:777, 2003. doi: 10.1016/S0140-6736(03)14285-7

4. 4. Massie BM, Carson PE, McMurray JJ, et al: Irbesartan in patients with heart failure and preserved ejection fraction. N Engl J Med 359:2456–2467, 2008. doi: 10.1056/NEJMoa0805450

5. 5. McMurray JJ, Packer M, Desai AS, et al: Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med 371:993–1004, 2014. doi: 10.1056/NEJMoa1409077

6. 6. Solomon SD, McMurray JJ, Anand IS, et al: Angiotensin-neprilysin inhibition in heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med 381:1609–1620, 2019. doi: 10.1056/NEJMoa1908655

7. 7. McMurray JJV, Jackson AM, LAM CSP, et al: Effects of sacubitril-valsartan Versus valsartan in women compared with men with heart failure and preserved ejection fraction: Insights From PARAGON-HF. Circulation 41(5):338–351, 2020. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.119.044491

8. 8. Swedberg K, Komajda M, Bohm M, et al: Ivabradine and outcomes in chronic heart failure (SHIFT): a randomised placebo-controlled study. Lancet 376(9744):875–885, 2010. doi: 10.1016/S0140-6736(10)61198-1

9. 9. McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, et al: Dapagliflozin in patients with heart failure and reduced ejection fraction. N Engl J Med 381(21):1995–2008, 2019. doi: 10.1056/NEJMoa1911303

10. 10. Anker SD, Butler J, Filippatos G, et al: Empagliflozin in heart failure with a preserved ejection fraction. N Engl J Med 385(16):1451-1461, 2021. doi: 10.1056/NEJMoa2107038. Epub 2021 Aug 27. PMID: 34449189.

11. 11. Redfield M, Anstrom KJ, Levine JA, et al: Isosorbide mononitrate in heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med 373:2314–2324, 2015. doi: 10.1056/NEJMoa1510774

12. 12. Armstrong PW, Pieske B, Anstrom KJ, et al: Vericiguat in patients with heart failure and reduced ejection fraction. N Engl J Med 382(20):1883–1893, 2020. doi: 10.1056/NEJMoa1915928