Nelle persone sane esiste un'omeostasi tra forze procoagulanti (coagulazione) e forze anticoagulanti e fibrinolitiche. Numerosi fattori genetici, acquisiti e ambientali possono alterare l'equilibrio a favore della coagulazione, portando alla formazione patologica di trombi nelle vene (p. es., trombosi venosa profonda), nelle arterie (p. es., infarto del miocardio, ictus ischemico) o nelle camere cardiache. I trombi possono ostruire il flusso sanguigno nella sede di formazione oppure staccarsi ed embolizzare andando così a ostruire un vaso sanguigno a distanza (p. es., embolia polmonare, ictus embolico).
Eziologia delle malattie trombotiche
I difetti genetici che aumentano la propensione al tromboembolismo venoso comprendono
Mutazione del fattore V Leiden, che causa resistenza alla proteina C attivata
La proteina Z, una proteina vitamina K-dipendente, aiuta a inattivare il fattore Xa della coagulazione. Il deficit o la disfunzione della proteina Z predispone alla trombosi venosa (principalmente in pazienti che hanno anche altre anomalie della coagulazione). Tuttavia, la misurazione della sua attività non è disponibile nella maggior parte dei laboratori.
Anche i difetti acquisiti possono predisporre a trombosi venosa e arteriosa (vedi tabella Cause acquisite di tromboembolismo).
Altre patologie e fattori ambientali possono aumentare il rischio di trombosi, specialmente se in associazione a un'anomalia genetica.
Sintomatologia dei disturbi trombotici
Manifestazioni comuni di una malattia trombotica includono trombosi venosa profonda ed embolia polmonare in assenza di una causa evidente. Si può sviluppare anche tromboflebite superficiale. Altre conseguenze possono includere trombosi arteriosa (p. es., che provoca ictus o ischemia intestinale). I sintomi dipendono dalla localizzazione del trombo, come nei seguenti esempi:
Dolore toracico e dispnea: possibile embolia polmonare o infarto del miocardio
Calore, arrossamenti, gonfiori, dolori della gamba: trombosi venosa profonda
Debolezza/intorpidimento di un lato del corpo, problemi a parlare, problemi di equilibrio e nel camminare: possibile ictus ischemico
Dolore addominale: possibile trombosi arteriosa o venosa splancnica
La maggior parte dei disturbi ereditari non inizia a causare un aumento del rischio di coagulazione fino all'età adulta giovane, sebbene i coaguli possano formarsi a qualsiasi età. Le donne possono avere un'anamnesi di aborti spontanei multipli.
Diagnosi delle malattie trombotiche
Le valutazioni diagnostiche specifiche per i disturbi trombotici sono riassunte altrove nel Manuale, nei capitoli relativi alla sede dove si verifica la trombosi (p. es., trombosi venosa profonda, embolia polmonare, ictus ischemico). I pazienti che hanno un evento tromboembolico in assenza di una chiara spiegazione clinica possono avere una delle entità genetiche o acquisite predisponenti descritte di seguito. È spesso utile arruolare il contributo di un ematologo al fine di chiarire la scoraggiante gamma di possibilità diagnostiche.
Fattori predisponenti
Bisogna sempre tener conto dei fattori predisponenti. In alcuni casi, la condizione è clinicamente evidente (p. es., interventi chirurgici o traumi recenti, immobilizzazione prolungata, cancro, infezione, malattie meduche, aterosclerosi generalizzata). Se nessun fattore predisponente è chiaramente evidente, bisogna considerare ulteriori accertamenti in pazienti con
Una storia familiare di trombosi venosa (parente di primo grado con tromboembolia venosa prima dei 50 anni di età)
Trombosi venosa recidivante
Trombosi venosa o arteriosa prima dei 50 anni di età
Sedi insolite di trombosi venosa (p. es., seno cavernoso, vene splancniche)
Circa la metà dei pazienti con trombosi venosa profonda spontanea ha una predisposizione genetica. Tuttavia, in molti di questi casi, l'identificazione di uno stato trombofilico ereditario non influenza la terapia. Pertanto, le linee guida della società suggeriscono test mirati nei pazienti ad alto rischio di trombofilia ereditaria (1, 2).
La ricerca di fattori predisponenti congeniti e acquisiti comprende la valutazione specifica che misura la quantità di attività plasmatica di molecole anticoagulanti naturali e l'esecuzione di screen genetici alla ricerca di mutazioni specifiche, come segue:
Test di coagulazione per l'anticoagulante lupico
Test di coagulazione per la resistenza alla proteina C attivata
Test genetico per il fattore V di Leiden
Test genetico per la mutazione del gene della protrombina (G20210A)
Attività dei fattori VIII, IX e XI
Test funzionale dell'antitrombina
Test funzionale della proteina C
Test funzionale della proteina S
Test antigenico della proteina S totale e libera.
Misurazione dei livelli di omocisteina plasmatica
Test immunologico per la ricerca di anticorpi antifosfolipidi
Riferimenti relativi alla diagnosi
1. National Institute on Health and Care Excellence (NICE): Venous thromboembolic diseases: diagnosis, management and thrombophilia testing. NICE guideline [NG 158]. 26 marzo 2020.
2. Ortel TL, Neumann I, Ageno W, et al. American Society of Hematology 2020 guidelines for management of venous thromboembolism: treatment of deep vein thrombosis and pulmonary embolism. Blood Adv 2020;4(19):4693-4738. doi:10.1182/bloodadvances.2020001830
Trattamento delle malattie trombotiche
I trattamenti specifici sono riassunti altrove nel Manuale, nei capitoli relativi alla sede dove si verifica la trombosi.
L'anticoagulazione è spesso necessaria. Per i pazienti che necessitano di ospedalizzazione, l'anticoagulazione viene in genere iniziata con eparina non frazionata o eparina a basso peso molecolare (1, 2). Per i pazienti che possono essere trattati ambulatorialmente, si usano gli anticoagulanti orali diretti o il warfarin (1, 2, 3).
Gli anticoagulanti orali ad azione diretta includono gli inibitori del fattore Xa (rivaroxaban, apixaban, endoxaban) e l'inibitore diretto della trombina dabigatran. A differenza del warfarin, gli anticoagulanti orali ad azione diretta non richiedono un regolare monitoraggio di laboratorio, e alcuni di questi farmaci (apixaban, rivaroxaban) possono essere utilizzati nel trattamento acuto senza iniziale anticoagulazione parenterale. A differenza del warfarin, gli anticoagulanti orali ad azione diretta hanno meno interazioni farmaco-farmaco e la loro efficacia non è influenzata dalla dieta.
In caso di sanguinamento che mette in pericolo la vita, gli agenti di inversione per gli anticoagulanti orali ad azione diretta comprendono antidoti mirati (idarucizumab per il dabigatran; andexanet alfa per gli inibitori del fattore Xa) così come agenti proemostatici non specifici come i concentrati di complesso protrombinico che contengono i fattori VII, IX, X, e protrombina (1, 4, 5). Il warfarin è invertito con vitamina K e concentrati di complesso protrombinico.
Uno dei principali svantaggi dei nuovi anticoagulanti orali ad azione diretta è il loro costo.
Riferimenti relativi al trattamento
1. Stevens SM, Woller SC, Kreuziger LB, et al. Antithrombotic Therapy for VTE Disease: Second Update of the CHEST Guideline and Expert Panel Report [published correction appears in Chest 2022 Jul;162(1):269]. Chest 2021;160(6):e545-e608. doi:10.1016/j.chest.2021.07.055
2. Ortel TL, Neumann I, Ageno W, et al. American Society of Hematology 2020 guidelines for management of venous thromboembolism: treatment of deep vein thrombosis and pulmonary embolism. Blood Adv 2020;4(19):4693-4738. doi:10.1182/bloodadvances.2020001830
3. National Institute on Health and Care Excellence (NICE): Venous thromboembolic diseases: diagnosis, management and thrombophilia testing. NICE guideline [NG 158]. 26 marzo 2020.
4. Cuker A, Burnett A, Triller D, et al: Reversal of direct oral anticoagulants: Guidance from the Anticoagulation Forum. Am J Hematol 94:697–709, 2019.
5 Frontera JA, Lewin JJ 3rd, Rabinstein AA, et al. Guideline for Reversal of Antithrombotics in Intracranial Hemorrhage: A Statement for Healthcare Professionals from the Neurocritical Care Society and Society of Critical Care Medicine. Neurocrit Care. 2016;24(1):6-46. doi:10.1007/s12028-015-0222-x
