(Vedi anche Sanguinamento vaginale Sanguinamento vaginale Il sanguinamento vaginale anomalo comprende Mestruazioni eccessive (menorragia o ipermenorrea), o troppo frequenti (polimenorrea) Sanguinamento non sincrono alla mestruazione, che avviene irregolarmente... maggiori informazioni .)
Il sanguinamento uterino disfunzionale dovuto a una disfunzione ovulatoria è la causa più frequente di sanguinamento vaginale anomalo, si verifica il più delle volte nelle donne con > 45 anni (> 50% dei casi) e nelle adolescenti (20% dei casi).
Circa il 90% dei casi è anovulatorio; il 10% è ovulatorio.
Fisopatologia del sanguinamento uterino anomalo dovuto a disfunzione ovulatoria
Durante un ciclo anovulatorio, il corpo luteo non si forma. Così, la secrezione ciclica normale di progesterone non si verifica, e i soli estrogeni stimolano l'endometrio. Senza lo stimolo del progesterone, l'endometrio continua a proliferare, crescendo, infine, in modo sproporzionato rispetto al suo apporto ematico; quindi si distacca incompletamente e sanguina irregolarmente, e talvolta in modo profuso o per lungo tempo. Quando questo processo anomalo si verifica ripetutamente, l'endometrio può diventare iperplastico, a volte con cellule atipiche o cancerose.
Nel sanguinamento uterino disfunzionale ovulatorio, la secrezione di progesterone è protratta; l'irregolare sanguinamento dell'endometrio avviene probabilmente perché i livelli di estrogeni restano bassi, vicini alla soglia di sanguinamento (come accade durante le mestruazioni). Nelle donne obese, il sanguinamento uterino disfunzionale ovulatorio si può verificare se i livelli di estrogeni sono alti, con conseguente amenorrea in alternanza con sanguinamento irregolare o prolungato.
Complicanze
Anche il sanguinamento cronico può causare un'anemia sideropenica Anemia sideropenica La carenza di ferro è la causa più frequente di anemia e generalmente è secondaria a una perdita di sangue; il malassorbimento, come nella celiachia, è una causa molto meno... maggiori informazioni 
.
Se il sanguinamento uterino disfunzionale è causa di anovulazione cronica, può essere presente anche l'infertilità.
Eziologia del sanguinamento uterino anomalo dovuto a disfunzione ovulatoria
Le cause di sanguinamento uterino anomalo in donne non gravide in età fertile possono essere classificate come strutturali o non strutturali per aiutare nell'identificazione della causa e nel trattamento. Può essere utilizzato il sistema di classificazione PALM-COEIN (1 Riferimenti relativi all'eziologia Il sanguinamento uterino disfunzionale dovuto a una disfunzione ovulatoria è un'anormale emorragia uterina che, dopo l'esame obiettivo e l'ecografia, non può essere attribuita... maggiori informazioni ). PALM-COEIN è un acronimo per cause strutturali (PALM) e non strutturali (COEIN) di sanguinamento anomalo (vedi figura Sistema di classificazione PALM-COEIN Sistema di classificazione PALM-COEIN 
).
Sistema di classificazione PALM-COEIN
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Un sanguinamento uterino disfunzionale anovulatorio può derivare da qualsiasi disturbo o condizione che causa anovulazione (vedi tabella Alcune cause di amenorrea anovulatoria Alcune cause di amenorrea anovulatoria 
). L'anovulazione è in genere
Idiopatica (a volte si verifica quando i livelli di gonadotropina sono normali)
A volte l'anovulazione deriva da ipotiroidismo Ipotiroidismo L'ipotiroidismo è un deficit di ormone tiroideo. La diagnosi si basa su caratteristiche cliniche tra cui un aspetto tipico del volto, un eloquio rauco e lento e la cute secca e su bassi... maggiori informazioni 
.
Durante la perimenopausa, il sanguinamento anovulatorio uterino anormale può essere un segno precoce di insufficienza ovarica; i follicoli sono ancora in via di sviluppo, ma, nonostante i crescenti livelli di ormone follicolo-stimolante (follicle-stimulating hormone, FSH), non producono abbastanza estrogeni per indurre l'ovulazione. Circa il 20% delle donne con endometriosi Endometriosi Nell'endometriosi il tessuto endometriale funzionante è impiantato nella pelvi al di fuori della cavità uterina. I sintomi dipendono dalla sede degli impianti e possono comprendere... maggiori informazioni ha un sanguinamento uterino disfunzionale anovulatorio dovuto a meccanismi sconosciuti.
Il sanguinamento uterino anormale ovulatorio può verificarsi nei seguenti casi
Sindrome dell'ovaio policistico (perché la secrezione di progesterone è prolungata)
Endometriosi, che non colpisce l'ovulazione
Altre cause sono una fase follicolare breve e disfunzione della fase luteale (dovuta alla stimolazione insufficiente del progesterone sull'endometrio); una rapida diminuzione degli estrogeni prima dell'ovulazione può causare spotting.
Riferimenti relativi all'eziologia
1. Munro MG, Critchley HOD, Fraser IS, FIGO (International Federation of Gynecology and Obstetrics) Menstrual Disorders Committee: The two FIGO systems for normal and abnormal uterine bleeding symptoms and classification of causes of abnormal uterine bleeding in the reproductive years: 2018 revisions. Int J Gynaecol Obstet 143 (3):393–408, 2018. doi: 10.1002/ijgo.12666
Sintomatologia del sanguinamento uterino anomalo dovuto a disfunzione ovulatoria
Rispetto ai cicli mestruali regolari, il sanguinamento uterino anomalo può
Verificarsi più frequentemente (mestruazioni < 21 giorni di distanza, polimenorrea)
Determinare maggiore perdita di sangue (> 7 giorni > 80 mL) (menorragia, ipermenorrea)
Verificarsi più frequentemente e in modo irregolare tra i vari cicli (metrorragia)
Determinare maggiore perdita di sangue o frequenti e irregolari sanguinamenti tra le mestruazioni (menometrorragia)
Il sanguinamento uterino disfunzionale ovulatorio tende a causare un eccessivo sanguinamento durante cicli mestruali regolari. Le donne possono avere altri sintomi di ovulazione, come sintomi premestruali, tensione mammaria, crampi e dolore a metà ciclo, un cambiamento della temperatura corporea basale dopo l'ovulazione (vedi Disfunzione ovulatoria Disfunzione ovulatoria La disfunzione ovulatoria è rappresentata da un'ovulazione alterata, irregolare (con ≤ 9 mestruazioni/anno) o assente. Le mestruazioni sono spesso irregolari o assenti. La diagnosi... maggiori informazioni ), e talvolta dismenorrea.
Il sanguinamento uterino disfunzionale anovulatorio si verifica in tempi e modi imprevedibili e non è accompagnato da cambiamenti ciclici della temperatura corporea basale.
Diagnosi del sanguinamento uterino anomalo dovuto a disfunzione ovulatoria
Esclusione di altre possibili cause
Emocromo con formula, test di gravidanza, e dosaggi ormonali (p. es., ormone stimolante la tiroide [TSH], prolattina)
Ecografia transvaginale e prelievo endometriale
Spesso sonoisterografia e/o isteroscopia
È necessario che le donne vengano valutate per sanguinamento uterino disfunzionale quando la quantità o il tempo di sanguinamento vaginale non è compatibile con le mestruazioni normali.
Il sanguinamento uterino anormale dovuto a disfunzione ovulatoria è una diagnosi di esclusione; altre condizioni che possono causare sanguinamento vaginale Sanguinamento vaginale Il sanguinamento vaginale anomalo comprende Mestruazioni eccessive (menorragia o ipermenorrea), o troppo frequenti (polimenorrea) Sanguinamento non sincrono alla mestruazione, che avviene irregolarmente... maggiori informazioni simile devono essere escluse. La gravidanza deve essere esclusa, anche in giovani adolescenti e donne in perimenopausa. Disturbi della coagulazione devono essere considerati, in particolare nelle adolescenti affette da anemia o che richiedono ospedalizzazione per sanguinamento. Cicli regolari con sanguinamento prolungato o eccessivo (sanguinamento uterino disfunzionale ovulatorio possibile) suggeriscono anomalie strutturali.
Esami di laboratorio
Si effettuano alcuni test:
Un test di gravidanza sulle urine o sul sangue
Emocromo con formula
Ormone stimolante la tiroide, prolattina, e talvolta livelli di progesterone
Tutte le donne in età fertile devono effettuare un test di gravidanza.
Di solito si effettua un emocromo. Tuttavia, l'ematocrito può essere normale nelle donne che riferiscono forti emorragie, o l'anemia può essere grave nelle donne che hanno regolarmente mestruazioni pesanti. Il livello di ferritina sierica, che riflette i depositi di ferro dell'organismo, si misura se le donne hanno gravi emorragie croniche.
In genere vengono misurati i livelli di ormone stimolante la tiroide e i livelli di prolattina, anche quando la galattorrea è assente, perché i disturbi della tiroide e l'iperprolattinemia sono cause frequenti di sanguinamento vaginale.
Per determinare se il sanguinamento è anovulatorio o ovulatorio, alcuni clinici misurano i livelli sierici di progesterone durante la fase luteale (dopo 14 giorni di un normale ciclo mestruale o dopo aumenti della temperatura corporea basale, come avviene durante questa fase). Un livello ≥ 3 ng/mL (≥ 9,75 nmol/L) suggerisce che l'ovulazione è avvenuta.
Altri test vengono effettuati in base ai risultati dell'anamnesi e l'esame obiettivo e sono i seguenti:
Test di coagulazione se le donne hanno fattori di rischio per disturbi coagulativi, lividi o emorragia
Test di funzionalità epatica in caso si sospetti una malattia del fegato
Testosterone e deidroepiandrosterone solfato, se si sospetta la sindrome dell'ovaio policistico Diagnosi La sindrome dell'ovaio policistico è una sindrome clinica caratterizzata da lieve obesità, cicli irregolari o amenorrea, e segni di iperandrogenismo (p. es., acne, irsutismo).... maggiori informazioni
Livelli di glucosio sierico e lipidi, pressione arteriosa e indice di massa corporea se si sospetta la sindrome dell'ovaio policistico
Livelli di ormone follicolo-stimolante (follicle-stimulating hormone, FSH) ed estradiolo se si sospetta un'insufficienza epatica
Ferritina sierica per controllare le riserve di ferro se è presente anemia Valutazione dell'anemia L'anemia è una diminuzione del numero di globuli rossi (misurato in base alla conta dei globuli rossi, all'ematocrito, o al contenuto di emoglobina dei globuli rossi). Negli uomini, l'anemia... maggiori informazioni
Test di screening per tumore della cervice uterina (p. es., test Papanicolaou [Pap], test del papillomavirus umano) se i risultati non sono recenti
Test per Neisseria gonorrhea e Chlamydia spp se si sospetta la malattia infiammatoria pelvica o una cervicite
Elettroliti (in particolare potassio e magnesio) se si sospetta anoressia nervosa
Se tutti i test clinicamente indicati sono normali, la diagnosi è un sanguinamento uterino anomalo dovuto a disfunzione ovulatoria.
Ulteriori esami
Si esegue un'ecografia transvaginale se le donne presentano una qualsiasi tra le seguenti condizioni:
Fattori di rischio per il cancro dell'endometrio (p. es., obesità, diabete, ipertensione, sindrome dell'ovaio policistico, anovulazione cronica eugonadica, irsutismo, altre condizioni associate a prolungato e incontrastato stimolo degli estrogeni)
Età ≥ 35 (prima se le donne presentano fattori di rischio)
Sanguinamento che persiste malgrado una terapia ormonale empirica
Organi pelvici che non possono essere esaminati adeguatamente durante l'esame obiettivo
Evidenze cliniche che suggeriscono anomalie nelle ovaie o dell'utero
Tali criteri comprendono quasi tutte le donne con sanguinamento uterino anomalo.
L'ecografia transvaginale, che non espone i pazienti alla radiazione, è in grado di rilevare anomalie strutturali, tra cui la maggior parte dei polipi, i fibromi, altre masse, anomalie delle ovaie, adenomiosi, tumori dell'endometrio, e qualsiasi area di ispessimento focale nell'endometrio. Se viene rilevato un ispessimento focale, ulteriori test possono essere necessari per identificare le masse più piccole intrauterine (p. es., piccoli polipi endometriali, miomi sottomucosi). La sonoisterografia (ecografia dopo infusione in utero di soluzione fisiologica) è utile per valutare tali anomalie; può essere utilizzata anche per determinare se è indicata l'isteroscopia, un test più invasivo, al fine di pianificare la resezione delle masse intrauterine. O se può essere eseguita l'isteroscopia senza la sonoisterografia. Entrambi possono essere eseguiti in ambulatorio. La RM fornisce immagini dettagliate che sono utili nella pianificazione chirurgica, ma è costosa e non è il test di imaging di prima linea per le pazienti con sanguinamento uterino anomalo.
Col prelievo endometriale, solo circa il 25% dell'endometrio viene analizzato, ma la sensibilità per rilevare cellule anormali è circa del 97%. Questo test è di solito raccomandato per escludere un'iperplasia o un tumore nelle donne con una delle seguenti condizioni:
Età ≥ 35 anni con uno o più fattori di rischio per cancro dell'endometrio (vedi sopra)
Età < 35 anni con molteplici fattori di rischio per cancro dell'endometrio (vedi sopra)
Sanguinamento che è persistente, irregolare, o abbondante o si ripresenta in maniera anomala nonostante il trattamento
Spessore endometriale focale che è > 4 mm, o irregolare, rilevato mediante ultrasonografia transvaginale
Ecografia con esito non diagnostico
La biopsia diretta (con isteroscopia) può essere effettuata per visualizzare direttamente la cavità endometriale e prelevare il tessuto anormale. La maggior parte dei campioni bioptici dell'endometrio contiene endometrio proliferativo o asincrone, che conferma l'anovulazione perché nessun endometrio in fase secretoria viene trovato.
L'elettrocardiografia viene eseguita se si sospetta anoressia nervosa per verificare la presenza di aritmie, in particolare bradicardia o se i pazienti riferiscono palpitazioni.
Trattamento del sanguinamento uterino anomalo dovuto a disfunzione ovulatoria
Il controllo del sanguinamento, solitamente si ottiene con FANS, con acido tranexamico, o con terapia ormonale
Nelle donne con iperplasia endometriale, prevenzione del carcinoma endometriale
L'anemia sideropenica deve essere trattata con ferro per via orale o parenterale.
Sanguinamento
I trattamenti non ormonali per il sanguinamento uterino anormale dovuto a disfunzione ovulatoria hanno meno rischi ed effetti collaterali di una terapia ormonale e possono essere somministrati in modo intermittente, quando si verifica il sanguinamento. Si utilizzano principalmente per il trattamento di donne che desiderano una gravidanza, che desiderano evitare la terapia ormonale o che hanno un regolare sanguinamento massivo (menorragia). Le scelte comprendono
FANS, che riducono il sanguinamento dal 25 al 35% e alleviano la dismenorrea, riducendo i livelli di prostaglandina
Acido tranexamico, che inibisce il plasminogeno, riducendo la perdita di sangue mestruale dal 40 al 60%
La terapia ormonale (p. es., contraccettivi orali, progestinici, un dispositivo intrauterino a rilascio prolungato di progestinici) è spesso provata come prima scelta nelle donne che desiderano assumere contraccettivi o quelle che sono in perimenopausa. Questo trattamento agisce determinando i seguenti effetti:
Sopprime lo sviluppo dell'endometrio
Ristabilisce i pattern di sanguinamento prevedibili
Diminuisce il flusso mestruale
La terapia ormonale è di solito somministrata fino a quando il sanguinamento è stato controllato per alcuni mesi.
Contraccettivi orali sono comunemente somministrati. I contraccettivi orali, utilizzati ciclicamente o continuamente, possono controllare un sanguinamento uterino anomalo dovuto a disfunzione ovulatoria. Dati limitati suggeriscono che agiscono nel seguente modo:
Diminuiscono la perdita di sangue mestruale dal 40 al 50%
Diminuiscono la tensione mammaria e la dismenorrea
Diminuiscono il rischio di tumori uterini e ovarici
Le formule combinate comprendono un estrogeno e un progestinico o solo un progestinico. I rischi di un contraccettivo orale Effetti avversi I contraccettivi orali simulano gli ormoni ovarici. Una volta ingeriti, inibiscono il rilascio da parte dell'ipotalamo dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (gonadotropin-releasing hormone... maggiori informazioni dipendono dal tipo, dalla dose, dalla durata d'uso e dai fattori relativi alla paziente.
Un progestinico può essere usato da solo nei seguenti casi:
Gli estrogeni sono controindicati (p. es., per le pazienti con fattori di rischio cardiovascolare o trombosi venosa profonda).
L'estrogeno viene rifiutato dalla paziente.
La combinazione di contraccettivi orali è inefficace dopo circa 3 mesi di utilizzo.
La sospensione del sanguinamento può essere più prevedibile con la terapia ciclica con progestinico (medrossiprogesterone acetato 10 mg/die per via orale o noretindrone acetato 2,5 a 5 mg/die per via orale) somministrato per 21 giorni/mese che con una combinazione contraccettiva orale. ll progesterone ciclico naturale (micronizzato) 200 mg/die per 21 giorni/mese può essere utilizzato, in particolare se una gravidanza è possibile; tuttavia, può provocare sonnolenza e non ridurre la perdita di sangue quanto un progestinico.
Se le pazienti con progestinici ciclici o progesterone desiderano prevenire la gravidanza, devono usare dei contraccettivi. Le opzioni contraccettive comprendono
Un dispositivo intrauterino a rilascio di levonorgestrel: è efficace fino al 97% entro 6 mesi, procura contraccezione e allevia la dismenorrea.
Iniezioni di medrossiprogesterone acetato depot: causano amenorrea e contraccezione, ma possono causare perdite ematiche (spotting) irregolari e una perdita di tessuto osseo reversibile.
Altri trattamenti che sono occasionalmente utilizzati per trattare il sanguinamento uterino anomalo dovuto a disfunzione ovulatoria comprendono
Danazolo: riduce la perdita di sangue mestruale (provocando atrofia endometriale) ma ha molti effetti avversi androgenici, che possono essere ridotti utilizzando dosi inferiori o una formulazione vaginale. Per essere efficace, il danazolo deve essere assunto in continuo, di solito per circa 3 mesi. Di solito è utilizzato solo quando sono controindicate altre forme di terapia.
Gli analoghi dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (gonadotropin-releasing hormone, GnRH): questi farmaci sopprimono la produzione di ormoni ovarici e causano amenorrea; essi sono utilizzati per ridurre i fibromi o l'endometrio preoperatoriamente. Tuttavia, i loro effetti avversi ipoestrogenici (p. es., osteoporosi) limitano il loro uso a 6 mesi; sono spesso usati in concomitanza con la terapia ormonale a basse dosi.
I derivati dell'ergot non sono raccomandati per il trattamento del sanguinamento uterino anormale dovuto a disfunzione ovulatoria perché sono raramente efficaci.
Se si desidera una gravidanza e il sanguinamento non è abbondante, può essere tentata l'induzione dell'ovulazione con clomifene (50 mg per via orale dal giorno 5 al giorno 9 del ciclo mestruale).
L'isteroscopia con dilatazione e curettage (D & C) può essere terapeutica e diagnostica; può essere il trattamento di scelta quando il sanguinamento anovulatorio è grave o quando la terapia ormonale è inefficace. Cause strutturali, come polipi o fibromi, possono essere identificate o rimosse durante l'isteroscopia. Questa procedura può ridurre il sanguinamento, ma, in alcune donne, provoca amenorrea a causa di cicatrici endometriali (sindrome di Asherman).
L'ablazione endometriale (p. es., laser, rollerball, resettoscopica, termica, o per congelamento) può controllare il sanguinamento nel 60-80%. L'ablazione è meno invasiva rispetto all'isterectomia, e il tempo di recupero è più breve. L'ablazione può essere ripetuta se si ripresentano gravi emorragie dopo un'ablazione inizialmente efficace. Se questo trattamento non controlla il sanguinamento o se il sanguinamento continua a presentarsi, la causa può essere un'adenomiosi Adenomiosi uterina L'adenomiosi uterina è la presenza di ghiandole endometriali e stroma della muscolatura uterina; tende a causare un utero diffusamente aumentato di volume. Nell'adenomiosi, il tessuto... maggiori informazioni e quindi non si tratta di un sanguinamento uterino anomalo dovuto a disfunzione ovulatoria. L'ablazione endometriale non previene la gravidanza. I tassi di gravidanza possono essere fino al 5% dopo l'ablazione. L'ablazione provoca cicatrici che possono rendere difficile in seguito il campionamento dell'endometrio.
L'isterectomia, addominale o vaginale, può essere raccomandata per i pazienti che rifiutano la terapia ormonale o che, nonostante altri trattamenti, presentano anemia sintomatica o scarsa qualità di vita, causate da persistente sanguinamento irregolare.
Misure di emergenza sono necessarie solo raramente, quando il sanguinamento è molto importante. Le pazienti sono stabilizzate emodinamicamente con cristalloidi EV, prodotti ematici, e altre misure necessarie. Se il sanguinamento persiste, un catetere vescicale viene inserito nell'utero e gonfiato con 30-60 mL di acqua per tamponare l'emorragia. Una volta che le pazienti sono stabili, la terapia ormonale è utilizzata per controllare l'emorragia.
Molto raramente nelle pazienti con sanguinamento molto abbondante dovuto a sanguinamento uterino disfunzionale anovulatorio, estrogeni coniugati 25 mg EV ogni 4-6 h per un totale di 4 dosi possono essere utilizzati. Questa terapia arresta il sanguinamento in circa il 70% delle pazienti, ma aumenta il rischio di trombosi. Subito dopo, le pazienti ricevono un contraccettivo orale combinato, che può essere continuato fino a che l'emorragia è stata controllata per alcuni mesi.
Iperplasia endometriale
Nelle donne in post-menopausa, l'iperplasia endometriale atipica adenomatosa è solitamente trattata con isterectomia.
Nelle donne in premenopausa, l'iperplasia endometriale atipica adenomatosa può essere trattata con medrossiprogesterone acetato 40 mg per via orale 1 volta/die per 3-6 mesi o un dispositivo intrauterino a rilascio di levonorgestrel (1 Riferimento relativo al trattamento Il sanguinamento uterino disfunzionale dovuto a una disfunzione ovulatoria è un'anormale emorragia uterina che, dopo l'esame obiettivo e l'ecografia, non può essere attribuita... maggiori informazioni ). Dopo 3-6 mesi di trattamento, viene ripetuto l'esame di campioni endometriali. Se ripetuti campionamenti endometriali mostrano una risoluzione dell'iperplasia, può essere somministrato ciclicamente alle pazienti il medrossiprogesterone acetato (5-10 mg per via orale 1 volta/die per 10-14 giorni ogni mese) o, se si desidera una gravidanza, il clomifene. Questo trattamento viene somministrato per 3 mesi, quindi viene valutata la risposta, di solito mediante biopsia endometriale. Se ripetuti campionamenti endometriali evidenziano una persistente o progressiva iperplasia atipica, può essere necessaria un'isterectomia.
L'iperplasia cistica benigna o adenomatosa può essere di solito trattata con cicli di terapia progestinica ad alte dosi (p. es., medrossiprogesterone acetato) o con un dispositivo intrauterino a rilascio di progestine o levonorgestrel; il campionamento viene ripetuto dopo circa 3 mesi.
Riferimento relativo al trattamento
1. Mentrikoski MJ, Shah AA, Hanley KZ, et al: Assessing endometrial hyperplasia and carcinoma treated with progestin therapy. Am J Clin Pathol 38 (4):524–534, 2012. doi: 10.1309/AJCPM2TSDDF1MHBZ
Punti chiave
Il sanguinamento uterino disfunzionale anovulatorio è la causa più frequente di sanguinamento uterino anomalo.
Test per le cause trattabili di sanguinamento; i test possono comprendere un test di gravidanza, emocromo con formula, se è presente anemia ferritina per controllare le riserve di ferro, misurazione dei livelli ormonali (ormone stimolante la tiroide, prolattina, progesterone), e spesso ecografia o isteroscopia ambulatoriale e prelievo endometriale.
Nelle donne a rischio, controllare e trattare l'iperplasia endometriale.
Se sono necessari farmaci per controllare il sanguinamento, prescrivere FANS, acido tranexamico, contraccettivi orali, dispositivi intrauterini a rilascio di levonorgestrel, o altri ormoni, che sono di solito efficaci.
