Farmaci antipsicotici

Gli antipsicotici di prima generazione (vedi tabella Classificazione ed effetti avversi dei farmaci antipsicotici) agiscono primariamente bloccando i recettori D2 della dopamina (dopamina-2 bloccanti). Sebbene gli antipsicotici di seconda generazione (SGA) siano attualmente ampiamente utilizzati nella pratica clinica, i farmaci di prima generazione hanno ancora un ruolo, specialmente per la psicosi acuta e quando il costo è una considerazione (1).

Gli antipsicotici di prima generazione possono essere classificati a seconda della loro potenza (alta, intermedia o bassa potenza). Gli antipsicotici ad alta potenza (p. es., aloperidolo) possiedono maggiore affinità per i recettori dopaminergici e minore affinità per i recettori alfa-adrenergici e muscarinici. Gli antipsicotici a bassa potenza, raramente utilizzati (p. es. clorpromazina), possiedono una minore affinità per i recettori dopaminergici e un'affinità relativamente maggiore per i recettori alfa-adrenergici, muscarinici e istaminici. I farmaci a potenza intermedia (p. es., perfenazina), che hanno effetti moderati sui recettori, sono più comunemente utilizzati.

I farmaci possono essere disponibili in compresse, liquidi, IM a breve e lunga durata d'azione e/o in supposte rettali. Un farmaco specifico viene selezionato sulla base principalmente dei seguenti punti:

• Profilo degli eventi avversi

• Via di somministrazione richiesta

• Risposta precedente del paziente al farmaco

Gli antipsicotici di prima generazione possono causare significativi effetti avversi, in particolare alcuni correlati alla cognizione e effetti avversi extrapiramidali (p. es., parkinsonismo, distonia, tremore, discinesia tardiva).

Effetti avversi extrapiramidal...

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Circa il 30% dei pazienti affetti da schizofrenia non risponde agli antipsicotici di prima generazione (2–4). Possono rispondere alla clozapina, un antipsicotico di seconda generazione.

Gli antipsicotici di seconda generazione bloccano i recettori della dopamina e della serotonina, diminuendo la probabilità di effetti avversi extrapiramidali (motori). Un maggiore legame ai recettori serotoninergici può contribuire agli effetti antipsicotici sui sintomi positivi e alla relativa libertà da effetti avversi extrapiramidali degli antipsicotici di seconda generazione.

Circa il 95% di tutti i farmaci antipsicotici prescritti negli Stati Uniti sono antipsicotici di seconda generazione (1).

Gli antipsicotici di 2a generazione hanno anche i seguenti effetti:

• Alleviano i sintomi positivi e in una certa misura i sintomi negativi

• Possono determinare una minore compromissione cognitiva

• Presentano minori probabilità di provocare effetti avversi extrapiramidali (compreso un rischio molto più basso di discinesia tardiva)

• Aumentano la prolattina leggermente o per nulla (tranne il risperidone, che aumenta la prolattina quanto gli antipsicotici di prima generazione)

• Può predisporre a una sindrome metabolica, con insulino-resistenza, aumento di peso e ipertensione.

Sembra che i farmaci antipsicotici atipici riducano i sintomi negativi perché hanno meno probabilità di indurre effetti avversi parkinsoniani rispetto agli antipsicotici di prima generazione.

La clozapina, il primo antipsicotico di 2a generazione, è l'unico antipsicotico di seconda generazione che ha mostrato di essere efficace in circa il 40% dei pazienti resistenti agli antipsicotici di prima generazione (2). La clozapina riduce i sintomi negativi, riduce la suicidalità, ha scarsi o nessun effetto avverso di tipo motorio e possiede un rischio minimo di causare discinesia tardiva, ma causa altri effetti avversi, tra cui sedazione, ipotensione, tachicardia, stipsi, aumento di peso, diabete di tipo 2, miocardite e aumento della salivazione. Può causare anche convulsioni, con un meccanismo dose-dipendente. L'effetto avverso più grave è l'agranulocitosi, che può manifestarsi in < 1% dei pazienti (3). Di conseguenza, è necessario negli Stati Uniti un monitoraggio frequente dei globuli bianchi (eseguito settimanalmente per i primi 6 mesi e ogni 2 settimane in seguito, successivamente una volta al mese dopo un anno), e la clozapina generalmente si riserva ai pazienti che hanno risposto in maniera insufficiente agli altri farmaci.

Altri antipsicotici di 2a generazione più recenti offrono molti dei benefici della clozapina senza il rischio di agranulocitosi e sono generalmente preferibili agli antipsicotici di prima generazione per il trattamento di un episodio acuto e per la prevenzione delle recidive. Tuttavia, in uno studio clinico controllato a lungo termine, condotto su vasta scala, il miglioramento sintomatologico con l'utilizzo di uno qualsiasi dei 4 antipsicotici di 2a generazione (olanzapina, risperidone, quetiapina, ziprasidone) non era superiore a quello dell'antipsicotico di prima generazione perfenazina (4). In uno studio di follow-up, i pazienti che hanno abbandonato lo studio prematuramente sono stati randomizzati a 1 degli altri 3 antipsicotici di 2a generazione in esame o con la clozapina; questo studio ha dimostrato un chiaro vantaggio della clozapina sulle altre molecole di antipsicotici di 2a generazione in esame (5). Quindi, la clozapina sembra essere l'unico trattamento efficace per i pazienti che hanno fallito il trattamento con un antipsicotico di prima generazione o un antipsicotico di seconda generazione. Tuttavia, la clozapina è sottoutilizzata, probabilmente a causa della bassa tollerabilità e della necessità di un continuo monitoraggio dei valori ematici.

Gli antipsicotici di 2a generazione sviluppati più di recente sono molto simili tra loro in quanto a efficacia ma differiscono per gli effetti avversi, così la scelta del farmaco si basa sulla risposta individuale e sulle altre caratteristiche farmacologiche. Per esempio, l'olanzapina, che presenta un tasso relativamente alto di sedazione, può essere prescritta per pazienti con notevole agitazione o insonnia; i farmaci meno sedativi possono essere preferibili per i pazienti letargici. Per valutare l'efficacia totale e il profilo di effetti avversi è di solito necessario un periodo di prova di 4-8 settimane. Dopo che i sintomi acuti si sono stabilizzati, il trattamento di mantenimento ha inizio; la più bassa dose utilizzata è quella che evita le ricadute sintomatologiche. L'aripiprazolo, l'olanzapina, il paliperidone e il risperidone sono disponibili in formulazione iniettabile a lunga durata d'azione.

L'aumento di peso, l'iperlipidemia e l'elevato rischio di diabete di tipo 2 sono i principali effetti avversi degli antipsicotici di 2a generazione, anche se la gravità di questi effetti avversi varia da uno all'altro. Così, prima che inizi il trattamento con gli antipsicotici di 2a generazione, tutti i pazienti devono essere valutati per i fattori di rischio, considerando l'anamnesi personale o familiare di patologia diabetica, peso, circonferenza della vita, pressione arteriosa, glicemia plasmatica a digiuno (FPG) e profilo lipidico. Nei soggetti a cui è stata riscontrata una sindrome metabolica o che ne sono a rischio significativo, il trattamento può essere migliore con lurasidone, cariprazina, lumateperone, ziprasidone o aripiprazolo rispetto agli altri antipsicotici di 2a generazione. Deve essere fornita al paziente e alla famiglia un'educazione riguardo a sintomi e segni del diabete, inclusi poliuria, polidipsia, perdita di peso e chetoacidosi diabetica (nausea, vomito, disidratazione, respirazione rapida, offuscamento del sensorio). Inoltre, a tutti i pazienti che iniziano ad assumere un antipsicotico di 2a generazione deve essere offerto un counseling sull'alimentazione e l'attività fisica. Tutti i pazienti che assumono un antipsicotico di 2a generazione richiedono un monitoraggio periodico di peso, indice di massa corporea, glicemia plasmatica a digiuno (FPG) e consulenza specialistica in caso di sviluppo di iperlipidemia o diabete di tipo 2.

Gli antipsicotici di prima generazione e tutti gli antipsicotici di seconda generazione sono stati associati a un aumento della mortalità negli anziani con demenza; tuttavia, il rischio è leggermente più alto con gli antipsicotici di prima generazione (6). Pertanto, gli antipsicotici devono essere usati con cautela in questa popolazione; quando necessario, gli antipsicotici di seconda generazione possono essere preferibili.

A volte è utile la combinazione di un antipsicotico con un altro farmaco (7). Questi farmaci comprendono i seguenti

• Antidepressivi/inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina-noradrenalina

• Un altro antipsicotico

• Litio

• Benzodiazepine

La xanomelina-trospio è un antipsicotico con effetto agonista del recettore muscarinico M1/M4. Ha dimostrato efficacia contro i sintomi sia positivi che negativi negli studi randomizzati (1). È il primo antipsicotico senza effetto sui recettori dopaminergici D2. È una combinazione a dose fissa di xanomelina e trospio (un farmaco anticolinergico periferico che contrasta gli effetti collaterali colinergici della xanomelina) (2).

Sono in sviluppo anche antagonisti dopaminergici sperimentali (3). Inoltre, farmaci di recente sviluppo di interesse che non hanno come target la dopamina includono roluperidone (un antagonista del recettore 5-HT2), ulotaront (un agonista del recettore associato alle amine traccia) ed emraclidina (un modulatore allosterico M4), nessuno dei quali agisce direttamente sul recettore D2 alle dosi cliniche (4). 

Alcuni antipsicotici di prima generazione e di seconda generazione sono disponibili in formulazioni a rilascio prolungato (vedi tabella Farmaci antipsicotici depot). Tali formulazioni risultano utili per eliminare la non aderenza ai farmaci. Possono anche risultare utili per i pazienti che, a causa di disorganizzazione, indifferenza o negazione della malattia, non possono assumere la dose giornaliera orale in maniera affidabile.

I potenziali effetti avversi degli antipsicotici di prima generazione comprendono sedazione, ottundimento cognitivo, distonia e rigidità muscolare, tremori, elevati livelli di prolattina (che causano galattorrea), aumento di peso e riduzione della soglia convulsiva in pazienti che hanno convulsioni o che sono a rischio di convulsioni (per il trattamento di effetti avversi, vedi tabella Trattamento degli effetti avversi acuti degli antipsicotici). L'acatisia (agitazione psicomotoria) è particolarmente spiacevole e può portare alla non aderenza al trattamento; essa può essere trattata con propranololo.

Gli antipsicotici di seconda generazione hanno meno probabilità di provocare effetti avversi extrapiramidali (motori) inclusa la discinesia tardiva, ma questi possono verificarsi. La sindrome metabolica (eccesso di grasso addominale, insulino-resistenza, dislipidemia e ipertensione) è un significativo effetto avverso con molti antipsicotici di 2a generazione.

La discinesia tardiva è un disturbo del movimento involontario caratterizzato per lo più da contrazione delle labbra e della lingua, da movimenti delle dita, da spasmi delle braccia o delle gambe, o da altro. Per i pazienti che assumono antipsicotici di prima generazione, il rischio di discinesia tardiva è cumulativo, aumentando di circa il 5% ogni anno di esposizione al farmaco. L'incidenza è considerevolmente più bassa con gli antipsicotici di seconda generazione (1, 2). In fino al 3% dei pazienti, la discinesia tardiva è gravemente deturpante (3). In alcuni pazienti, la discinesia tardiva persiste a tempo indefinito, persino dopo l'interruzione del farmaco.

In ragione di tale rischio, i pazienti che ricevono una terapia di mantenimento a lungo termine vanno valutati almeno ogni 6 mesi. Devono essere utilizzati strumenti di valutazione come la scala per i movimenti involontari anomali (Abnormal Involuntary Movement Scale, AIMS), per registrare più precisamente i cambiamenti nel corso del tempo. I pazienti affetti da schizofrenia che continuano a richiedere un antipsicotico possono essere trattati con clozapina o quetiapina, che sono antipsicotici di seconda generazione. La valbenazina, un inibitore del trasportatore vescicolare delle monoamine-2, è stata approvata per il trattamento della discinesia tardiva ma richiede il monitoraggio della funzionalità epatica durante l'inizio. Gli effetti avversi più significativi sono l'ipersensibilità, la sonnolenza, il prolungamento dell'intervallo QT e il parkinsonismo. La deutetrabenazina, un altro inibitore del trasportatore vescicolare delle monoamine-2 (monoamine transporter-2 inhibitor), è anche approvata per il trattamento della discinesia tardiva (4).

La sindrome neurolettica maligna, una condizione avversa rara ma potenzialmente fatale correlata ai farmaci antipsicotici, è caratterizzata da rigidità muscolare, ipertermia, instabilità del sistema nervoso autonomo ed elevazione dei livelli di creatinchinasi (CK). Le complicanze possono comprendere rabdomiolisi e danno renale. Tutti gli antipsicotici possono causare una sindrome neurolettica maligna, anche se è più comune con gli antipsicotici di prima generazione. Il trattamento prevede l'interruzione del farmaco causale, un raffreddamento rapido, cure di supporto aggressive e farmaci come bromocriptina, amantadina e dantrolene.