Le convulsioni neonatali sono anomale scariche elettriche a livello del sistema nervoso centrale neonatale e generalmente si manifestano come attività muscolare stereotipata o modificazioni autonomiche. La diagnosi è confermata dall'elettroencefalografia; sono indicati test diagnostici. Il trattamento dipende dalla causa.
(Vedi anche Epilessia negli adulti.)
Le convulsioni si verificano in 1-5/1000 nati vivi e l'incidenza aumenta nei neonati pretermine e nei neonati di basso peso alla nascita (1).
Le convulsioni possono essere correlate a un serio problema neonatale e richiedere una valutazione immediata. La maggior parte delle crisi neonatali è focale, probabilmente perché la generalizzazione dell'attività elettrica è impedita nei neonati da un'immaturità di mielinizzazione e dall'incompleta formazione dei dendriti e delle sinapsi nel cervello.
Alcuni neonati sottoposti ad elettroencefalografia (EEG) per la valutazione delle crisi o dei sintomi di encefalopatia (p. es., ipoattività, reattività ridotta) possono presentare crisi clinicamente silenti (attività elettrica epilettiforme ritmica di ≥ 20 secondi durante l'elettroencefalografia priva di attività epilettica clinicamente visibile). Occasionalmente, l'attività elettrica clinicamente silente è continua e persiste per > 20 min; in questo caso, viene definito come stato elettrico epilettico.
Riferimento
1. Vasudevan C, Levene M: Epidemiology and aetiology of neonatal seizures. Semin Fetal Neonatal Med 18(4):185–191, 2013. doi: 10.1016/j.siny.2013.05.008
Eziologia dell'epilessia neonatale
La scarica elettrica anomala nel sistema nervoso centrale può essere causata da un
Processo endocranico primario (p. es., meningite, ictus ischemico, encefalite, emorragia endocranica, tumore, malformazione)
Problema sistemico (p. es., ipossia-ischemia, ipoglicemia, ipocalcemia, iponatriemia, altri disturbi del metabolismo)
L'epilessia causata da un processo endocranico di solito non può essere differenziata dalle crisi derivanti da una patologia sistemica per le sue manifestazioni cliniche (p. es., focali o generalizzate).
L'ipossia-ischemia, la causa più frequente delle convulsioni neonatali, può verificarsi prima, durante o dopo il parto (vedi Panoramica sui disturbi perinatali respiratori). Queste crisi possono essere gravi e difficili da trattare, ma tendono a ridursi dopo circa 3-4 giorni. Quando l'ipossia neonatale viene trattata con l'ipotermia terapeutica (di solito raffreddamento di tutto il corpo), le convulsioni possono essere meno gravi, ma possono ripresentarsi durante il riscaldamento.
L'ictus ischemico è più probabile nei neonati con policitemia, trombofilia legata a disturbi genetici o ipotensione grave ma anche in neonati senza alcun fattore di rischio. L'ischemia si verifica in genere nella distribuzione dell'arteria cerebrale media o, se associata ad ipotensione, nelle zone di confine. Le convulsioni da ipossia-ischemia tendono a essere focali e possono causare apnea.
Le infezioni neonatali come la meningite e la sepsi possono provocare crisi epilettiche; in tali casi le crisi sono di solito accompagnate da altra sintomatologia. Gli streptococchi di gruppo B e i batteri Gram-negativi sono cause frequenti di tali infezioni nei neonati. Encefaliti da cytomegalovirus, virus herpes simplex, virus della rosolia, Treponema pallidum, Toxoplasma gondii, o virus Zika possono anche causare crisi epilettiche.
L'ipoglicemia è comune fra i neonati di madri diabetiche, tra i neonati piccoli per età gestazionale oppure che hanno subito danno ipossico-ischemico o altri stress. Le convulsioni dovute all'ipoglicemia tendono a essere focali e variabili. Un'ipoglicemia prolungata o ricorrente può danneggiare permanentemente il sistema nervoso centrale.
L'emorragia endocranica, comprese l'emorragia subaracnoidea, intracerebrale e intraventricolare, può provocare convulsioni. L'emorragia intraventricolare, circostanza che si verifica più comunemente nei neonati prematuri, deriva da sanguinamento della matrice germinale (un'area adiacente al ventricolo che dà origine a neuroni e cellule gliali durante lo sviluppo).
L'ipernatriemia può aversi per un accidentale sovraccarico di NaCl orale o EV.
L'iponatriemia può derivare dalla diluizione (quando viene somministrata troppa acqua per via orale o EV, in particolare nel contesto dell'ipovolemia, che, quando abbastanza grave, porta a un aumento dei livelli di ormone antidiuretico nonostante la bassa osmolarità sierica [rilascio non osmotico dell'ormone antidiuretico]), o può seguire a una perdita di sodio nelle feci o nelle urine.
L'ipocalcemia (livello sierico di calcio < 7,5 mg/dL [< 1,87 mmol/L]) è di solito accompagnata da un livello di P sierico di > 3 mg/dL (> 0,95 mmol/L) e può essere altrimenti asintomatica. Fattori di rischio per ipocalcemia comprendono la prematurità e un parto difficoltoso. L'ipocalcemia può anche essere una manifestazione della sindrome di DiGeorge (sindrome da delezione 22q11.2).
L'ipomagnesiemia è una rara causa di convulsioni, che possono verificarsi quando il livello sierico di magnesio è < 1,4 mEq/L (< 0,7 mmol/L). L'ipomagnesiemia è spesso associata ad ipocalcemia ed è da tener presente nei bambini con ipocalcemia se le convulsioni continuano nonostante un'adeguata terapia con calcio.
Disturbi congeniti del metabolismo (p. es., aminoaciduria) possono determinare convulsioni neonatali. Raramente, la dipendenza da piridossina provoca convulsioni; tuttavia, deve essere sempre presa in considerazione nei neonati con convulsioni refrattarie. La dipendenza da piridossina è prontamente trattata con la piridossina.
Le malformazioni del sistema nervoso centrale possono anche provocare crisi epilettiche.
L'uso materno di sostanze ricreative (p. es., cocaina, eroina, diazepam) è un problema sempre più comune; le convulsioni possono associarsi alla sospensione acuta dopo la nascita.
Le convulsioni neonatali possono essere familiari; alcune hanno cause genetiche. Le convulsioni neonatali familiari benigne sono un canalopatia ereditaria del potassio con un modello autosomico dominante. L'encefalopatia epilettica infantile precoce (sindrome di Ohtahara) è una rara malattia associata a varie mutazioni.
Sintomatologia dell'epilessia neonatale
Le convulsioni neonatali sono solitamente focali e possono essere difficili da distinguere dalla normale attività neonatale perché possono manifestarsi come movimenti masticatori o in bicicletta. Le comuni manifestazioni comprendono scatti clonici migranti degli arti, emiconvulsioni alternate o convulsioni primitive sottocorticali (che causano arresto respiratorio, movimenti di masticazione, nistagmo, cambiamenti episodici del tono muscolare). Le crisi tonico-cloniche generalizzate sono rare.
Un'attività elettrica epilettiforme clinicamente silente è spesso presente dopo una lesione ipossico-ischemica (tra cui asfissia perinatale o ictus) e nei neonati con infezioni del sistema nervoso centrale, in particolare dopo un iniziale trattamento anticonvulsivante, che con maggiore probabilità interrompe le manifestazioni cliniche prima che l'attività elettrica epilettiforme.
Diagnosi dell'epilessia neonatale
Elettroencefalografia
Prove di laboratorio (p. es., glicemia, elettroliti, esame del liquido cerebrospinale, colture delle urine e emocolture; talvolta test genetici)
In genere imaging del cranio
La valutazione inizia con un'anamnesi dettagliata e con un esame obiettivo.
L'ipereccitabilità (alternanza di contrazione e rilassamento dei muscoli opposti negli arti) deve essere distinta da una vera attività epilettica. L'ipereccitabilità di solito è indotta da uno stimolo e può essere soppressa tenendo l'arto fermo; invece, le convulsioni insorgono spontaneamente e non si interrompono afferrando gli arti.
Elettroencefalografia
L'elettroencefalografia è essenziale e, a volte, potrebbe essere necessario prolungare la valutazione, specialmente quando è difficile determinare se il neonato ha delle crisi. L'elettroencefalografia è anche utile per il monitoraggio della risposta al trattamento.
L'elettroencefalografia deve catturare i periodi di sonno attivo e calmo e quindi può richiedere ≥ 2 h di registrazione. Un'elettroencefalografia normale con le tipiche fasi del sonno è un segno prognostico favorevole; un'elettroencefalografia con diffuse anomalie gravi (p. es., voltaggio ipovoltato o pattern di burst suppression) ha valore prognostico negativo.
L'elettroencefalografia a letto del paziente con monitoraggio video per ≥ 24 h può rilevare convulsioni elettriche silenti clinicamente in corso, in particolare nei primi giorni dopo un trauma del sistema nervoso centrale.
Esami di laboratorio
Test di laboratorio per cercare i disturbi curabili sottostanti devono essere eseguiti immediatamente; test che includono pulsossimetria; misurazione del glucosio sierico, sodio, potassio, cloro, bicarbonato, calcio, e magnesio; e puntura lombare per l'analisi del liquido cerebrospinale (numero di celle e differenziale, glucosio, proteine) e coltura. Sono ottenute anche urinocoltura ed emocoltura.
La necessità di altre analisi metaboliche (p. es., pH arterioso, emogasanalisi, bilirubina sierica, aminoacidi urinari o acidi organici) o di test per droghe ricreative di più frequente uso (passati al neonato per via transplacentare o con l'allattamento) dipende dalla situazione clinica.
I test genetici devono essere considerati per i bambini con convulsioni ricorrenti o refrattarie di causa indeterminata.
Diagnostica per immagini
Esami di imaging sono in genere eseguiti a meno che la causa sia immediatamente evidente (p. es., anomalie di glucosio o elettroliti). La RM è preferibile ma può non essere prontamente disponibile; in tali casi, è eseguita una TC cerebrale.
Per i lattanti molto malati che non possono essere spostati in radiologia, un'ecografia cranica al letto del paziente può essere eseguita; si può rilevare un'emorragia intraventricolare, ma non subaracnoidea. La RM o la TC vengono eseguite quando i bambini sono stabili.
Una TC cerebrale può rilevare un'emorragia endocranica ed alcune malformazioni cerebrali. La RM mostra malformazioni in maniera più chiara e può rilevare tessuto ischemico entro poche ore dalla comparsa.
La spettroscopia RM può aiutare a determinare l'entità di un danno ischemico o identificare l'accumulo di alcuni neurotrasmettitori associati a un disturbo metabolico sottostante.
Trattamento dell'epilessia neonatale
Trattamento della causa
Anticonvulsivanti
Il trattamento delle convulsioni neonatali si concentra principalmente sulla malattia di base e in seconda istanza sulle convulsioni.
Trattamento della causa
Per la bassa glicemia sierica, è indicato destrosio al 10%, 2 mL/kg EV con monitoraggio dei valori glicemici sierici; se necessario, possono essere somministrate infusioni addizionali, ma con cautela, per evitare iperglicemia.
Per l'ipocalcemia, si può somministrare calcio gluconato al 10%, 1 mL/kg EV (9 mg/kg di calcio elementare); questa dose può essere ripetuta per convulsioni da ipocalcemia persistenti. Il tasso di calcio gluconato per infusione non deve superare 0,5 mL/min (50 mg/min); durante l'infusione è necessario il monitoraggio cardiaco continuo. Lo stravaso va evitato perché la cute può desquamare.
Per l'ipomagnesiemia, vengono somministrati IM 0,2 mL/kg (100 mg/kg) di soluzione al 50% di solfato di magnesio.
Le infezioni batteriche sono trattate con antibiotici.
L'encefalite erpetica viene trattata con aciclovir.
Anticonvulsivanti
Gli anticonvulsivanti sono utilizzati quando le convulsioni non si interrompono rapidamente dopo la correzione di condizioni reversibili quali ipoglicemia, ipocalcemia, ipomagnesiemia, iponatriemia, ipernatriemia.
Il fenobarbitale è ancora il farmaco più comunemente utilizzato; viene somministrata una dose di carico di 15-20 mg/kg EV. Se le convulsioni continuano, se ne possono somministrare 5-10 mg/kg EV ogni 15-30 min, finché le convulsioni non cessano, fino a un massimo di 40 mg/kg. Se le crisi sono persistenti, la terapia di mantenimento può essere iniziata circa 24 h più tardi a 1,5-2 mg/kg ogni 12 h e aumentata a 2,5 mg/kg ogni 12 h in base alla clinica, alla risposta elettroencefalografica o ai livelli plasmatici del farmaco. Fenobarbitale in somministrazione EV continua, specialmente se le convulsioni sono frequenti o prolungate. Quando il bambino è stabile, il fenobarbitale può essere somministrato per via orale alla dose di 3-4 mg/kg 1 volta/die. Livelli sierici terapeutici di fenobarbitale sono 20-40 mcg/mL (85-170 micromol/L), ma talvolta occorrono livelli più alti, almeno temporaneamente.
Il levetiracetam viene utilizzato per trattare le crisi neonatali perché è meno sedante del fenobarbitale. Viene somministrato EV come dose di carico a 20-60 mg/kg EV, da 2 a 5 mg/kg/min, e la terapia può essere continuata a 10-30 mg/kg EV ogni 12 h. I livelli terapeutici non sono ben stabiliti nel neonato.
La fosfenitoina può essere utilizzata se le convulsioni continuano nonostante il fenobarbitale e il levetiracetam. La dose di carico è 20 mg equivalenti di fenitoina/kg EV. Si somministra in 30 minuti per evitare ipotensione o aritmia. Una dose di mantenimento può essere iniziata con 2-3 mg equivalenti di fenitoina/kg ogni 12 h ed adattata in base alla risposta clinica o ai livelli sierici. I livelli ematici terapeutici per la fenitoina nei neonati sono di 8-15 mcg/mL (32-60 micromol/L).
Il lorazepam 0,1 mg/kg EV può essere usato inizialmente per una convulsione prolungata o per convulsioni resistenti e ripetute ad intervalli di 5-10 min, fino a 3 dosi in un periodo di 8 h.
Neonati a cui sono stati somministrati anticonvulsivanti EV sono seguiti con attenzione; grandi dosi e combinazioni di farmaci, in particolare lorazepam più fenobarbitale, possono causare depressione respiratoria.
La durata ottimale della terapia di mantenimento non è nota per nessun anticonvulsivante e dipende dall'eziologia di base delle crisi e dalla presenza dei fattori di rischio per la ricorrenza delle crisi.
Prognosi dell'epilessia neonatale
La prognosi dipende dall'eziologia:
Circa il 50% dei neonati con convulsioni dovute ad ipossia-ischemia avrà uno sviluppo normale.
La maggior parte dei neonati con convulsioni dovute a un disturbo elettrolitico transitorio (p. es., ipocalcemia, iponatriemia) sta bene quando le crisi si risolvono dopo che il disturbo si è risolto e non sono necessari farmaci anti-epilettici a lungo termine.
Quelli con grave emorragia intraventricolare presentano un alto tasso di morbilità.
Per convulsioni idiopatiche o convulsioni dovute a malformazioni, l'insorgenza più precoce è associata a un peggior esito neuroevolutivo.
Si sospetta, ma non è dimostrato, che prolungate o frequenti convulsioni neonatali possano causare danni oltre a quelli causati dal disturbo sottostante. Si teme che lo stress metabolico di una prolungata attività di scarica della cellula nervosa durante convulsioni di lunga durata possa provocare un danno cerebrale supplementare. Quando sono causate da danni acuti al cervello come ipossia-ischemia, ictus o infezione, i neonati possono avere una serie di convulsioni, ma queste scompaiono tipicamente dopo circa 3-4 giorni; possono verificarsi nuovamente mesi o anni dopo se ci sono state lesioni cerebrali. Le convulsioni dovute ad altre condizioni possono essere più persistenti nel periodo neonatale.
Punti chiave
Convulsioni neonatali si verificano di solito in reazione a un evento sistemico o a livello del sistema nervoso centrale (p. es., ipossia/ischemia, ictus, emorragia, infezione, malattia metabolica, anomalie cerebrali strutturali).
Le convulsioni neonatali sono di solito focali e possono essere difficili da riconoscere; le manifestazioni comuni comprendono scatti clonici migranti degli arti, movimenti di masticazione, deviazioni persistenti degli occhi o movimenti di nistagmo e cambiamenti episodici del tono muscolare.
L'elettroencefalografia è essenziale per la diagnosi; gli esami di laboratorio e di solito il neuroimaging sono eseguiti per identificare la causa.
Il trattamento è diretto alla causa.
Somministrare fenobarbitale o levetiracetam se le convulsioni non si fermano quando la causa è corretta; fosfenitoina e lorazepam possono essere aggiunti per le crisi epilettiche persistenti.
