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Colestasi neonatale

Di

William J. Cochran

, MD, Geisinger Clinic

Ultima modifica dei contenuti mar 2020
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Risorse sull’argomento

La colestasi è l'insufficiente secrezione di bilirubina, che provoca iperbilirubinemia coniugata e ittero. Vi sono numerose cause, che possono essere diagnosticate attraverso analisi di laboratorio, scintigrafia epatobiliare, e, talvolta, biopsia epatica e chirurgia. Il trattamento dipende dalla causa sottostante.

La colestasi si verifica in 1/2500 neonati a termine. È definita come bilirubina diretta > 1 mg/dL (> 17,1 micromol/L). La colestasi non è mai normale e merita una valutazione.

Eziologia

La colestasi ( Ittero) può essere causata da disturbi extraepatici o intraepatici, malgrado alcune condizioni si sovrappongano parzialmente.

Cause extraepatiche di colestasi

Il disturbo extraepatico più frequente è

  • Atresia biliare (incidenza negli Stati Uniti circa 1/12 000 nati vivi; 1)

L'atresia biliare è un'ostruzione dell'albero biliare determinata da una progressiva sclerosi del dotto biliare comune. Nella maggior parte dei casi, l'atresia biliare si manifesta diverse settimane dopo la nascita, probabilmente a seguito di flogosi e cicatrizzazione del dotto biliare extraepatico (e talvolta intraepatico). Si riscontra raramente nei neonati prematuri o alla nascita. La causa della reazione infiammatoria è sconosciuta, tuttavia sono stati chiamati in causa diversi agenti infettivi, compresi il reovirus di tipo 3 e il cytomegalovirus.

Le cisti biliari si manifestano raramente come colestasi neonatale; queste cisti sono più comuni tra i pazienti con malattia policistica renale autosomica recessiva (2).

La sindrome di ispessimento del dotto biliare può anche essere una causa di colestasi neonatale extraepatica ed è più frequente tra i neonati con fibrosi cistica.

Cause intraepatiche di colestasi

Le cause intraepatiche possono essere infettive, alloimmuni, metaboliche/genetiche o tossiche.

Le infezioni possono causare colestasi. Le infezioni possono essere virali (p. es., da virus herpes simplex, cytomegalovirus, rosolia), batteriche (p. es., batteriemiada Gram-positivi e Gram-negativi, infezione urinaria causata da Escherichia coli), o parassitaria (p. es., toxoplasmosi). La sepsi nei neonati che ricevono nutrizione parentale può anche causare colestasi.

La malattia epatica alloimmune gestazionale comporta il passaggio transplacentare di IgG materne che induce un complesso di attacco alla membrana mediata dal complemento che danneggia il fegato fetale.

Le cause metaboliche comprendono numerosi errori congeniti del metabolismo come la galattosemia, la tirosinemia, il deficit di alfa-1-antitripsina, disturbi del metabolismo lipidico, disturbi mitocondriali, e difetti di ossidazione degli acidi grassi. Altri difetti genetici includono la sindrome di Alagille, la fibrosi cistica e la sindrome da artrogriposi disfunzione renale-colestasi. Vi sono anche molti difetti genetici che interferiscono con la normale produzione ed escrezione di bile e che causano colestasi; i disturbi che ne risultano sono definiti come colestasi intraepatica progressiva familiare.

Le causetossiche sono principalmente dovute all'uso prolungato della nutrizione parenterale in neonati estremamente prematuri o neonati con sindrome da intestino corto.

La sindrome epatitica neonatale idiopatica (epatite a cellule giganti) è una patologia infiammatoria del fegato del neonato. La sua incidenza è diminuita, e sta diventando rara con il miglioramento delle tecniche diagnostiche che permettono l'identificazione delle cause specifiche di colestasi.

Riferimenti relativi all'eziologia

  • 1. Zagory JA, Nguyen MV, Wang KS: Recent advances in the pathogenesis and management of biliary atresia. Curr Opin Pediatr 27(3):389–394, 2015. doi: 10.1097/MOP.0000000000000214.

  • 2. Fabris L, Fiorotto R, Spirli C, et al: Pathobiology of inherited biliary diseases: A roadmap to understand acquired liver diseases. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 16(8):497–511, 2019. doi: 10.1038/s41575-019-0156-4.

Fisiopatologia

Nella colestasi, il difetto primario è nella secrezione di bilirubina, che comporta un eccesso di bilirubina coniugata in circolo e un minor quantitativo di sali biliari nel tratto gastrointestinale. Come conseguenza dell'inadeguata immissione di bile nel tubo gastrointestinale, si ha un malassorbimento di lipidi e vitamine liposolubili (A, D, E, K) che portano a carenza vitaminica, nutrizione inadeguata e scarso accrescimento.

Sintomatologia

La colestasi è tipicamente notata nel corso delle prime 2 settimane di vita. I neonati sono itterici e spesso hanno urine scure (contenenti bilirubina coniugata), feci acoliche ed epatomegalia. Qualora la colestasi persista, è frequente il prurito cronico, come lo è la sintomatologia da carenza di vitamine liposolubili; la progressione sulle curve di crescita può mostrare un declino.

Se la patologia sottostante causa fibrosi epatica e cirrosi, si può sviluppare ipertensione portale con successiva distensione addominale che risulta da ascite, dilatazione delle vene addominali e sanguinamento del tratto gastrointestinale superiore che risulta da varici esofagee.

Diagnosi

  • Bilirubina sierica totale e diretta

  • Esami epatici

  • Test per cause metaboliche, infettive e genetiche

  • Ecografia epatica

  • Scintigrafia epatobiliare

  • Di tanto in tanto, biopsia epatica, la colangiografia operativo, o test genetici

(Vedi anche the North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition and the European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition's guideline for the evaluation of cholestatic jaundice in infants.)

Qualsiasi neonato che è itterico dopo le 2 settimane di vita deve essere valutato per colestasi compresi con i livelli di bilirubina diretta e totale. Alcuni esperti sostengono che i bambini allattati al seno con l'ittero non hanno bisogno di essere valutati fino all'età di 3 settimane. L'approccio iniziale deve essere diretto a diagnosticare condizioni trattabili (p. es., l'atresia biliare extraepatica, in cui un intervento chirurgico precoce migliora la prognosi a breve termine).

La colestasi è identificata da un aumento nei livelli di bilirubina sia totale che diretta. I test che sono necessari per valutare ulteriormente la funzionalità epatica sono l'albumina, la bilirubina sierica frazionata, gli enzimi epatici, tempo di protrombina/tempo di tromboplastina parziale e i livelli di ammoniaca (vedi Esami per la colestasi). Una volta che la colestasi è confermata, sono necessarie delle indagini per determinare l'eziologia ( Valutazione diagnostica per colestasi neonatale) e l'evidenza del malassorbimento (p. es., bassi livelli di vitamine liposolubili quali vitamina E, D, K e A o tempo di protrombina prolungato, che suggerisce un basso livello di vitamina K).

Tabella
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Valutazione diagnostica per colestasi neonatale

Eziologia

Test

Disfunzione epatica

Albumina, ammonio, tempo di protrombina/tempo di tromboplastina parziale, AST, ALT, GGT, bilirubina totale e diretta (vedi Esami per la colestasi)

Infezioni

Urinocolture, titoli TORCH, screening per l'HIV e epatiti (epatite A, B e C)

Endocrinopatia

Test del sudore, revisione del test di screening neonatale

Screening neonatali, sostanze riducenti (p. es., galattosio) nelle urine (vedi diagnosi di galattosemia)

Livelli sierici di alfa-1-antitripsina, test del fenotipo dell'alfa-1-antitripsina

Errori genetici nella sintesi degli acidi biliari

Livelli di acidi biliari nelle urine e nel siero

Acidi organici urinari, ammoniaca sierica, elettroliti sierici (vedi test per patologie ereditarie del metabolismo)

Malattia epatica alloimmune

Revisione dell'anamnesi ostetrica materna per morti fetali e/o precedenti neonati con colestasi

Alfa-fetoproteina, ferritina, profilo lipidico

ALT = alanina aminotransferasi; AST = aspartato aminotransferasi; GGT = Gamma-glutamil transpeptidasi; tempo di protrombina/tempo di tromboplastina parziale = PT/PTT; TORCH = toxoplasmosi, altri patogeni, rosolia, cytomegalovirus, e herpes simplex; TSH = ormone tireostimolante.

L'ecografia addominale è spesso la prima indagine; non è invasiva e può valutare le dimensioni del fegato e alcune anomalie della colecisti e del dotto biliare comune. Tuttavia, è aspecifica. Deve inoltre essere eseguita una scintigrafia epatobiliare usando l'acido idrossiminodiacetico (HIDA scan); la secrezione del contrasto nell'intestino evidenzia l'atresia biliare, ma la mancanza di escrezione può presentarsi con l'atresia biliare, una grave epatite neonatale e con altre cause di colestasi. Ai neonati con colestasi viene spesso somministrato il fenobarbital per 5 giorni prima di una scansione epatobiliare nel tentativo di migliorare l'escrezione.

Quando non è stata fatta nessuna diagnosi, una biopsia epatica è generalmente eseguita in fase relativamente precoce, talvolta con colangiografia operativa. I pazienti con atresia biliare tipicamente hanno triadi portali dilatati, proliferazione dei dotti biliari e un aumento di fibrosi. L'epatite neonatale è caratterizzata da disorganizzazione lobulare con cellule giganti multinucleate. La malattia alloimmune del fegato è caratterizzata da elevati depositi di ferro epatico.

Prognosi

L'atresia biliare è progressiva e se non viene trattata provoca insufficienza epatica, cirrosi con ipertensione portale ad alcuni mesi di età e morte entro 1 anno.

Prognosi di colestasi a causa di disturbi specifici (p. es., malattia metabolica) è variabile, andando da forme con un decorso completamente benigno a una malattia progressiva con conseguente cirrosi.

La sindrome dell'epatite neonatale idiopatica di solito si risolve lentamente, ma può residuare un danno epatico permanente e portare a insufficienza epatica e alla morte.

La malattia epatica alloimmune ha una prognosi infausta senza un intervento precoce.

Trattamento

  • Trattare le cause specifiche

  • Supplementi di vitamina A, D, E e K

  • Trigliceridi a media catena

  • Talvolta acido ursodesossicolico

(Vedi anche the North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition and the European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition's joint position paper on nutritional support of children with chronic liver diseases.)

Il trattamento specifico è mirato alla causa. Se non vi sono terapie specifiche, il trattamento iniziale è di supporto e consiste principalmente nella terapia nutrizionale, incluso il supplemento di vitamine A, D, E e K. Per i lattanti alimentati artificialmente, devono essere usate formule ricche in trigliceridi a catena media perché vengono assorbiti meglio in presenza di deficit di sali biliari. È necessario un adeguato intake calorico; i lattanti possono richiedere > 130 calorie/kg/die. In neonati con un certo flusso biliare, l'acido ursodesossicolico a 10-15 mg/kg 1 o 2 volte/die può alleviare il prurito.

I neonati con presunta atresia biliare richiedono l'esplorazione chirurgica con un colangiogramma intraoperatorio. Qualora l'atresia biliare sia stata confermata deve essere effettuata una porto-enterostomia (tecnica Kasai). Idealmente, questa procedura deve essere effettuata nei primi 1-2 mesi di vita. Dopo questo periodo, la prognosi a breve termine si aggrava significativamente. Dopo l'intervento, molti bambini continueranno ad avere problemi cronici importanti come colestasi, colangiti ascendenti recidivanti e ritardo di crescita. Gli antibiotici profilattici (p. es., trimetoprim/sulfametossazolo) vengono spesso prescritti per un anno dopo l'intervento nel tentativo di prevenire la colangite ascendente. Persino con una terapia ottimale, la maggior parte dei neonati sviluppa cirrosi e richiede trapianto di fegato.

Perché la malattia epatica alloimmune non ha alcun marcatore e/o test specifico, deve essere considerata prima possibile la terapia con immunoglobuline EV (IgEV) o l'exanguinotrasfusione per bloccare il danno epatico in corso se non è stata fatta una diagnosi precisa.

Punti chiave

  • Ci sono numerose cause ereditarie e acquisite di colestasi neonatale, che portano a una ridotta secrezione di bilirubina e quindi a un eccesso di bilirubina coniugata.

  • La colestasi neonatale tipicamente si presenta nelle prime 2 settimane di vita; i neonati sono itterici e spesso hanno urine scure, feci acoliche, ed epatomegalia.

  • Iniziare con prove di laboratorio quali l'ecografia e la scintigrafia epatobiliare, successivamente si eseguono dei test per individuarne le cause, a volte anche la biopsia epatica.

  • Trattare la causa specifica e somministrare terapia di supporto, tra cui l'integrazione di vitamine liposolubili e una formula ad alto contenuto di trigliceridi a catena media e che contenga calorie sufficienti.

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