Schizofrenia

Vulnerabilità del neurosviluppo

Sebbene la schizofrenia si manifesti raramente nella prima infanzia, i fattori dell'infanzia influenzano l'insorgenza della malattia in età adulta. Questi fattori comprendono

• Predisposizione genetica

• Complicazioni intrauterine, al parto o post-natali

• Infezioni virali del sistema nervoso centrale

• Trauma infantile e abbandono

Sebbene molti soggetti con schizofrenia non mostrino un'anamnesi familiare positiva per questo disturbo, si ritiene che siano fortemente implicati fattori genetici. I soggetti con un parente di primo grado affetto da schizofrenia hanno una probabilità da 5 a 11 volte maggiore di sviluppare il disturbo rispetto alla popolazione generale (3). I gemelli monozigoti con schizofrenia hanno una concordanza (il rischio che l'altro gemello abbia la malattia) del 41-79% (4). Gli studi di associazione genome-wide dimostrano associazioni con molteplici geni eccitatori e inibitori espressi principalmente nei neuroni (2).

Molteplici fattori familiari, prenatali e perinatali sono stati associati a un rischio aumentato di schizofrenia; sono stati notati anche fattori protettivi (5).

I fattori di rischio forti (odds ratio ≥ 2) includono:

• Qualsiasi psicopatologia materna o paterna (la psicosi materna è il fattore più forte con un odds ratio > 7)

• Stress materno

• Rottura prematura delle membrane

• Polidramnios

• Malformazioni congenite

I fattori di rischio più deboli ma ancora significativi (odds ratio > 1 ma < 2) includono:

• Età materna < 20 o 30-34 anni

• Età paterna < 20 o > 35 anni

• Multiparità materna (≥ 3 gravidanze)

• Ipertensione materna

• Infezioni materne, incluso herpes simplex 2

• Assistenza prenatale subottimale

• Carestia o malnutrizione durante la gravidanza

• Nascita in inverno o all'inizio della primavera (nell'emisfero settentrionale)

• Ipossia perinatale e altre complicazioni ostetriche

• Peso alla nascita < 3 kg, lunghezza alla nascita < 49 cm, o piccolo per l'età gestazionale

I fattori protettivi (odds ratio < 1) includono:

• Età materna da 20 a 24 o da 25 a 29 anni

• Nulliparità materna

• Peso alla nascita ≥ 3,5 kg

Test neurobiologici e neuropsichiatrici indicano che i pazienti schizofrenici manifestano più frequentemente, rispetto alla popolazione generale, anomalie dei movimenti oculari di inseguimento, compromissione cognitiva e dell'attenzione e deficit della soppressione somato-sensoriale (6). Tali segni si possono presentare anche tra i parenti di 1º grado dei soggetti con schizofrenia, e anche in pazienti con molti altri disturbi psicotici, e possono rappresentare una componente ereditaria della vulnerabilità. La comunanza di queste scoperte tra i disturbi psicotici suggerisce che le nostre categorie diagnostiche convenzionali non riflettono le distinzioni biologiche sottostanti le psicosi.

Fattori di stress ambientali

I fattori di stress ambientali possono innescare l'esordio o la recidiva dei sintomi psicotici nelle persone vulnerabili. I fattori stressanti possono essere soprattutto di tipo farmacologico (p. es., uso di sostanze, soprattutto cannabis) (7) o sociale (p. es., perdita di lavoro o impoverimento, allontanamento da casa per studiare all'università, fine di una relazione sentimentale, arruolamento nelle forze armate). Vi sono prove emergenti che gli eventi ambientali possono avviare cambiamenti epigenetici che potrebbero influenzare la trascrizione genica e l'insorgenza della malattia (8).

I fattori protettivi che possono mitigare l'impatto dello stress sulla formazione o sull'esacerbazione dei sintomi comprendono un forte supporto psicosociale, abilità di gestione ben sviluppate delle difficoltà e farmaci antipsicotici.

Riferimenti relativi all'eziologia

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2. 2. Trubetskoy V, Pardiñas AF, Qi T, et al. Mapping genomic loci implicates genes and synaptic biology in schizophrenia. Nature. 2022;604(7906):502-508. doi:10.1038/s41586-022-04434-5

3. 3. Huang J, Perlis RH, Lee PH, et al. Cross-disorder genomewide analysis of schizophrenia, bipolar disorder, and depression. Am J Psychiatry. 2010;167(10):1254-1263. doi:10.1176/appi.ajp.2010.09091335

4. 4. Stern S, Zhang L, Wang M, et al. Monozygotic twins discordant for schizophrenia differ in maturation and synaptic transmission. Mol Psychiatry. 2024;29(10):3208-3222. doi:10.1038/s41380-024-02561-1

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6. 6. Keshavan MS, Tandon R, Boutros NN, Nasrallah HA. Schizophrenia, "just the facts": what we know in 2008 Part 3: neurobiology. Schizophr Res. 2008;106(2-3):89-107. doi:10.1016/j.schres.2008.07.020

7. 7. D'Souza DC, DiForti M, Ganesh S, et al. Consensus paper of the WFSBP task force on cannabis, cannabinoids and psychosis. World J Biol Psychiatry. 2022;23(10):719-742. doi:10.1080/15622975.2022.2038797

8. 8. Smigielski L, Jagannath V, Rössler W, et al. Epigenetic mechanisms in schizophrenia and other psychotic disorders: a systematic review of empirical human findings. Mol Psychiatry. 2020;25(8):1718-1748. doi:10.1038/s41380-019-0601-3

Fasi nella schizofrenia

Nella fase premorbosa gli individui possono non mostrare sintomi o possono manifestare compromissione delle competenze sociali, lieve disorganizzazione cognitiva o distorsioni percettive, diminuita capacità di provare piacere (anedonia) e altri deficit generali di gestione. Tali tratti possono essere lievi e riconosciuti soltanto a posteriori o possono essere più evidenti, con compromissione del funzionamento sociale, scolastico e professionale.

Nella fase prodromica, i sintomi subclinici possono emergere; si manifestano ritiro o isolamento, irritabilità, sospettosità, pensieri insoliti, percezioni distorte e disorganizzazione (1). L'esordio della schizofrenia (deliri e allucinazioni) può essere acuto (nell'arco di giorni o settimane) oppure lento e insidioso (diversi anni). Ma, anche in una fase prodromica avanzata, solo una frazione di quelli con sintomi subclinici (20-40%) tende a convertirsi in schizofrenia completa (2, 3).

Nella fase iniziale della psicosi, i sintomi sono attivi e spesso peggiori.

Nella fase centrale, i periodi sintomatici possono essere episodici (con esacerbazioni e remissioni ben identificabili) o continui; i deficit funzionali tendono a peggiorare.

Nella fase tardiva di malattia, lo schema di malattia può diventare stabile ma vi è una variabilità considerevole; l'invalidità può stabilizzarsi, peggiorare o addirittura diminuire.

Categorie sintomatologiche nella schizofrenia

In generale, i sintomi sono classificati come segue:

• Deliri

• Allucinazioni

• Pensieri e linguaggio disorganizzati

• Comportamento motorio disorganizzato (inclusa catatonia)

• Sintomi negativi: diminuzione o perdita delle funzioni normali e dell'affettività

• Compromissioni cognitive: deficit della memoria, dell'elaborazione delle informazioni e nella risoluzione dei problemi

I deliri sono convinzioni erronee che sono mantenute nonostante chiare prove contraddittorie. Esistono svariati tipi di deliri:

• Deliri persecutori: i pazienti credono di essere tormentati, seguiti, imbrogliati o spiati.

• Deliri di riferimento: i pazienti sono convinti che passi di libri, quotidiani, testi di canzoni o altri stimoli ambientali siano diretti a loro.

• Deliri di furto o innesto del pensiero: i pazienti credono che altri possano leggere la loro mente, che i loro pensieri vengano trasmessi agli altri o che i pensieri e gli impulsi vengano loro imposti da forze esterne

I deliri nella schizofrenia tendono a essere bizzarri, ossia, ben poco plausibili e non derivati da esperienze di vita comune (p. es., credere che qualcuno abbia rimosso i loro organi interni, senza lasciare una cicatrice).

Le allucinazioni sono percezioni sensoriali che non sono percepite da nessun altro. Possono essere uditive, visive, olfattive, gustative o tattili, ma le allucinazioni uditive sono le più frequenti. I pazienti possono udire voci che commentano il loro comportamento, che conversano una con l'altra oppure che fanno commenti critici e offensivi. Deliri e allucinazioni possono essere estremamente irritanti per i pazienti.

Il pensiero disorganizzato implica un discorso divagante e non finalizzato che passa da un argomento all'altro. L'eloquio può variare da una disorganizzazione lieve sino all'incoerenza e all'incomprensibilità.

Il comportamento disorganizzato può comprendere stupidità di tipo infantile, agitazione e inadeguatezza dell'aspetto, dell'igiene o della condotta. La catatonia è un comportamento estremo di bizzarria, che può comportare il mantenimento di una postura rigida e la resistenza agli sforzi di essere mossi oppure la messa in atto di un'attività motoria afinalistica e indipendente da stimoli.

I sintomi negativi (deficit) comprendono

• Appiattimento affettivo: il volto del paziente appare immobile, con scarso contatto oculare e mancanza di espressività.

• Alogia (povertà dell'eloquio): il paziente parla poco e fornisce risposte succinte alle domande, creando l'impressione di vacuità interiore

• Anedonia: vi è mancanza di interesse nelle attività e aumento di attività afinalistiche.

• Asocialità: vi è una mancanza di interesse nelle relazioni umane.

• Abulia (Avolizione): mancanza di motivazione e ridotto desiderio per attività finalizzate.

I sintomi negativi conducono spesso a scarsa motivazione e a una riduzione dell'intenzionalità e degli obiettivi.

I deficit cognitivi comprendono la compromissione di quanto segue:

• Attenzione

• Velocità di elaborazione

• Memoria di lavoro e dichiarativa

• Pensiero astratto

• Risoluzione di problemi

• Comprensione delle interazioni sociali

Il pensiero del paziente può essere rigido e la sua capacità di risolvere i problemi, di comprendere il punto di vista altrui e di imparare dall'esperienza può essere ridotta. La gravità della compromissione cognitiva è uno dei determinanti maggiori dell'invalidità complessiva.

Sottotipi di schizofrenia

Alcuni esperti classificano la schizofrenia nei sottotipi deficitario e non deficitario, basandosi sulla presenza e sulla gravità dei sintomi negativi quali la coartazione affettiva, la mancanza di motivazione e la diminuzione della progettualità (4).

I pazienti affetti dal sottotipo deficitario presentano sintomi negativi prevalenti non spiegabili da altri fattori (p. es., depressione, ansia, ambiente poco stimolante, effetti avversi dei farmaci).

Quelli affetti dal sottotipo non deficitario possono presentare deliri, allucinazioni e disturbi del pensiero, ma sono relativamente privi di sintomi negativi.

I sottotipi precedentemente identificati di schizofrenia (paranoici, disorganizzati, catatonici, residui, indifferenziati) non si sono dimostrati validi ed affidabili e non sono più utilizzati.

Rischio di suicidio

Circa il 4-10% dei pazienti con schizofrenia muore per suicidio (5), e circa il 35% lo tenta; molti altri hanno un'ideazione suicidaria significativa (6). Il suicidio rappresenta la principale causa di morte prematura fra gli schizofrenici e, in parte, spiega perché il disturbo riduce in media di circa 15 anni l'aspettativa di vita (7).

Il rischio può essere particolarmente elevato per i giovani affetti da schizofrenia e disturbi da abuso di sostanze. Il rischio è aumentato anche in pazienti che hanno sintomi depressivi o sentimenti di disperazione, che sono disoccupati, o che hanno appena avuto un episodio psicotico o sono stati dimessi dall'ospedale.

I pazienti con esordio tardivo e buon funzionamento premorboso, i pazienti con la migliore prognosi di remissione, sono anche quelli che presentano il più alto rischio di suicidio. Poiché questi pazienti conservano la capacità di provare sofferenza e angoscia, possono essere più inclini ad agire per la disperazione che nasce dal riconoscimento realistico degli effetti del loro disturbo.

Rischio di violenza

La schizofrenia è un sorprendentemente piccolo fattore di rischio per i comportamenti violenti. Minacce di violenza e accessi aggressivi sono di gran lunga più frequenti rispetto a un comportamento seriamente pericoloso. Infatti, le persone con schizofrenia sono complessivamente meno violente delle persone senza schizofrenia.

I pazienti che più verosimilmente ricorrono a violenza sono quelli che fanno disturbi da uso di sostanze, quelli con deliri persecutori o allucinazioni imperative (di comando) e quelli che non assumono i farmaci prescritti. Molto di rado, un soggetto gravemente depresso, isolato, paranoide aggredisce o uccide colui che egli percepisce come la sola fonte delle proprie difficoltà (p. es., un'autorità, una celebrità, il coniuge).

Riferimenti relativi ai sintomi

1. 1. Tsuang MT, Van Os J, Tandon R, et al: Attenuated psychosis syndrome in DSM-5. Schizophr Res.150(1):31–35, 2013. doi: 10.1016/j.schres.2013.05.004

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3. 3. Raballo A, Poletti M, Preti A, et al. Clinical high risk for psychosis in children and adolescents: A meta-analysis of transition prevalences. Schizophr Res. 2022;243:254-261. doi:10.1016/j.schres.2020.03.063

4. 4. Carpenter WT Jr, Heinrichs DW, Wagman AM. Deficit and nondeficit forms of schizophrenia: the concept. Am J Psychiatry. 1988;145(5):578-583. doi:10.1176/ajp.145.5.578

5. 5. Keepers GA, Fochtmann LJ, Anzia JM, et al. The American Psychiatric Association Practice Guideline for the Treatment of Patients With Schizophrenia. Am J Psychiatry. 2020 Sep 1;177(9):868-872. doi: 10.1176/appi.ajp.2020.177901

6. 6. Lieberman JA, First MB. Psychotic Disorders. N Engl J Med. 2018 Jul 19;379(3):270-280. doi: 10.1056/NEJMra1801490

7. 7. Hjorthøj C, Stürup AE, McGrath JJ, et al. Years of potential life lost and life expectancy in schizophrenia: a systematic review and meta-analysis. Lancet Psychiatry. 2017 Apr;4(4):295-301. doi: 10.1016/S2215-0366(17)30078-0. Epub 2017 Feb 22. Erratum in: Lancet Psychiatry. 2017 Sep;4(9):e19. doi: 10.1016/S2215-0366(17)30326-7

Diagnosi differenziale

La psicosi dovuta ad altri disturbi o a disturbi da uso di sostanze deve essere esclusa attraverso l'anamnesi e approfondimenti clinici che comprendano test di laboratorio e uno studio di neuroimaging (Valutazione medica del paziente con disturbi mentali). Sebbene alcuni pazienti affetti da schizofrenia presentino anomalie cerebrali strutturali all'esame radiologico, suddette anomalie non sono così specifiche da avere valore diagnostico.

Altri disturbi mentali con sintomi simili comprendono alcuni quadri clinici correlabili alla schizofrenia, che variano per estensione, decorso temporale e sintomi associati:

• Disturbo delirante

• Disturbo psicotico breve

• Disturbo schizofreniforme

• Disturbo schizoaffettivo

• Disturbo schizotipico di personalità

Inoltre, i disturbi dell'umore (ossia, depressione maggiore, disturbo bipolare) e i disturbi dello spettro autistico possono essere associati alla psicosi in alcune persone.

I test neuropsicologici, l'imaging cerebrale, l'elettroencefalogramma e altri test della funzione cerebrale (p. es., il tracciamento oculare) non aiutano a distinguere tra i principali disturbi psicotici. Tuttavia, la ricerca iniziale (3) suggerisce che i risultati di tali test possano essere utilizzati per raggruppare i pazienti con psicosi in 3 diversi biotipi che non corrispondono alle attuali categorie diagnostiche cliniche.

Alcuni disturbi di personalità (soprattutto il disturbo schizotipico) causano sintomi simili a quelli della schizofrenia, sebbene solitamente siano più lievi e non comportino la psicosi.

Riferimenti relativi alla diagnosi

1. 1. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th edition, Text Revision (DSM-5-TR). American Psychiatric Association Publishing, Washington, DC, 2022, pp pp 114-122.

2. 2. Larsen TK, Melle I, Auestad B, Haahr U, Joa I, Johannessen JO, Opjordsmoen S, Rund BR, Rossberg JI, Simonsen E, Vaglum P, Friis S, McGlashan T. Early detection of psychosis: positive effects on 5-year outcome. Psychol Med. 2011 Jul;41(7):1461-9. doi: 10.1017/S0033291710002023

3. 3. Clementz BA, Sweeney JA, Hamm JP, et al: Identification of distinct psychosis biotypes using brain-based biomarkers. Am J Psychiatry.173(4):373-384, 2016. doi: 10.1176/appi.ajp.2015.14091200

Riabilitazione e servizi sociali di sostegno

L'addestramento alle abilità psicosociali ed i programmi di riabilitazione vocazionale aiutano molti pazienti a lavorare, fare la spesa e prendersi cura di sé; a mantenere una casa; ad avere rapporti interpersonali; ed a lavorare con gli operatori sanitari della salute mentale.

Il lavoro assistito, in cui i pazienti vengono collocati in una situazione lavorativa competitiva e vengono forniti di un tutor in loco per favorire l'adattamento al lavoro, può rivelarsi particolarmente utile. Con il tempo, il tutor lavorativo serve solo come sostegno per la risoluzione dei problemi o per la comunicazione con i datori di lavoro.

I servizi di sostegno consentono a molti pazienti affetti da schizofrenia di rimanere nella collettività. Sebbene la maggior parte dei pazienti possa vivere in modo indipendente, alcuni necessitano di alloggi supervisionati, in cui è presente un membro dello staff per assicurare l'aderenza al trattamento. I programmi forniscono un livello graduale di supervisione in strutture residenziali diverse, che va da un supporto di 24 h a visite domiciliari periodiche. Questi programmi aiutano a promuovere l'autonomia del paziente pur fornendo cure sufficienti a rendere minima la possibilità di ricadute e la necessità di ospedalizzazione. I programmi intensivi di trattamento comunitario forniscono servizi a casa del paziente o in altre strutture residenziali e si basano su un'elevata proporzione personale-paziente; le équipe di trattamento forniscono direttamente tutti o quasi tutti i servizi di cura necessari.

In caso di gravi ricadute possono essere necessari il ricovero oppure la gestione delle crisi in un ambiente alternativo a quello ospedaliero e può rendersi necessario il ricovero obbligatorio se il paziente costituisce un pericolo per se stesso o per gli altri. Nonostante i miglioramenti nei servizi riabilitativi e di sostegno nella comunità, una piccola percentuale di pazienti, in particolare quelli affetti da deficit cognitivi gravi e quelli scarsamente responsivi alla terapia farmacologica, richiede un'istituzionalizzazione a lungo termine o altri tipi di assistenza di sostegno (6).

La terapia di riabilitazione cognitiva è di aiuto in alcuni pazienti. Questa terapia è stata progettata per migliorare la funzione neurocognitiva (p. es., l'attenzione, la memoria di lavoro, le funzioni esecutive, la cognizione sociale) e per aiutare i pazienti a imparare o imparare di nuovo a eseguire i compiti. Questa terapia può consentire al paziente di funzionare meglio.

L'uso di sostanze costituisce un problema significativo in molte persone con schizofrenia. Ci sono prove che l'utilizzo di cannabis o di allucinogeni è altamente distruttivo per i pazienti con schizofrenia e deve essere fortemente scoraggiato e trattato in modo aggressivo se presente. La comorbilità per uso di sostanze è un predittore significativo di esito sfavorevole e può portare a scarsa aderenza ai farmaci, a recidive ripetute, a ricoveri frequenti, a deterioramento del funzionamento e a perdita del supporto sociale, sino ad arrivare alla condizione di senzatetto (7).

Psicoterapia

L'obiettivo della psicoterapia nella schizofrenia consiste nello sviluppare una relazione di collaborazione tra i pazienti, i membri della famiglia e il medico, in modo che i pazienti possano imparare a gestire la propria malattia, ad assumere i farmaci secondo le prescrizioni e a gestire più efficacemente lo stress.

Sebbene la psicoterapia individuale associata alla terapia farmacologica sia l'approccio comune, sono disponibili poche linee guida empiriche. La psicoterapia più efficace è probabilmente quella che inizia individuando i bisogni fondamentali del paziente rispetto ai servizi sociali, fornisce sostegno e informazioni circa la natura della malattia, promuove le attività adattive e si basa sull'empatia e su una profonda comprensione dinamica della schizofrenia. Molti pazienti hanno bisogno di un sostegno psicologico empatico per adattarsi a quella che è spesso una malattia cronica, che può limitare in modo sostanziale il funzionamento.

Tra gli approcci alla psicoterapia individuale, vi è stato un significativo sviluppo della terapia cognitivo-comportamentale per la schizofrenia. Questa terapia, eseguita in un ambiente individuale o di gruppo, può concentrarsi sui modi per diminuire i pensieri deliranti, le allucinazioni e i sintomi negativi.

Per i pazienti che vivono in famiglia, gli interventi psicoeducativi familiari possono ridurre il tasso di recidive. I gruppi di sostegno e le associazioni di familiari, come il National Alliance on Mental Illness, sono spesso utili alle famiglie.

Decorso della malattia

Per il primo anno dopo la diagnosi, la prognosi è strettamente legata all'adesione alla terapia psicofarmacologica prescritta e ad evitare l'uso di droghe illecite.

Nei primi 5 anni dall'insorgenza dei sintomi, il funzionamento può deteriorarsi e le abilità sociali e lavorative possono venir meno, con progressiva trascuratezza della cura di sé. I sintomi negativi possono diventare più gravi e il funzionamento cognitivo può deteriorarsi. Da allora in poi, i livelli di invalidità tendono a stabilizzarsi. La gravità della malattia può diminuire in età avanzata, in particolare tra le donne (8). Nei pazienti con sintomi negativi gravi e disfunzioni cognitive possono manifestarsi disturbi spontanei del movimento, anche quando non vengono assunti antipsicotici.

Riferimenti relativi al trattamento

1. 1. Marder SR, Cannon TD. Schizofrenia. N Engl J Med. 2019 Oct 31;381(18):1753-1761. doi: 10.1056/NEJMra1808803

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3. 3. Keepers GA, Fochtmann LJ, Anzia JM, et al. The American Psychiatric Association Practice Guideline for the Treatment of Patients With Schizophrenia. Am J Psychiatry. 2020 Sep 1;177(9):868-872. doi: 10.1176/appi.ajp.2020.177901

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