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Sovraccarico di ferro secondario

(Emocromatosi secondaria)

Di

James Peter Adam Hamilton

, MD, Johns Hopkins University School of Medicine

Ultima modifica dei contenuti gen 2019
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Il sovraccarico di ferro secondario è dovuto a eccessivo assorbimento di ferro, ripetute trasfusioni di sangue o eccessiva assunzione orale, di solito in pazienti con disturbi dell'eritropoiesi. Le conseguenze possono comprendere sintomi sistemici, disturbi epatici, cardiomiopatia, diabete, disfunzione erettile e artropatia. La diagnosi viene posta in presenza di elevata ferritina sierica, ferro, e livelli di saturazione della transferrina. Il trattamento utilizza generalmente ferrochelanti.

Eziologia

Il sovraccarico di ferro secondario si verifica in genere nei pazienti che hanno

Il sovraccarico di ferro è dovuto ai seguenti meccanismi:

  • Aumentato assorbimento di ferro

  • Ferro esogeno somministrato come terapia per l'anemia

  • Ripetute trasfusioni di sangue (ogni unità di sangue fornisce circa 250 mg di ferro; la deposizione tissutale diventa significativa quando vengono trasfuse più di 40 unità di sangue)

L'assorbimento del ferro aumentato nei pazienti con eritropoiesi inefficace può essere in parte dovuto alla secrezione, da precursori eritroidi, di eritroferrone (erythroid precursors, of erythroferrone, ERFE), che sopprime l'epcidina (un inibitore dell'assorbimento del ferro).

Ad oggi i pazienti affetti da emoglobinopatie e anemie emolitiche congenite in genere sopravvivono fino all'età adulta, quindi le complicanze dovute al sovraccarico di ferro sono ormai frequenti e clinicamente importanti. In alcuni pazienti, il sovraccarico di ferro a carico di cuore, fegato e organi endocrini è diventato una frequente causa di morte, ma la sopravvivenza può essere prolungata con la rimozione del ferro.

Sintomatologia

Le conseguenze cliniche del sovraccarico di ferro sono simili a prescindere dall'eziologia e dalla fisiopatologia del sovraccarico.

Storicamente, gli esperti credevano che i sintomi non si sviluppassero fino all'instaurarsi di gravi danni d'organo. Tuttavia, poiché il danno d'organo è lento e insidioso spesso le manifestazioni precoci sono sintomi sistemici aspecifici e faticabilità.

Negli uomini, i sintomi iniziali possono essere l'ipogonadismo e la disfunzione erettile causata da deposizione gonadica del ferro. L'intolleranza al glucosio o il diabete mellito sono altre frequenti manifestazioni precoci. Alcuni pazienti presentano ipotiroidismo.

L'interessamento epatico è la complicanza più frequente e può evolvere in cirrosi. I pazienti che sviluppano cirrosi presentano un rischio aumentato di sviluppare carcinoma epatocellulare. La malattia epatica può presentarsi in modo insidioso con sintomi e segni non specifici, come affaticamento, e con dolore addominale del quadrante superiore destro ed epatomegalia. Generalmente le anomalie di laboratorio del sovraccarico di ferro e dell'epatite saranno presenti molto prima dello sviluppo dei sintomi clinici. La patologia epatica è la causa più frequente di morte. La cardiomiopatia con insufficienza cardiaca è la 2a più frequente complicanza letale. L'iperpigmentazione cutanea (diabete bronzino) e la porfiria cutanea tarda sono frequenti, così come l'artropatia sintomatica.

Diagnosi

  • Misurare ferritina sierica, sideremia e saturazione della transferrina

I pazienti con eritropoiesi inefficace devono essere valutati per il sovraccarico di ferro secondario, che viene diagnosticato misurando la ferritina sierica, la sideremia e la saturazione della transferrina. La misurazione della ferritina sierica è il test iniziale più semplice e diretto. Livelli elevati (> 200 ng/mL nelle donne o > 250 ng/mL negli uomini) sono solitamente presenti nel sovraccarico di ferro secondario ma possono derivare anche da altre condizioni, come l'emocromatosi ereditaria, le patologie infiammatorie epatiche (p. es., epatite virale cronica, steatoepatite non alcolica, malattia epatica alcolica), il cancro, alcune patologie infiammatorie sistemiche (p. es., artrite reumatoide, linfoistiocitosi emofagocitica), o l'obesità.

Ulteriori test vengono eseguiti se il livello di ferritina è alterato; queste indagini comprendono la sideremia a digiuno (solitamente > 300 mg/dL [> 53,7) e la capacità ferro-legante (saturazione della transferrina; livelli solitamente > 50%). L'emocromatosi ereditaria può essere esclusa dalla storia e dai test genetici. Una saturazione della transferrina < 45% ha un valore predittivo negativo del 97% per il sovraccarico di ferro.

Trattamento

  • Generalmente si utilizza la ferrochelazione con deferasirox o deferoxamina, o talvolta deferiprone

Alcuni pazienti possono essere trattati con flebotomie ed eritropoietina per mantenere buona l'eritropoiesi. Tuttavia, la salassoterapia non è raccomandata per molti pazienti, dato che peggiora l'anemia (p. es., quelli con livello di Hb < 10 g/dL, quelli che sono trasfusione-dipendenti e quelli che sviluppano i sintomi dell'anemia dopo il salasso). Il trattamento in questi pazienti è la ferrochelazione. L'obiettivo del trattamento sono livelli di saturazione della transferrina < 50%.

La deferoxamina è il farmaco tradizionalmente usato per la ferrochelazione. Viene somministrata per infusione sottocutanea lenta durante la notte grazie a una pompa portatile per 5-7 notti/settimana o EV per 24 h. La dose è 1-2 g negli adulti e 20-40 mg/kg nei bambini. Tuttavia, la gestione di questa terapia è complessa e richiede un impegno importante da parte dei pazienti in termini di tempo, causando un alto tasso di non aderenza. Importanti effetti avversi comprendono ipotensione, disturbi gastrointestinali, anafilassi (acutamente) e perdita della visione e dell'udito (con uso cronico).

Il deferasirox, un agente chelante orale, è un'alternativa efficace ed è sempre più utilizzato come sostituto della deferoxamina. Il deferasirox riduce i livelli di ferro e previene o ritarda l'insorgenza delle complicanze da sovraccarico. La dose iniziale è 20 mg/kg per via orale 1 volta/die. I pazienti vengono monitorati mensilmente con aumento del dosaggio fino a 30 mg/kg 1 volta/die. Il trattamento può essere interrotto quando la ferritina sierica è < 500 ng/mL (500 mcg/L). Gli effetti avversi (che si verificano in circa il 10% dei pazienti) possono comprendere nausea, dolore addominale, diarrea e rash cutaneo. La funzionalità epatica e renale può essere alterata; i test di funzionalità epatica e renale devono essere quindi eseguiti periodicamente (p. es., mensilmente, a volte più di frequente per pazienti ad alto rischio).

Il deferiprone, un altro chelante orale del ferro, è indicato per il trattamento di pazienti con sovraccarico di ferro trasfusionale nelle talassemie quando la terapia chelante con deferasirox o deferoxamina è inadeguata. Il deferiprone può anche essere usato in combinazione con il deferasirox. La dose iniziale è 25 mg/kg per via orale 3 volte/die. La dose massima è 33 mg/kg per via orale 3 volte/die. La conta assoluta dei neutrofili deve essere eseguita settimanalmente per cercare neutropenia (precede agranulocitosi). La ferritina sierica viene misurata ogni 2-3 mesi; il trattamento viene temporaneamente interrotto quando i livelli di ferritina sono costantemente < 500 ng/mL.

Il diabete mellito, la cardiomiopatia, la disfunzione erettile e le altre manifestazioni secondarie vengono trattate in base all'indicazione. I pazienti con fibrosi avanzata o cirrosi a causa di sovraccarico di ferro devono essere studiati per il carcinoma epatocellulare ogni 6 mesi con ecografia epatica.

I pazienti devono seguire una dieta equilibrata; non è necessario limitare il consumo di alimenti contenenti ferro (p. es., carne rossa, fegato). L'alcol deve essere consumato con moderazione perché può aumentare l'assorbimento del ferro e, in quantità elevate, il rischio di cirrosi. Gli integratori di vitamina C devono essere evitati.

Punti chiave

  • Il sovraccarico di ferro secondario è dovuto a eccessivo assorbimento di ferro, ripetute trasfusioni di sangue o eccessiva assunzione orale.

  • Gli effetti del sovraccarico di ferro secondario comprendono patologia epatica (che porta alla cirrosi), pigmentazione della pelle, diabete, artropatia, disfunzione erettile, e talvolta insufficienza cardiaca.

  • La diagnosi viene posta sulla base dei livelli di ferritina sierica; se elevati, viene confermata dimostrando elevata sideremia e saturazione della transferrina.

  • Trattare con chelazione.

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