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Farmaci antipsicotici

Di

Carol Tamminga

, MD, UT Southwestern Medical Dallas

Ultima modifica dei contenuti ott 2018
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I farmaci antipsicotici si suddividono in antipsicotici convenzionali e antipsicotici di 2a generazione in base alle loro affinità e attività recettoriale al neurotrasmettitore specifico. Gli antipsicotici di seconda generazione offrono alcuni vantaggi sia in termini di efficacia discretamente maggiore (sebbene recenti evidenze mostrino dubbi sul vantaggio degli antipsicotici di 2a generazione come classe) che di riduzione della probabilità di sviluppo di un disturbo del movimento involontario e degli effetti avversi correlati. Attualmente, gli antipsicotici di seconda generazione comprendono circa il 95% degli antipsicotici prescritti negli Stati Uniti. Tuttavia, il rischio di sviluppare una sindrome metabolica (eccesso di grasso addominale, insulino-resistenza, dislipidemia e ipertensione) è maggiore con gli antipsicotici di 2a generazione rispetto a quelli convenzionali. Diversi antipsicotici di entrambe le classi possono causare la sindrome del QT lungo e, infine, aumentare il rischio di aritmie fatali; questi farmaci comprendono tioridazina, aloperidolo, olanzapina, risperidone e ziprasidone.

Antipsicotici convenzionali

Antipsicotici convenzionali (vedi tabella Antipsicotici convenzionali) agiscono primariamente bloccando i recettori D2 della dopamina (dopamina-2 bloccanti).

Gli antipsicotici convenzionali possono essere classificati in alta, intermedia o bassa potenza. Gli antipsicotici ad alta potenza possiedono maggiore affinità per i recettori dopaminergici e minore affinità per i recettori alfa-adrenergici e muscarinici. Gli antipsicotici a bassa potenza, raramente utilizzati, possiedono una minore affinità per i recettori dopaminergici e un'affinità relativamente maggiore per i recettori alfa-adrenergici, muscarinici e istaminici.

I diversi farmaci sono disponibili in compresse, soluzione orale e formulazioni IM a breve e lunga durata d'azione. Un farmaco specifico viene selezionato sulla base principalmente dei seguenti punti:

  • Profilo degli eventi avversi

  • Via di somministrazione richiesta

  • Risposta precedente del paziente al farmaco

Gli antipsicotici convenzionali possono causare significativi effetti collaterali in particolare alcuni correlati all'ideazione e a disturbi extrapiramidali (p. es., distonia, tremore, discinesia tardiva).

Circa il 30% dei pazienti affetti da schizofrenia non risponde agli antipsicotici convenzionali. Alcuni possono rispondere alla clozapina, un antipsicotico di 2a generazione.

Tabella
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Antipsicotici convenzionali

Farmaco

Dose giornaliera (range)*

Dose abituale per adulti

Commenti

Clorpromazina†,‡

30-800 mg

400 mg per via orale prima di coricarsi

Prototipo di farmaco a bassa potenza, il primo antipsicotico

Disponibile anche in supposte

Tioridazina

150-800 mg

400 mg per via orale prima di coricarsi

Non superare il dosaggio massimo (800 mg/die), causa retinopatia pigmentosa alle dosi più elevate e mostra un significativo effetto anticolinergico

Segnalato rischio di prolungamento del QTc

Trifluoperazina†,‡

2-40 mg

10 mg per via orale prima di coricarsi

Flufenazina†,‡

0,5-40 mg

7,5 mg per via orale prima di coricarsi

Disponibile anche come flufenazina decanoato e flufenazina enantato, formulazioni IM a rilascio ritardato (depot) (dosi equivalenti non disponibili)

Perfenazina†,‡

12-64 mg

16 mg per via orale prima di coricarsi

Loxapina

20-250 mg

60 mg per via orale prima di coricarsi

Mostra affinità per i recettori dopamina-2 e 5-idrossitriptamina (serotonina)-2

Molindone

15-225 mg

60 mg per via orale prima di coricarsi

Probabile associazione con perdita di peso

Tiotixene†,‡

8-60 mg

10 mg per via orale prima di coricarsi

Presenta un'alta incidenza di acatisia

Aloperidolo†,‡

1-15 mg

8 mg per via orale prima di coricarsi

Prototipo di farmaco ad alta potenza

Aloperidolo decanoato disponibile come formulazione IM a lento rilascio

Acatisia comune

Pimozide

1-10 mg

3 mg per via orale prima di coricarsi

Approvato solo per la sindrome di Tourette

*Nella scelta del dosaggio degli antipsicotici convenzionali si consiglia di iniziare dal minor dosaggio di dimostrata efficacia e aumentare gradualmente di una singola dose alla volta; è raccomandata l'assunzione prima di coricarsi. Non c'è nessuna evidenza di una maggiore efficacia con il rapido aumento della dose.

Questi farmaci sono disponibili in forma IM per il trattamento acuto.

Questi farmaci sono disponibili in somministrazione orale concentrata.

QTc = Intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca.

Antipsicotici di seconda generazione

Circa il 95% di tutti i farmaci antipsicotici prescritti negli Stati Uniti sono farmaci antipsicotici atipici.

Gli antipsicotici di 2a generazione bloccano i recettori della dopamina in maniera più selettiva rispetto agli antipsicotici convenzionali, diminuendo il rischio di effetti avversi extrapiramidali (motori). Un maggiore legame con i recettori serotoninergici può contribuire agli effetti antipsicotici sui sintomi positivi e sul profilo degli effetti avversi degli antipsicotici di seconda generazione.

Gli antipsicotici di 2a generazione hanno anche i seguenti effetti:

  • Tendono a ridurre i sintomi positivi

  • Possono diminuire i sintomi negativi in maniera più marcata rispetto agli antipsicotici convenzionali (sebbene tale differenza sia stata messa in discussione)

  • Possono determinare una minore compromissione cognitiva

  • Presentano minori probabilità di provocare effetti avversi extrapiramidali

  • Possiedono un rischio minore di causare discinesia tardiva

  • Aumentano la prolattina leggermente o per nulla (tranne il risperidone, che aumenta la prolattina quanto gli antipsicotici convenzionali)

  • Può generare una sindrome metabolica, con insulino-resistenza, aumento di peso e ipertensione.

Sembra che i farmaci antipsicotici atipici riducano i sintomi negativi perché hanno meno probabilità di indurre effetti parkinsoniani rispetto agli antipsicotici convenzionali.

La clozapina, il primo antipsicotico di 2a generazione è il solo antipsicotico di seconda generazione che ha mostrato di essere efficace in fino il 50% dei pazienti resistenti agli antipsicotici convenzionali. La clozapina riduce i sintomi negativi, riduce la suicidalità, ha scarsi o nulli effetti avversi di tipo motorio e possiede un rischio minimo di causare discinesia tardiva, ma causa altri effetti avversi, tra cui sedazione, ipotensione, tachicardia, aumento di peso, diabete di tipo 2 e aumento della salivazione. Può causare anche convulsioni, con un meccanismo dose-dipendente. L'effetto avverso più grave è l'agranulocitosi, che può manifestarsi in circa l'1% dei pazienti. Di conseguenza, è necessario un monitoraggio frequente dei globuli bianchi (eseguito settimanalmente per i primi 6 mesi e ogni 2 settimane in seguito, successivamente una volta al mese dopo un anno), e la clozapina generalmente si riserva ai pazienti che hanno risposto in maniera insufficiente agli altri farmaci.

Gli antipsicotici (vedi tabella Antipsicoticidi di 2a generazione*) più recenti offrono molti dei benefici della clozapina senza il rischio di agranulocitosi e sono generalmente preferibili agli antipsicotici convenzionali per il trattamento di un episodio acuto e per la prevenzione delle recidive. Tuttavia, in uno studio clinico controllato a lungo termine, condotto su vasta scala, il miglioramento sintomatologico con l'utilizzo di uno qualsiasi dei 4 antipsicotici di 2a generazione (olanzapina, risperidone, quetiapina, ziprasidone) non è il risultato migliore del trattamento con perfenazina, un antipsicotico convenzionale con effetti anticolinergici. In uno studio di follow up, i pazienti che hanno abbandonato lo studio prematuramente sono stati trattati in maniera casuale con uno degli altri 3 antipsicotici di 2a generazione in esame o con la clozapina; questo studio ha dimostrato un chiaro vantaggio della clozapina sulle altre molecole di antipsicotici di 2a generazione in esame. Quindi, la clozapina sembra essere l'unico trattamento efficace per i pazienti che hanno fallito il trattamento con un antipsicotico convenzionale o un antipsicotico di 2a generazione. Tuttavia, la clozapina è sottoutilizzata, probabilmente a causa della bassa tollerabilità e della necessità di un continuo monitoraggio dei valori ematici.

Tabella
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Antipsicotici di seconda generazione*

Farmaco

Dosaggio

Dose abituale per adulti

Commento

Aripiprazolo

10-30 mg per via orale

15 mg per via orale

Agonista parziale dei recettori dopamina-2

Basso rischio di sindrome metabolica

Asenapina

5-10 mg per via sublinguale 2 volte/die

10 mg 2 volte/die per via sublinguale

Somministrata per via sublinguale senza ingerire cibo per i 10 minuti successivi (la pastiglia non deve essere ingerita)

Brexpiprazolo

2-4 mg per via orale

2-4 mg per via orale

Agonista parziale dei recettori dopamina-2

Basso rischio di sindrome metabolica

Aiuta nella depressione maggiore

Dose titolata con

  • 1 mg somministrato nei giorni 1-4

  • 2 mg somministrati nei giorni 5-7

  • 4 mg somministrati il giorno 8 (dose massima: 4 mg)

Cariprazina

1,5-6 mg per via orale

3-6 mg per via orale

Basso rischio di sindrome metabolica

Effetti avversi più frequenti: sonnolenza, disturbi di stomaco

Dose titolata con

  • 1,5 mg somministrati il giorno 1

  • 3 mg somministrati il giorno 2

Clozapina

150-450 mg per via orale 2 volte/die

400 mg per via orale prima di coricarsi

Primo antipsicotico di 2a generazione

Unico con efficacia dimostrata in pazienti che non rispondono ad altri farmaci antipsicotici

Necessaria la conta frequente di globuli bianchi per il rischio di agranulocitosi

Aumento del rischio di crisi convulsive e sindrome metabolica

Iloperidone

1-12 mg per via orale 2 volte/die

12 mg per via orale 1 volta/die

A causa della possibile ipotensione ortostatica, titolato in 4 giorni dall'inizio

Lurasidone

40-160 mg per via orale 1 volta/die

80 mg per via orale 1 volta/die

Somministrato 1 volta/die con il cibo

Dosi più basse di farmaco devono essere usate nei pazienti con problemi al fegato

Olanzapina

10-20 mg per via orale prima di coricarsi

15 mg per via orale prima di coricarsi

Effetti avversi più frequenti: sonnolenza, sindrome metabolica e vertigini

Paliperidone

3-12 mg per via orale prima di coricarsi

6 mg per via orale prima di coricarsi

Metabolita del risperidone

Simile al risperidone

Pimavanserin

34 mg/die

34 mg per via orale prima di coricarsi

Un antagonista 5HT2a; è stato testato e approvato per la psicosi nel morbo di Parkinson

Quetiapina

150-375 mg per via orale 2 volte/die

A rilascio prolungato: 400-800 mg per via orale al momento di coricarsi

200 mg per via orale 2 volte/die

Una bassa potenza permette un largo margine di dosaggio

Può causare sindrome metabolica

Nessun effetto anticolinergico

La titolazione della dose è richiesta a causa del blocco dei recettori alpha-2

Il dosaggio in doppia somministrazione giornaliera è necessario per la formulazione a rilascio immediato; quello a rilascio prolungato viene somministrato una volta al momento di coricarsi

Risperidone

4-10 mg per via orale prima di coricarsi

4 mg per via orale prima di coricarsi

Può causare sintomi extrapiramidali a dosi > 6 mg, aumento della prolattina dose-dipendente o sindrome metabolica

Ziprasidone

40-80 mg per via orale 2 volte/die

80 mg per via orale 2 volte/die

Inibizione della ricaptazione di serotonina-noradrenalina con possibili proprietà antidepressive

È il farmaco a emivita più breve

Necessita della somministrazione 2 volte/die, assieme al cibo

Forma IM disponibile per il trattamento acuto

Basso rischio di sindrome metabolica

*Per questa classe di antipsicotici è raccomandato monitoraggio per sindrome metabolica e diabete di tipo 2.

Tutti gli antipsicotici di 2a generazione sono stati associati ad aumento della mortalità in pazienti anziani con demenza.

ASG = antipsicotici di seconda generazione.

I nuovi antipsicotici di 2a generazione sono molto simili tra loro in quanto a efficacia ma differiscono per gli effetti avversi, così la scelta del farmaco si basa sulla risposta individuale e sulle altre caratteristiche farmacologiche. Per esempio, l'olanzapina, che presenta un tasso relativamente alto di sedazione, può essere prescritta per pazienti con notevole agitazione o insonnia; i farmaci meno sedativi possono essere preferibili per i pazienti letargici. Per valutare l'efficacia totale e il profilo di effetti avversi è di solito necessario un periodo di prova di 4-8 settimane. Dopo che i sintomi acuti si sono stabilizzati, il trattamento di mantenimento ha inizio; per questo, la più bassa dose utilizzata è quella che evita le ricadute sintomatologiche. L'aripiprazolo, l'olanzapina e il risperidone sono disponibili in formulazione iniettabile a lunga durata d'azione.

L'aumento di peso, l'iperlipidemia e un elevato rischio di diabete di tipo 2 costituiscono gli effetti avversi più importanti degli antipsicotici di 2a generazione. Così, prima che inizi il trattamento con gli antipsicotici di 2a generazione, tutti i pazienti devono essere selezionati secondo i fattori di rischio, considerando anamnesi personale o familiare di patologia diabetica, peso, circonferenza della vita, pressione arteriosa, livelli glicemici a digiuno e profilo lipidico. Quelli a rischio significativo di sindrome metabolica possono essere meglio trattati con ziprasidone e aripiprazolo rispetto agli altri antipsicotici di 2a generazione. Deve essere fornita al paziente e alla famiglia un'educazione riguardo a sintomi e segni di diabete (in particolare poliuria, polidipsia e perdita di peso) e alla chetoacidosi diabetica (nausea, vomito, disidratazione, respirazione rapida, perdita di coscienza). Inoltre, a tutti i pazienti che iniziano ad assumere un antipsicotico di 2a generazione deve essere offerto un counseling sull'alimentazione e l'attività fisica. Tutti i pazienti che assumono un antipsicotico di 2a generazione richiedono un monitoraggio periodico di peso, indice di massa corporea, glicemia a digiuno e consulenza specialistica in caso di sviluppo di iperlipidemia o diabete di tipo 2.

A volte, è utile la combinazione di un antipsicotico con un altro farmaco (1). Questi farmaci comprendono

  • Antidepressivi/inibitori della ricaptazione della serotonina-noradrenalina

  • Un altro antipsicotico

  • Litio

  • Benzodiazepine

Nuovi farmaci sperimentali che antagonizzano il recettore della dopamina sono in fase di sviluppo tra cui ABT-925, BL1020, ITI 007, JNJ-37822681 e altri (2).

Farmaci antipsicotici ad azione prolungata

Alcuni antipsicotici convenzionali e di seconda generazione sono disponibili in formulazioni a rilascio prolungato (vedi tabella Farmaci antipsicotici depot). Tali formulazioni risultano utili per eliminare la non aderenza farmacologica. Possono anche risultare utili per i pazienti che, a causa di disorganizzazione, indifferenza o negazione della malattia, non possono assumere la dose giornaliera orale in maniera affidabile.

Tabella
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Farmaci antipsicotici depot

Farmaco*

Dose

Picco

Aripiprazolo, ad azione lunga, in formulazione iniettabile

300-400 mg ogni mese

5-7 giorni

Flufenazina decanoato

12,5-50 mg ogni 2-4 settimane

1 die

Flufenazina enantato

12,5-50 mg ogni 1-2 settimane

2 giorni

Aloperidolo decanoato

25-150 mg ogni 28 giorni (un periodo di 3-5 settimane è accettabile)

7 giorni

Olanzapina pamoato

210-300 mg ogni 2 settimane o 300-405 mg ogni 4 settimane

7 giorni

Risperidone microsfere§

12,5-50 mg ogni 2 settimane

35 giorni

*Farmaci somministrati per via IM con tecnica Z-track.

È specificato il tempo utile sino al picco dopo una singola dose.

L'olanzapina pamoato può causare rara, ma significativa sedazione per cui i pazienti devono essere osservati per 3 h dopo l'iniezione.

§Date le 3 settimane di intervallo tra la prima iniezione e il raggiungimento di adeguati livelli ematici, i pazienti devono continuare ad assumere gli antipsicotici orali per 3 settimane dopo la prima iniezione. Prima di iniziare il trattamento IM è raccomandata una valutazione della tollerabilità al risperidone orale.

Effetti avversi dei farmaci antipsicotici

Gli antipsicotici convenzionali provocano diversi effetti collaterali, come sedazione, appiattimento cognitivo, distonia e rigidità muscolare, tremori, elevati livelli di prolattina (causando galattorrea), aumento di peso, abbassamento della soglia convulsiva nei pazienti con convulsioni o a rischio convulsioni (per il trattamento di effetti avversi, vedi tabella Trattamento degli effetti avversi acuti degli antipsicotici). L'acatisia (agitazione psicomotoria) è particolarmente spiacevole e può portare alla non aderenza al trattamento; essa può essere trattata con propranololo.

Gli antipsicotici di seconda generazione hanno meno probabilità di provocare effetti avversi extrapiramidali (motori) o discinesia tardiva, ma questi possono verificarsi. La sindrome metabolica (eccesso di grasso addominale, insulino-resistenza, dislipidemia e ipertensione) è un significativo effetto avverso con molti antipsicotici di 2a generazione.

Tabella
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Trattamento degli effetti avversi acuti degli antipsicotici

Sintomi

Trattamento

Commenti

Reazioni distoniche acute (p. es., crisi oculogiriche, torcicollo)

Benzatropina 2 mg EV o IM (può essere ripetuta 1 volta dopo 20 min)

Difenidramina 50 mg EV o IM ogni 20 minuti per 2 dosi

La benzatropina 2 mg per via orale può prevenire la distonia quando è somministrata con un antipsicotico.

Distonia laringea

Lorazepam 4 mg EV per 10 min, poi 1-2 mg EV lentamente

Può essere necessaria l'intubazione.

Acinesia, gravi tremori parkinsoniani, bradicinesia

Benzatropina 1-2 mg per via orale 2 volte/die

Difenidramina 25-50 mg per via orale 3 volte/die

In pazienti con acinesia, può essere necessario sospendere l'antipsicotico in uso e sostituirlo con uno meno forte.

Acatisia (con altri sintomi extrapiramidali)

Amantadina 100-150 mg per via orale 2 volte/die

Benzatropina 1-2 mg per via orale 2 volte/die

Biperiden 1-4 mg per via orale 2 volte/die

Prociclidina 2,5-10 mg per via orale 2 volte/die

Propranololo 10-30 mg per via orale 3 volte/die

Triesifenidile 2-7 mg per via orale 2 volte/die o 1-5 mg per via orale 3 volte/die (o per la forma a rilascio prolungato, 2-7 mg 2 volte/die)

Il farmaco responsabile va interrotto o utilizzato a basso dosaggio.

Acatisia associata ad ansia estrema

Lorazepam 1 mg per via orale 3 volte/die

Clonazepam 0,5 mg per via orale 2 volte/die

La discinesia tardiva è un disturbo del movimento involontario caratterizzato per lo più da contrazione delle labbra e della lingua, da spasmi delle braccia o delle gambe, o da entrambi i sintomi. Per i pazienti che assumono antipsicotici convenzionali, l'incidenza di discinesia tardiva è di circa il 5% ogni anno di esposizione al farmaco. In circa il 2% dei pazienti, la discinesia tardiva è gravemente deturpante. La discinesia tardiva è meno comune con gli antipsicotici di seconda generazione. In alcuni pazienti, la discinesia tardiva persiste a tempo indefinito, persino dopo l'interruzione del farmaco. In ragione di tale rischio, i pazienti che ricevono una terapia di mantenimento a lungo termine vanno valutati almeno ogni 6 mesi. Possono essere utilizzati strumenti di valutazione come la scala per i movimenti involontari anomali (Abnormal Involuntary Movement Scale, AIMS), per registrare più precisamente i cambiamenti nel corso del tempo. I pazienti affetti da schizofrenia e che continuano a richiedere un antipsicotico possono essere trattati con clozapina o quetiapina, che sono farmaci antipsicotici atipici.

La sindrome neurolettica maligna, un effetto avverso raro ma potenzialmente fatale, è caratterizzata da rigidità, febbre, instabilità del sistema nervoso autonomo ed elevazione dei livelli di creatinfosfochinasi.

Tabella
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Scala dei movimenti involontari anomali (abnormal involuntary movement scale, AIMS)

Prima o dopo il completamento dello score, i medici devono eseguire le seguenti operazioni:

  • Osservare la deambulazione del paziente nella stanza.

  • Fare in modo che il paziente rimuova dalla bocca eventuali dolciumi o protesi dentarie mobili.

  • Determinare se il paziente sia consapevole dei propri movimenti.

  • Far sedere il paziente su una sedia stabile, senza braccioli e con le mani sulle ginocchia, le gambe leggermente allargate e i piedi poggiati sul pavimento. Per tutta la durata dell'esame, osservare i movimenti di tutto il corpo.

  • Far sedere il paziente con entrambe le mani libere, penzoloni lungo le ginocchia.

  • Chiedere al paziente di aprire la bocca 2 volte. Osservare i movimenti della lingua.

  • Chiedere al paziente di tirare fuori la lingua 2 volte.

  • Chiedere al paziente di picchiettare il pollice contro ogni dito per 15 secondi con ciascuna mano. Osservare faccia e gambe.

  • Far stare il paziente in piedi con le braccia tese in avanti.

Assegnare ciascuno dei seguenti item in una scala da 0 a 4 secondo la maggiore gravità osservata:

  • 0 = nessuna

  • 1 = minimo, può essere quasi normale

  • 2 = lieve

  • 3 = moderato

  • 4 = grave

Movimenti che avvengono solo dopo stimolazione ricevono 1 punto inferiore a quelli che si verificano spontaneamente.

Categoria

Obiettivo

Range di possibili punteggi

Movimenti facciali e orali

Muscoli dell'espressione facciale

0 1 2 3 4

Labbra e regione periorale

0 1 2 3 4

Mandibola

0 1 2 3 4

Lingua

0 1 2 3 4

Movimenti degli arti

Braccia

0 1 2 3 4

Gambe

0 1 2 3 4

Movimenti del tronco

Collo, spalle e anche

0 1 2 3 4

Giudizio globale

Gravità dei movimenti anomali

0 1 2 3 4

Incapacità dovuta a movimenti anomali

0 1 2 3 4

Consapevolezza del paziente riguardo ai movimenti anomali (0 = inconsapevoli, 4 = grave sofferenza)

0 1 2 3 4

Adattato da Guy W: ECDEU [Early Clinical Drug Evaluation Unit] Assessment Manual for Psychopharmacology. Rockville (MD), National Institute of Health, Psychopharmacology Research Branch, 1976. Copyright 1976 by US Department of Health, Education and Welfare.

Riferimenti per farmaci antipsicotici

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