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Carcinoma del polmone

(Cancro del polmone)

Di

Robert L. Keith

, MD, Division of Pulmonary Sciences and Critical Care Medicine, University of Colorado School of Medicine

Ultima modifica dei contenuti lug 2020
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Risorse sull’argomento

Il carcinoma del polmone è la principale causa di decesso per cancro in tutto il mondo. Circa l'85% dei casi è legato al fumo di sigaretta. I sintomi possono comprendere tosse, oppressione toracica o dolore, perdita di peso, e, più raramente, emottisi; tuttavia, molti pazienti si presentano alla prima diagnosi con malattia metastatica con o senza sintomi clinici. La diagnosi è effettuata sulla base di una radiografia o una TC del torace ed è confermata mediante una biopsia polmonare. In base allo stadio della malattia, il trattamento comprende la chirurgia, la chemioterapia, la radioterapia, o un loro impiego combinato. Negli ultimi decenni, la prognosi di un paziente con tumore al polmone era scadente, solo il 15% dei pazienti sopravviveva > 5 anni dal momento della diagnosi. Per i pazienti allo stadio IV della malattia (metastatico), il tasso di sopravvivenza globale a 5 anni era < 1%. Tuttavia, i risultati sono migliorati a causa dell'identificazione di alcune mutazioni che possono essere mirate alla terapia e gli attuali tassi di sopravvivenza a 5 anni sono del 19% (23% per le donne e 16% per gli uomini).

Epidemiologia del carcinoma del polmone

Nel 2020, circa 228 820 nuovi casi di cancro ai polmoni saranno diagnosticati negli Stati Uniti (112 520 nelle donne e 116 300 negli uomini), e 135 720 persone moriranno a causa della malattia. L'incidenza del carcinoma polmonare risulta in diminuzione negli uomini negli ultimi 20 anni, e ha iniziato a diminuire nelle donne.

Eziologia del carcinoma polmonare

La causa più importante di cancro ai polmoni, responsabile di circa l'85% dei casi, è

  • Fumo di sigaretta

Il rischio di tumore varia in base all'età, all'intensità e alla durata del fumo di sigaretta.

Il rischio di cancro ai polmoni aumenta in caso di esposizione combinata a sostanze cancerogene e al fumo di sigaretta. Altri fattori di rischio possibili o confermati comprendono l'inquinamento, il fumo di marijuana, l'esposizione al fumo del sigaro e al fumo passivo di sigarette, e l'esposizione ad agenti cancerogeni (p. es., amianto, radiazioni, radon, arsenico, cromati, nichel, eteri di clorometile, idrocarburi policiclici aromatici, iprite, o emissioni degli altiforni, cucina primitiva, stufe per riscaldamento). Resta da determinare il rischio di cancro del polmone associato ai sistemi di erogazione elettronica di nicotina (p. es., le sigarette elettroniche) anche se si ritiene che i prodotti della combustione del tabacco siano i principali agenti cancerogeni.

Il rischio di tumore diminuisce dopo la cessazione del fumo, ma non ritorna mai pari al rischio nei soggetti non fumatori. Circa il 15-20% delle persone che sviluppano il cancro ai polmoni non ha mai fumato o ha fumato una minima quantità di sigarette.

Se e quanto l'esposizione al radon famiglia aumenti il rischio di cancro ai polmoni è controverso.

L'infiammazione cronica aumenta il rischio di molti tumori, tra cui il cancro del polmone. Per esempio, la broncopneumopatia cronica ostruttiva, il deficit di alfa-1-antitripsina, e la fibrosi polmonare aumentano la predisposizione al cancro del polmone. I soggetti i cui polmoni presentano esiti di altre malattie polmonari (p. es., tubercolosi) presentano potenzialmente un aumentato rischio di cancro ai polmoni. Inoltre, i fumatori che assumono beta-carotene possono avere un rischio maggiore di sviluppare il cancro ai polmoni.

Fattori genetici

Prima di diventare neoplastiche, le cellule epiteliali respiratorie hanno bisogno di una prolungata esposizione ad agenti cancerogeni e di accumulare molteplici mutazioni genetiche (cancerogenesi di campo multifocale).

In alcuni pazienti affetti da cancro ai polmoni, le mutazioni secondarie o addizionali nei geni che stimolano la crescita cellulare (K-ras, MYC) causano anomalie nella trasduzione del segnale del recettore per i fattori di crescita (EGFR, HER2/neu) e nell'inibizione dell'apoptosi e può contribuire alla proliferazione incontrollata di cellule anomale. Inoltre, mutazioni che inibiscono i geni oncosoppressori (p. es., p53, APC) possono generare neoplasie. Altre mutazioni che possono essere responsabili includono la traslocazione di EML-4-ALK e mutazioni di ROS-1, BRAF, e PI3KCA. I geni come questi che sono i primi responsabili per il cancro polmonare sono chiamati mutazioni pilota oncogene. Anche se le mutazioni pilota oncogene (driver mutations) possono causare o contribuire allo sviluppo del cancro del polmone tra i fumatori, queste mutazioni sembrano essere più probabilmente una causa di cancro ai polmoni tra i non fumatori. In un'analisi del 2014, il Lung Cancer Mutation Consortium (LCMC) ha trovato mutazioni pilota (driver mutations) nel 64% dei 733 tumori al polmone tra i fumatori e non fumatori (25% mutazioni di K-ras, 17% mutazioni di EGFR, 8% mutazioni di EML-4-ALK, e 2% mutazioni di BRAF [1 Riferimenti relativi all'eziologia Il carcinoma del polmone è la principale causa di decesso per cancro in tutto il mondo. Circa l'85% dei casi è legato al fumo di sigaretta. I sintomi possono comprendere tosse, oppressione toracica... maggiori informazioni Riferimenti relativi all'eziologia ]). Sono state segnalate ulteriori mutazioni e si stanno attivamente ricercando nuove terapie volte a colpire le mutazioni dei driver oncogeni; sono attualmente in corso diversi studi clinici su queste cosiddette "terapie mirate".

Riferimenti relativi all'eziologia

  • 1. Kris MG, Johnson BE, Berry LD, et al: Using multiplexed assays of oncogenic drivers in lung cancers to select targeted drugs. JAMA 311 (19):1998–2006, 2014. doi: 10.1001/jama.2014.3741

Classificazione dei carcinomi polmonari

Il cancro del polmone è classificato in 2 categorie principali:

  • Carcinoma polmonare a piccole cellule o microcitom, circa il 15% dei casi

  • Carcinoma polmonare non a piccole cellule, circa l'85% dei casi

Il carcinoma polmonare a piccole cellule è estremamente aggressivo e quasi sempre si verifica nei fumatori. Ha una crescita molto rapida e aggressiva, e circa l'80% dei pazienti presenta una malattia metastatica al momento della diagnosi.

Il comportamento clinico del carcinoma polmonare non a piccole cellule è più variabile e dipende dal tipo istologico, ma circa il 40% dei pazienti avrà una malattia metastatica extratoracica al momento della diagnosi. Le mutazioni oncogene pilota (driver mutations) sono state identificate principalmente negli adenocarcinomi, e se si sta cercando di identificare mutazioni simili nel carcinoma a cellule squamose (p. es., FGFR1, DDR2, e PI3K).

Tabella
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Sintomatologia dei carcinomi polmonari

Circa il 25% dei cancri del polmone è asintomatico e viene individuato incidentalmente con esami di imaging del torace. La sintomatologia è causata dall'invasione locale del tumore, dalla sua diffusione regionale e dalle metastasi. Le sindromi paraneoplastiche e i sintomi a livello sistemico si possono manifestare in qualunque stadio di malattia. Sebbene i sintomi non siano specifici per la classificazione o istologia del tumore, alcune complicanze possono essere più probabili con alcune tipologie (vedi tabella Caratteristiche del cancro del polmone Caratteristiche del cancro del polmone Il carcinoma del polmone è la principale causa di decesso per cancro in tutto il mondo. Circa l'85% dei casi è legato al fumo di sigaretta. I sintomi possono comprendere tosse, oppressione toracica... maggiori informazioni  Caratteristiche del cancro del polmone ).

Tumore locale

Il tumore locale può provocare tosse e, più raramente, dispnea per ostruzione delle vie aeree, atelettasia post-ostruttiva o polmonite, e perdita parenchimale per diffusione linfangitica. La febbre può comparire a causa di una polmonite post-ostruttiva. Fino a metà dei pazienti riferisce un dolore toracico vago o localizzato. L'emottisi è meno frequente e la perdita ematica è minima, tranne che nella rara occasione in cui il tumore infiltra un'arteria principale, provocando un'emorragia massiva e spesso il decesso per asfissia o dissanguamento. L'emottisi è il sintomo di presentazione in circa il 10% dei pazienti; Il 20% dei pazienti ne è affetta durante il decorso della malattia.

Diffusione regionale

La diffusione regionale del tumore può provocare dolore toracico per irritazione pleurica o dispnea per lo sviluppo di un versamento pleurico, raucedine dovuta all'invasione del nervo laringeo ricorrente da parte del tumore e dispnea e ipossia dalla paralisi diaframmatica da coinvolgimento del nervo frenico.

La comparsa della sindrome della vena cava superiore si manifesta a causa della compressione o invasione della vena cava superiore e può causare mal di testa o sensazione di pienezza alla testa, gonfiore del viso o delle estremità superiori, dispnea in posizione supina, vene dilatate nel collo, nel viso e nella parte superiore del tronco, flushing al viso e al tronco (pletora).

La sindrome di Pancoast si verifica quando i tumori apicali, solitamente di tipo non a piccole cellule (tumore di Pancoast), invadono il plesso brachiale, la pleura o le coste, provocando dolore alla spalla e all'arto superiore e debolezza o atrofia della mano omolaterale. La sindrome di Pancoast può comprendere anche la sindrome di Horner.

La sindrome di Horner (ptosi, miosi, anidrosi) si verifica quando viene coinvolta la catena del simpatico paravertebrale o il ganglio stellato.

La diffusione del tumore al pericardio può essere asintomatica o causare una pericardite costrittiva o un tamponamento cardiaco. In rari casi, la compressione dell'esofago dal tumore conduce alla disfagia.

Metastasi

Le metastasi causano sintomi che variano in base alla loro localizzazione. Le metastasi possono diffondersi al

  • Fegato, provocando dolore, nausea, sazietà precoce e infine insufficienza epatica

  • Cervello, provocando modificazioni comportamentali, confusione, afasia, convulsioni, paresi o paralisi, nausea e vomito, fino al coma e al decesso

  • Ossa, provocando grave dolore e fratture patologiche

  • Le ghiandole surrenali raramente causano insufficienza surrenalica

Sindromi paraneoplastiche

Le sindromi paraneoplastiche Sindromi paraneoplastiche Le sindromi paraneoplastiche sono caratterizzate da sintomi che si verificano in zone distanti dal tumore o dalle sue metastasi. Sebbene la patogenesi rimanga oscura, questi sintomi possono... maggiori informazioni Sindromi paraneoplastiche sono caratterizzate da sintomi che si verificano in zone distanti da un tumore o dalle sue metastasi. Le sindromi paraneoplastiche frequenti nei pazienti con cancro del polmone comprendono

Le altre sindromi neurologiche comprendono neuropatie, encefalopatie, encefaliti, mielopatie, e malattia cerebellare. I meccanismi delle sindromi neuromuscolari vedono implicate l'espressione di autoantigeni da parte del tumore con produzione di auto-anticorpi, ma la causa della maggior parte delle altre sindromi non è nota.

Diagnosi del carcinoma polmonare

  • RX torace

  • TC o tomografia a emissione di positroni combinata (PET, positron emission tomography)-TC

  • Esame citopatologico del liquido pleurico o dell'espettorato

  • Solitamente broncoscopia con biopsia e agobiopsia

  • A volte biopsia polmonare chirurgica a cielo aperto

Diagnostica per immagini

La RX torace è spesso l'esame iniziale. Può mostrare alterazioni chiaramente definite, come una singola massa o un nodulo polmonare solitario Nodulo polmonare solitario Il nodulo polmonare solitario viene definito come una lesione isolata maggiori informazioni , un ingrandimento ilare, uno slargamento del mediastino, un restringimento tracheobronchiale, un'atelettasia, addensamenti parenchimali che non guariscono, lesioni cavitarie, un ispessimento o un versamento pleurico inspiegati. Questi riscontri sono suggestivi, ma non diagnostici di cancro del polmone e richiedono un monitoraggio con TC o una PET-TC e una conferma citopatologica.

La TC mostra molti quadri anatomici ed evidenze caratteristiche che possono suggerire con fermezza la diagnosi. Se una lesione evidenziata tramite una RX standard (dirette) è altamente suggestiva di cancro ai polmoni (ossia, sulla base di fattori di rischio quali età, uso di tabacco, sintomi), deve essere eseguita una PET-TC per aiutare nella diagnosi e nella stadiazione Stadiazione Il carcinoma del polmone è la principale causa di decesso per cancro in tutto il mondo. Circa l'85% dei casi è legato al fumo di sigaretta. I sintomi possono comprendere tosse, oppressione toracica... maggiori informazioni  Stadiazione . Questo studio combina l'imaging anatomico della TC con l'imaging funzionale da PET. Le immagini PET possono aiutare a differenziare i processi infiammatori e le lesioni maligne. Sia la TC che la PET-TC possono aiutare a guidare l'agobiopsia al nucleo delle lesioni non elegibili alla biopsia broncoscopica. Queste immagini PET possono anche rilevare una malattia metastatica.

Citologia

Il metodo usato per ottenere cellule o tessuti per la conferma citoistologica dipende dall'accessibilità del tessuto e dalla sede delle lesioni. La citologia su escreato o liquido pleurico è il metodo meno invasivo, ma entrambi hanno una bassa sensibilità. Nei pazienti con tosse produttiva, i campioni di escreato prelevati al risveglio possono contenere alte concentrazioni di cellule maligne, ma la sensibilità di questo metodo è di solito < 50%. Il liquido pleurico è un'altra utile fonte di cellule; un versamento maligno è un segno prognostico negativo e indica una malattia in stadio avanzato.

In generale, i referti citologici falsi negativi possono essere resi minimi con la raccolta di grossi volumi di escreato o di liquido pleurico, il più precocemente possibile nella giornata, e con l'invio immediato del campione al laboratorio di anatomia patologica per ridurre i ritardi nella lavorazione poiché ritardi del genere possono comportare la lisi delle cellule. Studi molecolari (genetici) possono essere fatti su pellet di cellule tumorali incluse in paraffina dal liquido pleurico se il fluido è centrifugato e il pellet di cellule conservate in modo tempestivo.

Procedure

La biopsia percutanea è la procedura successiva in ordine di invasività. È più utile per le sedi metastatiche (p. es., linfonodi sopraclavicolari o altri linfonodi periferici, pleura, fegato e surreni) rispetto alle lesioni polmonari. I rischi includono una probabilità del 20 al 25% di pneumotorace (principalmente in pazienti con un significativo enfisema) e il rischio di ottenere un risultato falso negativo.

La broncoscopia è la procedura utilizzata il più delle volte per diagnosticare il carcinoma polmonare. In teoria, la procedura di scelta per ottenere campioni di tessuto deve essere quella meno invasiva; tuttavia, in pratica, la broncoscopia è spesso eseguita insieme o al posto di procedure meno invasive, poiché i risultati diagnostici sono migliori e perché la broncoscopia è importante per la stadiazione. La combinazione di lavaggi, brushing e biopsie delle lesioni endobronchiali visibili e dei linfonodi paratracheali, sottocarenali, mediastinici e ilari di solito permette una diagnosi istologica. I progressi nelle tecniche per guidare il broncoscopio hanno aumentato la resa diagnostica e l'accuratezza del campionamento di più lesioni periferiche. La biopsia endobronchiale ecoguidata può essere eseguita durante la broncoscopia e ha una resa eccellente. La biopsia endobronchiale ecoguidata è attualmente il metodo preferito per la stadiazione del mediastino, tranne nei casi in cui i linfonodi non possono essere campionati a causa di considerazioni anatomiche.

La mediastinoscopia è stata il metodo per la valutazione dei linfonodi mediastinici, ma è una procedura ad alto rischio, che solitamente è utilizzata prima di procedure chirurgiche più estese al torace per confermare o escludere la presenza di tumore in quei pochi pazienti con ingrossamento dei linfonodi mediastinici che non possono essere campionati dalla biopsia endobronchiale ecoguidata.

Una biopsia polmonare chirurgica a cielo aperto, eseguita attraverso una toracotomia o in corso di torascopia Toracoscopia e chirurgia toracoscopica video-assistita La toracoscopia è una procedura in cui viene introdotto un endoscopio per visualizzare la cavità pleurica. La toracoscopia può essere impiegata per la sola visualizzazione (pleuroscopia) o per... maggiori informazioni , è indicata quando i metodi meno invasivi non forniscono una diagnosi in pazienti le cui caratteristiche cliniche e i segni RX indicano fortemente che il tumore è resecabile.

Un'agobiopsia è preferibile a un'agobiopsia con ago sottile poiché quest'ultima recupera troppo poco tessuto per accurati studi genetici.

Screening

Lo screening per il cancro polmonare è utile per i pazienti con malattia precoce, soprattutto nelle prime fasi di carcinoma polmonare non a piccole cellule trattabili con resezione chirurgica, ed è attualmente raccomandato nelle popolazioni ad alto rischio. Un grande studio (1 Riferimenti per la diagnosi Il carcinoma del polmone è la principale causa di decesso per cancro in tutto il mondo. Circa l'85% dei casi è legato al fumo di sigaretta. I sintomi possono comprendere tosse, oppressione toracica... maggiori informazioni Riferimenti per la diagnosi ) ha dimostrato che lo screening annuale mediante TC spirale a basse dosi di radiazioni ha comportato una riduzione del 20% delle morti per cancro del polmone rispetto allo screening mediante RX torace. Lo studio ha definito la popolazione ad alto rischio come ex fumatori o fumatori attivi (principalmente da 55 a 74 anni) con almeno 30 anni di fumo di sigarette e, se ex fumatori, che avevano smesso di fumare nei precedenti 15 anni). Un recente studio di screening in pazienti ad alto rischio ha mostrato una migliore sopravvivenza dei pazienti che effettuano lo screening mediante TC spirale a basse dosi di radiazioni in base al volume del nodulo e al tempo di raddoppio del volume (2 Riferimenti per la diagnosi Il carcinoma del polmone è la principale causa di decesso per cancro in tutto il mondo. Circa l'85% dei casi è legato al fumo di sigaretta. I sintomi possono comprendere tosse, oppressione toracica... maggiori informazioni Riferimenti per la diagnosi ). Tuttavia, lo screening annuale mediante TC spirale a basse dosi di radiazioni potrebbe non essere indicato per i pazienti non ad alto rischio.

Inoltre, l'U.S. Preventive Services Task Force (USPSTF) consiglia (3 Riferimenti per la diagnosi Il carcinoma del polmone è la principale causa di decesso per cancro in tutto il mondo. Circa l'85% dei casi è legato al fumo di sigaretta. I sintomi possono comprendere tosse, oppressione toracica... maggiori informazioni Riferimenti per la diagnosi ), lo screening mediante TC spirale a basse dosi di radiazioni annuale ai fumatori asintomatici dai 50 agli 80 anni con una storia di ≥ 20 pacchetti all'anno che attualmente fumano o hanno smesso da meno di 15 anni. Prima dello screening, fra un fornitore e il paziente devono tenersi discussioni volte a raggiungere decisioni condivise. Il processo decisionale condiviso riguardo allo screening deve comprendere le discussioni per escludere i pazienti che non potrebbero beneficiare di una diagnosi precoce, come per esempio coloro che rifiutano il trattamento o non sono in grado di completare il trattamento a causa di altre condizioni mediche gravi. Inoltre, si raccomanda che lo screening mediante TC spirale a basse dosi di radiazioni sia eseguito da strutture con competenze dimostrate e con l'adesione a protocolli stabiliti per la diagnosi e il trattamento di follow up.

In futuro lo screening per tumore al polmone potrà includere una combinazione di analisi molecolari per marker genetici (p. es., K-ras, p53, EGFR), citometria dell'espettorato e il rilevamento di composti volatili organici legati al cancro (p. es., alcano, benzene) nell'esalato. Studi hanno anche dimostrato che cani addestrati riescono a distinguere i pazienti affetti da cancro del polmone dai pazienti non affetti sulla base dei campioni di gas espirati (4 Riferimenti per la diagnosi Il carcinoma del polmone è la principale causa di decesso per cancro in tutto il mondo. Circa l'85% dei casi è legato al fumo di sigaretta. I sintomi possono comprendere tosse, oppressione toracica... maggiori informazioni Riferimenti per la diagnosi ).

Riferimenti per la diagnosi

Stadiazione del carcinoma polmonare

Il carcinoma a piccole cellule ha 2 stadi:

  • Limitato

  • Diffuso

La malattia limitata è un cancro confinato a uno degli emitoraci (compresi i linfonodi omolaterali) che può essere incluso in un campo radioterapico tollerabile, in assenza di versamento pleurico o pericardico.

La malattia diffusa è un cancro che si estende oltre un emitorace o con presenza di cellule maligne individuate nel versamento pleurico o pericardico. Meno di un terzo dei pazienti con carcinoma a piccole cellule presenterà uno stadio limitato della malattia alla diagnosi; i restanti spesso hanno numerose metastasi a distanza.

Test per valutazione iniziale e stadiazione

Alcuni fattori per la stadiazione fanno parte della tipica valutazione diagnostica, per esempio, l'ecografia endobronchiale può campionare linfonodi ingrossati contemporaneamente ad una biopsia di una lesione polmonare.

Tutti i pazienti con cancro del polmone necessitano di imaging per determinare se la malattia si è diffusa. Possono essere eseguite combinazioni diverse di test. Alcuni test vengono effettuati di routine, e gli altri sono eseguiti nel caso in cui possano avere un impatto sulle opzioni terapeutiche:

  • PET o PET-TC

  • TC dal collo alla pelvi e scintigrafia ossea (se la PET-TC non è disponibile)

  • RM del torace (per i tumori dell'apice polmonare o per i tumori che invadono il diaframma per valutare i rapporti con le strutture vascolari)

  • Biopsia di linfonodi sospetti (se la PET non è dirimente)

  • TC cerebrale o RM dell'encefalo

La PET è un esame accurato e non invasivo utilizzato per identificare linfonodi mediastinici maligni e altre metastasi a distanza (stadiazione metabolica). La scansione con TC-PET, nella quale vengono combinate le informazioni PET e TC in una singola immagine tramite rilevatori montati su un'unica struttura, è più accurata per la stadiazione del carcinoma polmonare non a piccole cellule rispetto alla TC o alla PET singole o alla correlazione visiva dei 2 esami. L'uso della PET e PET-TC è limitato dal costo, dalla disponibilità e dalla specificità (ossia, il test è molto sensibile e ha un eccellente valore predittivo negativo, ma il suo valore predittivo positivo non è così elevato).

Se la PET-TC non è disponibile, la TC multistrato ad alta risoluzione dal collo all'addome superiore (per identificare linfoadenopatie cervicali e sopraclavicolari e metastasi epatiche e surrenaliche) è uno dei primi esami di stadiazione sia per il carcinoma a piccole cellule sia per quello non a piccole cellule. Tuttavia, spesso la TC non può distinguere un ingrandimento linfonodale intratoracico postinfiammatorio da uno maligno o una lesione epatica o surrenalica benigna da una maligna (differenze che modificano la stadiazione). Così, vengono di solito eseguiti altri esami quando ci sono alterazioni a questi livelli.

Quando i risultati della PET non sono chiari si può usare la broncoscopia con ecografia endobronchiale, la mediastinoscopia o la chirurgia toracoscopica video-assistita per eseguire biopsie dei linfonodi mediastinici dubbi. Senza la PET, le lesioni epatiche o surrenaliche devono essere valutate mediante un'agobiopsia.

La RM del torace è lievemente più accurata della TC ad alta risoluzione del torace superiore per la stadiazione dei tumori apicali (Pancoast) e dei tumori prossimi al diaframma (p. es., il mesotelioma) e fornisce uno studio della vascolarizzazione peritumorale.

Vengono solitamente eseguiti esami del sangue. Ca e livelli di fosfatasi alcalina, se elevati, suggeriscono possibili metastasi ossee. Altri test ematici, tra cui l'emocromo, l'albumina, l'aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT), bilirubina, elettroliti e creatinina, non hanno alcun ruolo nella stadiazione, ma forniscono importanti informazioni prognostiche circa la capacità del paziente di tollerare il trattamento e possono dimostrare la presenza di sindromi paraneoplastiche.

Dopo la diagnosi, tutti i pazienti con cancro ai polmoni devono essere sottoposti a imaging cerebrale; la RM è preferita alla TC. L'imaging del cervello è necessario soprattutto nei pazienti con mal di testa o anomalie neurologiche.

I pazienti con dolori ossei o elevati livelli sierici di calcio o di fosfatasi alcalina devono essere sottoposti a TC-PET o se non disponibile a scintigrafia ossea.

Tabella
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Prognosi del carcinoma polmonare

Per il carcinoma polmonare a piccole cellule, la prognosi complessiva è sfavorevole. Il tempo mediano di sopravvivenza per la malattia limitata del carcinoma polmonare a piccole cellule è di 20 mesi, con un tasso di sopravvivenza a 5 anni del 20%. I pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule con malattia diffusa hanno una prognosi particolarmente infausta, con un tasso di sopravvivenza a 5 anni < 1%.

Per il carcinoma polmonare non a piccole cellule, il tasso di sopravvivenza a 5 anni dei pazienti varia in base allo stadio, dal 60-70% nei pazienti con stadio I fino a < 1% nei pazienti con malattia allo stadio IV. In media, i pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule in fase metastatica, non trattati, sopravvivono 6 mesi, mentre la sopravvivenza mediana per quelli trattati è circa di 9 mesi. Di recente, la sopravvivenza dei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule è migliorata sia allo stadio precoce che avanzato. Evidenze dimostrano un miglioramento della sopravvivenza nei primi stadi della malattia (stadio IB-IIIB), quando cicli chemioterapici a base di platino vengono effettuati dopo la resezione chirurgica. Inoltre, le terapie mirate (targeted therapy) hanno migliorato la sopravvivenza nei pazienti con malattia in stadio IV, in particolare per quei pazienti con una mutazione di EGFR, la traslocazione di EML-4-ALK e ROS-1. Il tasso di sopravvivenza globale a 5 anni è del 18%. Terapie mirate e trattamenti sequenziali avanzati stanno aumentando progressivamente la sopravvivenza, in particolare nella fase tardiva della malattia.

Trattamento del carcinoma polmonare

  • Chirurgia (a seconda dell'istotipo e dello stadio)

  • Chemioterapia

  • Radioterapia

  • Immunoterapia

Il trattamento del cancro polmonare varia a seconda dell'istotipo e dello stadio della malattia. Molti fattori legati al paziente e non al tumore influiscono sulla scelta del trattamento. Scarsa riserva cardiopolmonare, malnutrizione, fragilità o cattivo status della performance (valutato con, p. es., il Karnofsky performance status [KPS] o l'Eastern Cooperative Oncology Group performance status [ECOGPS]), comorbilità, tra cui citopenie e malattia psichiatrica o deficit cognitivi, possono portare a optare per un trattamento palliativo piuttosto che per uno risolutivo o anche alla scelta di non effettuare nessun trattamento, anche se una cura con una terapia aggressiva potrebbe essere tecnicamente possibile.

La terapia radiante comporta il rischio di polmonite attinica per l'esposizione di vaste zone del polmone ad alte dosi accumulate nel tempo. La polmonite attinica si può verificare fino a 3 mesi dopo la fine del trattamento. Possono indicare questa complicanza la presenza di tosse, dispnea, febbricola o dolore toracico pleuritico come anche i rantoli o lo sfregamento pleurico rilevati nell'auscultazione del torace. Le RX torace possono avere reperti non specifici; la TC può mostrare un addensamento aspecifico senza una massa ben definita. La diagnosi è spesso di esclusione. La polmonite da radiazioni può essere trattata con corticosteroidi per diverse settimane e broncodilatatori per alleviare i sintomi.

L'ablazione tramite radiofrequenze, in cui viene utilizzata corrente elettrica ad alta frequenza per distruggere le cellule tumorali, è una tecnica che a volte può essere utilizzata in pazienti che hanno piccoli tumori in fase iniziale o tumori di piccole dimensioni che si ripresentano in un torace precedentemente irradiato. Questa procedura può preservare la funzione polmonare più della chirurgia a cielo aperto, perché è meno invasiva, e può essere indicata per i pazienti che non sono candidati alla chirurgia.

L'immunoterapia potenzia il sistema immunitario dell'organismo per eliminare il cancro ed è usata per trattare il carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio avanzato (IV) se esiste un'elevata espressione di PD-1 (programmed cell death protein 1) o di PDL-1 (vedi tabella Alcuni farmaci mirati per la terapia del cancro del polmone non a piccole cellule Alcuni farmaci mirati per la terapia del cancro del polmone non a piccole cellule Il carcinoma del polmone è la principale causa di decesso per cancro in tutto il mondo. Circa l'85% dei casi è legato al fumo di sigaretta. I sintomi possono comprendere tosse, oppressione toracica... maggiori informazioni  Alcuni farmaci mirati per la terapia del cancro del polmone non a piccole cellule ).

Carcinoma polmonare a piccole cellule

Il carcinoma polmonare a piccole cellule a qualunque stadio solitamente è inizialmente sensibile alla cura, ma le risposte sono spesso di breve durata. La chemioterapia, con o senza radioterapia, è somministrata a seconda dello stadio della malattia. In molti pazienti, la chemioterapia prolunga la sopravvivenza e migliora la qualità della vita abbastanza da giustificarne l'uso. Generalmente la chirurgia non ha alcun ruolo nel trattamento del carcinoma polmonare a piccole cellule, sebbene possa essere risolutiva nei rari casi in cui il paziente ha un piccolo tumore focale senza diffusione (per esempio un nodulo polmonare solitario Nodulo polmonare solitario Il nodulo polmonare solitario viene definito come una lesione isolata maggiori informazioni ) che viene avviato alla resezione chirurgica prima di averlo identificato come tumore a piccole cellule.

Consigli ed errori da evitare

  • Generalmente la chirurgia non ha alcun ruolo nel trattamento del carcinoma polmonare a piccole cellule, sebbene possa essere risolutiva nei rari casi in cui il paziente ha un piccolo tumore focale senza diffusione.

Una combinazione di etoposide e un composto del platino (sia cisplatino che carboplatino) sono i farmaci solitamente usati, come altri farmaci compresi irinotecano, topotecano, alcaloidi della vinca (vinblastina, vincristina, vinorelbina), farmaci alchilanti (ciclofosfamide, ifosfamide), doxorubicina, taxani (docetaxel, paclitaxel) e gemcitabina.

Nella malattia di stadio limitato, quando la malattia si limita a un emitorace, la radioterapia migliora ulteriormente i risultati clinici; tale risposta alla radioterapia è la base per la definizione di stadio limitato di malattia. L'impiego dell'irradiazione cranica profilattica per prevenire le metastasi cerebrali è raccomandato in alcuni casi; le micrometastasi sono frequenti nel carcinoma polmonare a piccole cellule e la chemioterapia non attraversa la barriera emato-encefalica.

Nella malattia estesa, il trattamento si basa sulla chemioterapia piuttosto che la radioterapia, sebbene la radioterapia sia spesso usata come trattamento palliativo delle metastasi alle ossa o al cervello. Nei pazienti con una risposta eccellente alla chemioterapia, l'irradiazione cranica profilattica è talvolta utilizzata, come anche negli stadi limitati del carcinoma polmonare a piccole cellule per prevenire la crescita a livello cerebrale. In pazienti selezionati, rari che hanno una risposta quasi completa a chemioterapia e a radioterapia toracica a volte si pensa per migliorare il controllo della malattia. Non è chiaro se la sostituzione dell'etoposide con gli inibitori della topoisomerasi (irinotecano o topotecano) possa migliorare la sopravvivenza. Questi farmaci da soli o in associazione con altri sono normalmente usati nella malattia refrattaria e nel cancro recidivo a ogni stadio. L'immunoterapia può essere utilizzata anche per il carcinoma polmonare a piccole cellule diffuso.

In generale, un carcinoma polmonare a piccole cellule recidivo ha prognosi infausta, ma nonostante questo ai pazienti con un buon status della performance deve essere offerto un ulteriore trattamento in uno studio clinico.

Carcinoma polmonare non a piccole cellule

Generalmente il trattamento per il carcinoma polmonare non a piccole cellule include la valutazione dell'operabilità del paziente seguita dalla scelta tra chirurgia, chemioterapia o radioterapia, oppure un approccio multimodale, in base al tipo e allo stadio del tumore.

Per la malattia in stadio I e II, l'approccio standard è la resezione chirurgica con lobectomia o pneumonectomia combinata al campionamento dei linfonodi mediastinici o alla dissezione completa. Resezioni più limitate, comprese la segmentectomia e la resezione a cuneo (wedge resection), sono prese in considerazione nei soggetti con scarsa riserva polmonare. La chirurgia è risolutiva in circa il 55-70% dei pazienti in stadio I e nel 35-55% dei pazienti con malattia in stadio II. I risultati appaiono migliori quando la resezione chirurgica viene eseguita da un chirurgo oncologico toracico con esperienza nel cancro del polmone (1, 2 Riferimenti relativi al trattamento Il carcinoma del polmone è la principale causa di decesso per cancro in tutto il mondo. Circa l'85% dei casi è legato al fumo di sigaretta. I sintomi possono comprendere tosse, oppressione toracica... maggiori informazioni Riferimenti relativi al trattamento ). I pazienti con malattia allo stadio iniziale che sono candidati chirurgici ad alto rischio possono invece avere un trattamento locale non chirurgico, come la radioterapia (stereotassica o convenzionale) o l'ablazione con radiofrequenza.

La funzione polmonare preoperatoria viene valutata. L'intervento chirurgico viene eseguito solo su pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule che hanno un'adeguata riserva polmonare, una volta asportato un lobo o un polmone. I pazienti con un volume espiratorio forzato di un 1 secondo (FEV1) > 2 L nel preoperatorio generalmente tollerano la pneumonectomia. Quelli con un FEV1 < 2 L devono essere sottoposti a una scintigrafia perfusionale quantitativa per determinare la percentuale di funzionalità che il paziente si può aspettare di perdere con la resezione. È possibile fare una previsione del FEV1 postoperatorio moltiplicando la perfusione del polmone sano per il FEV1 preoperatorio. La previsione di un FEV1> 800 mL o > 40% rispetto al FEV1 normale predetto suggerisce un'adeguata funzionalità polmonare postoperatoria, anche se studi sulla chirurgia di riduzione del volume polmonare in pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva indicano che i pazienti con FEV1 < 800 mL possono tollerare la resezione se il cancro è localizzato in campi polmonari bollosi scarsamente funzionali (generalmente apicali).

La chemioterapia adiuvante dopo l'intervento chirurgico è ormai una pratica standard per i pazienti con stadio II o III ed eventualmente anche per i pazienti con malattia in stadio IB e tumori > 4 cm. Studi clinici hanno mostrato un aumento della sopravvivenza a 5 anni con l'uso della chemioterapia adiuvante. Tuttavia, la decisione di utilizzare la chemioterapia adiuvante dipende dalle comorbilità del paziente e dalla valutazione del rischio. Un regime chemioterapico comunemente usato è un cisplatino basato su una doppietta (combinazione di cisplatino e un altro farmaco chemioterapico, quali vinorelbina, docetaxel, paclitaxel). La chemioterapia neoadiuvante (preoperatoria) nel carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio precoce è anche comunemente usata e consiste in 4 cicli con una doppietta di cisplatino. Nei pazienti che non possono ricevere il cisplatino, si può utilizzare il carboplatino. Diversi studi stanno esaminando il trattamento neoadiuvante con farmaci immunoterapici.

Lo stadio III viene trattato con la chemioterapia, la radioterapia, la chirurgia, o una combinazione delle terapie; la sequenza e la scelta del trattamento dipendono dallo stadio di avanzamento della malattia del paziente e dalle comorbilità. In generale, la chemioterapia e la radioterapia concomitanti sono considerati il trattamento standard per lo stadio clinico IIIA non operabile, ma la sopravvivenza rimane scarsa (sopravvivenza mediana, 10-14 mesi). I pazienti con malattia in stadio IIIB con malattia diffusa ai linfonodi mediastinici controlaterali o ai linfonodi sovraclaveari possono giovare di radioterapia, chemioterapia o entrambi. I pazienti con tumori localmente avanzati che invadono il cuore, i grossi vasi, il mediastino o la colonna vertebrale solitamente sono sottoposti a radioterapia. In alcuni pazienti (ossia, in quelli con tumori T4 N0 M0), può essere eseguita una resezione chirurgica con chemioradioterapia neoadiuvante o adiuvante. Il tasso di sopravvivenza a 5 anni dei pazienti in stadio IIIB trattati è del 5%.

Al IV stadio di malattia, gli obiettivi sono prolungare la sopravvivenza e alleviare i sintomi. La chemioterapia, i farmaci mirati e la radioterapia possono essere utilizzati per ridurre la massa tumorale, trattare i sintomi e migliorare la qualità della vita. Tuttavia, se nessuna mutazione trattabile con farmaci mirati viene identificata, la sopravvivenza media è di solo 9 mesi, e < 25% dei pazienti sopravvive 1 anno. Possono essere necessarie procedure palliative chirurgiche che possono comprendere la toracentesi e la pleurodesi per versamenti ricorrenti, il posizionamento di cateteri di drenaggio pleurico a permanenza, la cauterizzazione broncoscopica di tumori che interessano la trachea e i bronchi principali, il posizionamento di stent per prevenire l'occlusione delle vie aeree, e, in alcuni casi, la stabilizzazione della colonna per il rischio di compressioni del midollo spinale.

Terapia mirata per il carcinoma polmonare non a piccole cellule

Il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule si basa sulla medicina di precisione. L'analisi molecolare viene eseguita sugli adenocarcinomi per cercare mutazioni specifiche che possono indirizzare la terapia (vedi tabella Alcuni farmaci mirati per la terapia del cancro del polmone non a piccole cellule Alcuni farmaci mirati per la terapia del cancro del polmone non a piccole cellule Il carcinoma del polmone è la principale causa di decesso per cancro in tutto il mondo. Circa l'85% dei casi è legato al fumo di sigaretta. I sintomi possono comprendere tosse, oppressione toracica... maggiori informazioni  Alcuni farmaci mirati per la terapia del cancro del polmone non a piccole cellule ). Questo campo sta avanzando rapidamente e altri farmaci sono attualmente in fase di valutazione. Diversi farmaci immunologici oncologici (nivolumab, pembrolizumab, durvalumab, e atezolizumab) sono disponibili per il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule. Questi farmaci stimolano la risposta immunitaria, aiutano a riconoscere il cancro come estraneo e inibiscono la capacità del tumore di bloccare la risposta del sistema immunitario naturale. Questi farmaci vengono utilizzati se il tumore progredisce nonostante la chemioterapia (il più delle volte si tratta di doppietti a base di platino) e si sta facendo un ampio lavoro per determinare quali tumori risponderanno a questo trattamento. Per esempio, i tumori che hanno alta espressione della proteina PD-L1 sono sensibili al trattamento con pembrolizumab.

Per i tumori che portano una mutazione oncogenica del driver, vengono utilizzati prima trattamenti mirati. Nei pazienti allo stadio IV con mutazione di EGFR (ossia, delezione dell'esone 19, mutazione dell'esone 21 L858), gli inibitori della tirosin-chinasi (TKI) EGFR possono essere somministrati come terapia di prima linea; i tassi di risposta e sopravvivenza libera da malattia sono migliori di quelli ottenuti con la chemioterapia standard. Gli inibitori della tirosin-chinasi (tyrosine kinase inhibitors, TKI) di EGFR includono gefitinib, erlotinib, afatinib e brigatinib.

L'osimertinib è il trattamento di elezione per il carcinoma polmonare non a piccole cellule mutante l'EGFR che ha una mutazione T790M acquisita. Nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule non squamoso senza una mutazione del driver oncogenico, il bevacizumab, un inibitore del fattore di crescita dell'endotelio vascolare, può essere usato in combinazione con la chemioterapia standard (p. es., un doppietto a base di platino, come carboplatino più paclitaxel) per migliorare i risultati. Il necitumumab è attualmente disponibile per l'uso in combinazione con cisplatino più gemcitabina per il trattamento di prima linea del carcinoma polmonare non a piccole cellule.

I pazienti che hanno traslocazioni di EML -4-ALK devono ricevere un inibitore di ALK e ROS-1 (crizotinib, ceritinib o alectinib). Ai pazienti con mutazioni ALK possono essere somministrati alectinib o ceritinib.

I pazienti con mutazioni di BRAF possono beneficiare degli inibitori di BRAF (p. es., dabrafenib, trametinib). Molti altri agenti biologici mirati sono sotto indagine, compresi alcuni che colpiscono in maniera specifica vie di trasduzione del segnale delle cellule del cancro o vie di angiogenesi che portano ossigeno e nutrizione alle cellule tumorali.

Tabella
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Cancro al polmone recidivante

Le opzioni terapeutiche per tumore polmonare recidivante dopo il trattamento variano a seconda della sede e comprendono una nuova chemioterapia o dei farmaci mirati per le metastasi, la radioterapia per le recidive locali o il dolore causato dalle metastasi e la brachiterapia per la malattia endobronchiale quando non può essere tollerata un'ulteriore radioterapia esterna. Raramente viene considerata la resezione chirurgica di una metastasi solitaria o per fini palliativi.

Il trattamento di una recidiva locale di carcinoma polmonare non a piccole cellule segue le stesse linee guida come per i tumori primitivi di stadio da I a III. Se inizialmente è stata utilizzata la chirurgia, la radioterapia è la terapia principale. Se la recidiva si manifesta come metastasi a distanza, i pazienti sono trattati come se fossero allo stadio IV della malattia con particolare attenzione alla palliazione.

Il trattamento per recidiva o malattia metastatica allo stadio IV del carcinoma polmonare non a piccole cellule include farmaci chemioterapici o i farmaci mirati. La scelta dipende dall'istologia del tumore, dal profilo mutazionale, dalle condizioni generali del paziente e dalle preferenze del paziente. Per esempio, un inibitore della tirosin-chinasi (tyrosine kinase inhibitors, TKI) di EGFR, come il gefitinib o l'erlotinib, può essere usato come terapia di seconda o terza linea, anche tra i pazienti che non hanno mutazioni del recettore dell'EGFR. Quando il carcinoma polmonare non a piccole cellule progredisce, ripetere le biopsie viene comunemente fatto per ripetere l'analisi mutazionale, che può guidare il trattamento futuro.

Complicazioni del cancro al polmone

I versamenti pleurici Versamento pleurico I versamenti pleurici sono raccolte di liquido nello spazio pleurico. Possono avere molte cause e solitamente vengono classificati come trasudati o essudati. L'individuazione avviene con l'esame... maggiori informazioni Versamento pleurico asintomatici maligni non richiedono trattamento. Il trattamento iniziale di un versamento pleurico sintomatico consiste nella toracentesi Come eseguire una toracentesi La toracentesi è un'aspirazione tramite ago di liquido proveniente da un versamento pleurico. Essa può essere eseguita per motivi diagnostici e/o terapeutici. Toracentesi diagnostica Indicata... maggiori informazioni Come eseguire una toracentesi . I versamenti sintomatici che recidivano nonostante le ripetute toracentesi vengono drenati con il posizionamento di un tubo toracico. L'infusione di talco (occasionalmente, tetraciclina o bleomicina) nella cavità pleurica (una procedura detta pleurodesi) determina aderenze cicatriziali tra le pleure, elimina lo spazio pleurico ed è efficace in > 90% dei casi. La pleurodesi può anche essere eseguita chirurgicamente, spesso con una procedura di chirurgia toracoscopica video-assistita.

Il trattamento della sindrome della vena cava superiore è lo stesso del cancro del polmone, con la chemioterapia (carcinoma polmonare a piccole cellule), radioterapia (carcinoma polmonare non a piccole cellule), o entrambe (carcinoma polmonare non a piccole cellule). I corticosteroidi sono generalmente utilizzati, ma la loro efficacia non è stata dimostrata.

Il trattamento della sindrome di Horner causata dai tumori apicali è chirurgico, con o senza irradiazione preoperatoria o con radioterapia associata o meno a chemioterapia adiuvante.

Cure di fine vita

Sulla base della scarsa sopravvivenza complessiva, si deve considerare in anticipo la necessità di cure terminali Cure palliative I pazienti terminali possono avere esigenze diverse da quelle degli altri pazienti. Affinché le loro esigenze possano essere soddisfatte, i pazienti terminali devono essere prima identificati... maggiori informazioni . Gli studi hanno segnalato che l'intervento con cure palliative precoce porta a un minor uso di chemioterapie con esiti infausti e può anche prolungare la vita (ossia, evitando effetti negativi dei trattamenti aggressivi).

La dispnea e l'affanno possono essere trattati con ossigeno supplementare e broncodilatatori. La dispnea preterminale può essere trattata con oppiacei.

Dolore, ansia, nausea e anoressia sono particolarmente frequenti e possono essere trattati con l'infusione parenterale di morfina; oppiacei per via orale, transdermici, o parenterali; ed antiemetici.

L'assistenza fornita da programmi di cure palliative è molto ben accettata dai pazienti e dalle famiglie, ma questo intervento è notevolmente sottoutilizzato.

Riferimenti relativi al trattamento

  • 1. Farjah F, Flum DR, Varghese TK Jr, et al: Surgeon specialty and long-term survival after pulmonary resection for lung cancer. Ann Thorac Surg 87 (4):995–1004, 2009. doi: 10.1016/j.athoracsur.2008.12.030

  • 2. Schipper PH, Diggs BS, Ungerleider RM, Welke KF: The influence of surgeon specialty on outcomes in general thoracic surgery: A national sample 1996 to 2005. Ann Thorac Surg 88 (5):1566–1572, 2009. doi: 10.1016/j.athoracsur.2009.08.055

Prevenzione del carcinoma polmonare

L'eliminazione degli alti livelli di radon nelle abitazioni private rimuove radiazioni capaci di promuovere il cancro, ma non è stata dimostrata una riduzione dell'incidenza del tumore al polmone.

Aumentare l'assunzione alimentare di frutta e vegetali ad alto contenuto di retinoidi e beta-carotene non sembra avere alcun effetto sull'incidenza del cancro del polmone. Nei fumatori anche l'integrazione vitaminica (vitamina E) non ha alcuna prova o è dannosa (beta-carotene). L'evidenza che suggerisce che i FANS e l'aggiunta di vitamina E proteggono gli ex fumatori dal cancro del polmone non è stata confermata. Gli interventi chemiopreventivi, a parte la cessazione del fumo, devono essere fatti solo come parte di una sperimentazione clinica.

Gli approcci molecolari che mirano la trasduzione i segnali della cellula, le vie del ciclo cellulare e gli antigeni associati ai tumori (chemioprevenzione di precisione) sono ancora in fase di studio.

Punti chiave sul carcinoma del polmone

  • Il principale fattore che contribuisce al cancro del polmone è il fumo.

  • Circa il 15% di tutti i pazienti affetti da tumore del polmone non ha mai fumato sigarette e ha sospette mutazioni pilota (driver mutations).

  • Il cancro del polmone può essere a piccole cellule (carcinoma polmonare a piccole cellule) o non a piccole cellule (carcinoma polmonare non a piccole cellule).

  • Diverse mutazioni driver suscettibili a farmaci mirati sono state identificate nel carcinoma polmonare non a piccole cellule; l'adenocarcinoma appena diagnosticato deve essere testato per mutazioni EGFR, ALK e ROS1.

  • Manifestazioni possono includere febbre, tosse, raucedine, versamento pleurico, polmonite, tumore di Pancoast, sindromi paraneoplastiche, sindrome della vena cava superiore, sindrome di Horner, e metastasi al cervello, fegato e ossa.

  • Sospettare la diagnosi sulla base di informazioni cliniche e di imaging radiologiche (p. es., TC, PET-TC), e confermare istologicamente (p. es., con la citologia di espettorato o liquido pleurico o agobiopsia).

  • Considerare lo screening annuale con TC elicoidale a basso dosaggio per i fumatori attuali o ex ≥ 55 anni ad alto rischio; un processo decisionale condiviso deve avvenire prima di procedere con l'imaging.

  • Eseguire test, a partire da immagini di tutto il corpo, per stadiare il cancro.

  • Trattare in stadio precoce il carcinoma polmonare non a piccole cellule con resezione chirurgica quando la riserva polmonare è adeguata, spesso seguita da chemioterapia.

  • Trattare gli stadi avanzati del carcinoma polmonare non a piccole cellule e il carcinoma polmonare a piccole cellule con la chemioterapia e/o con l'immunoterapia.

  • I test genetici per l'adenocarcinoma devono essere completati per aiutare a definire i regimi di trattamento.

Per ulteriori informazioni sul carcinoma polmonare

A seguire vi sono risorse in lingua inglese che possono essere utili. Si noti che il Manuale non è responsabile per il contenuto di questa risorsa.

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