Neonatale Anfallssyndrome sind pathologische Entladungen im Gehirn von Neugeborenen, die sich als stereotype Muskelaktivitäten oder autonome Veränderungen manifestieren. Die Diagnose wird durch eine Elektroenzephalographie bestätigt; eine Untersuchung auf Ursachen ist angezeigt. Die Behandlung richtet sich nach der Ursache.
(Siehe auch Anfallsleiden bei Erwachsenen.)
Krampfanfälle treten bei 1 bis 5/1000 Lebendgeburten auf, wobei die Inzidenz bei Frühgeborenen und Säuglingen mit niedrigem Geburtsgewicht zunimmt (1).
Krampfanfälle können ein schwerwiegendes neonatales Problem darstellen und sollten sofort abgeklärt werden. Die meisten Neugeborenenanfälle sind fokal, da bei Neugeborenen eine Generalisierung einer elektrischen Entladung durch das Fehlen der Myelinisierung und der inkompletten Bildung der Dendriten und Synapsen im Gehirn der Neugeborenen verhindert wird.
Bei einigen Neugeborenen, die sich einer Elektroenzephalographie (EEG) unterziehen, um Krampfanfälle oder andere Symptome einer Enzephalopathie (z. B. Hypoaktivität, verminderte Reaktionsfähigkeit) festzustellen, werden klinisch stumme Krampfanfälle festgestellt (≥ 20 Sekunden rhythmische epileptiforme elektrische Aktivität während eines EEG, aber ohne klinisch sichtbare Anfallsaktivität). Manchmal dauern diese klinisch stillen Anfälle > 20 min an; zu diesem Zeitpunkt werden diese Entladungen dann als elektrischer Status epilepticus bezeichnet.
Hinweis
1. Vasudevan C, Levene M: Epidemiology and aetiology of neonatal seizures. Semin Fetal Neonatal Med 18(4):185–191, 2013. doi: 10.1016/j.siny.2013.05.008
Ätiologie von neonatalen Anfallsleiden
Die abnorme elektrische Entladung im Zentralnervensystem kann verursacht werden durch
Einen primären intrakraniellen Prozess (z. B. Meningitis, ischämischer Schlaganfall, Enzephalitis, intrakranielle Blutung, Tumor, Fehlbildung)
Ein systemisches Problem (z. B. Hypoxie-Ischämie, Hypoglykämie, Hypokalzämie, Hyponatriämie und andere Erkrankungen des Stoffwechsels)
Krampfanfälle durch intrakranielle Prozesse können normalerweise aufgrund der klinischen Symptome von den Symptomen, die auf systemische Krankheiten zurückzuführen sind, nicht unterschieden werden (z. B. fokale versus generalisierte).
Hypoxische Ischämien, die häufigste Ursache für neonatale Anfälle, können vor, während oder nach der Entbindung auftreten (siehe Überblick über perinatale Atemwegserkrankungen). Diese Anfälle können schwer und schwierig zu behandeln sein, aber sie neigen dazu, nach 3–4 Tagen wieder abzuklingen. Wenn eine Neugeborenen-Hypoxie mit therapeutischer Hypothermie behandelt wird (in der Regel Ganzkörperkühlung), können Anfälle weniger heftig sein, aber auch während der Wiedererwärmung wieder auftreten.
Ein ischämischer Schlaganfall tritt häufiger bei Neugeborenen mit einer Polyzythämie oder mit einer Thrombophilie aufgrund einer genetischen Störung oder mit schwerer Hypotension auf, manchmal auch ohne jeglichen Risikofaktor. Die Schlaganfälle treten typischerweise im Verteilungsgebiet der A. cerebri media oder ihren Randzonen auf. Anfälle, die schlaganfallbedingt sind, sind eher fokaler Art und verursachen eine Apnoe.
Infektionen wie eine Meningitis oder Sepsis können Anfälle verursachen. Bei solchen Fällen sind die Anfälle oft von anderen Symptomen und Befunden begleitet. Streptokokken der Gruppe B und gramnegative Bakterien sind häufige Ursachen für diese Infektionen bei Neugeborenen. Auch eine Enzephalitis aufgrund eines Zytomegalievirus, Herpes-simplex-Virus, Rötelvirus, Treponema pallidum, Toxoplasma gondii, oder Zika virus kann Anfälle verursachen.
Hypoglykämie tritt häufig bei Neugeborenen auf, deren Mütter Diabetes haben, die klein für ihr Gestationsalter sind oder die einen hypoxischen Schlaganfall hatten oder anderen Belastungen ausgesetzt waren. Die Anfälle aufgrund einer Hypoglykämie sind fokal und variabel. Verlängerte oder wiederholte hypoglykämische Episoden können das Gehirn permanent schädigen.
Intrakranielle Blutungen, einschließlich subarachnoidaler, intrazerebraler und intraventrikulärer Blutungen, können die Ursache von Anfällen sein. Intraventrikuläre Blutungen, die bei Frühgeborenen häufiger vorkommen, sind Folge einer Blutung in die germinale Matrix (eine Region, die an die Ventrikel anschließt und in der während der Entwicklung Neurone und Gliazellen entstehen).
Hypernaträmie kann die Folge einer versehentlichen oralen oder intravenösen Natriumchloridüberladung sein.
Eine Hyponatriämie kann aus einer Verdünnung resultieren (wenn zu viel Wasser oral oder i.v. verabreicht wird, insbesondere bei Hypovolämie, die, wenn sie schwer genug ist, trotz der niedrigen Serumosmolarität zu einem Anstieg des antidiuretischen Hormons [ADH] führt [nichtosmotische ADH-Ausschüttung]) oder sie kann Folge eines Natriumverlustes im Stuhl oder Urin sein.
Hypokalzämie (Kalzium-Serumspiegel < 7,5 mg/dl [< 1,87 mmol/l]) tritt normalerweise zusammen mit einem Phosphat-Serumspiegel von > 3 mg/dl (> 0,95 mmol/l) auf und kann andererseits asymptomatisch sein. Frühgeburt oder schwierige Geburt sind Risikofaktoren für eine Hypokalzämie. Hypokalzämie kann auch eine Manifestation des DiGeorge-Syndroms (22q11.2-Deletionssyndrom) sein.
Hypomagnesämie ist ein seltener Grund für Anfälle. Die Magnesium-Serumspiegel liegen bei < 1,4 mEq/l (< 0,7 mmol/l). Hypomagnesämie kommt oft zusammen mit einer Hypokalzämie vor und sollte bei Neugeborenen mit einer Hypokalzämie in Betracht gezogen werden, wenn die Anfälle trotz adäquater Kalziumtherapie weiter anhalten.
Angeborene Stoffwechselstörungen (z. B. Amino- oder organische Azidurie) können neonatale Anfälle verursachen. Selten verursacht eine Pyridoxin-Abhängigkeit Krampfanfälle; bei Neugeborenen mit refraktären Krampfanfällen muss sie jedoch immer in Betracht gezogen werden. Pyridoxin-Abhängigkeit wird leicht mit Pyridoxin behandelt.
ZNS-Fehlbildungen können auch Anfälle verursachen.
Der Konsum von Freizeitdrogen durch die Mutter (z. B. von Kokain, Heroin oder Diazepam) ist ein zunehmendes Problem, Anfälle können durch einen akuten Entzug nach der Geburt vorkommen.
Neonatale Anfälle können familiäre oder auch genetische Ursachen haben. Benigne familiäre Neugeborenenkrämpfe sind eine Pathologie der Kaliumionenkänale, die autosomal-dominant vererbt werden. Frühinfantile epileptische Enzephalopathie (Ohtahara-Syndrom) ist eine seltene Erkrankung, die mit einer Vielzahl von Mutationen assoziiert ist.
Symptome und Beschwerden von neonatalen Anfallsleiden
Anfälle bei Neugeborenen sind normalerweise fokal und können nur schwer von normalen neonatalen Aktivitäten unterschieden werden, da sie sich als Kau- oder Fahrradbewegungen manifestieren können. Häufge Manifestationen sind u. a. kleine klonische, ruckartige Bewegungen der Extremitäten, alternierende Hemianfälle oder primitive subkortikale Anfälle (die einen Atemstillstand, Schmatzen, dauerhafte Blickdeviationen oder einem Nystagmus ähnliche Bewegungen und episodische Wechsel im Muskeltonus verursachen). Generalisierte tonisch-klonische Anfälle sind selten.
Klinisch stille elektrische Anfallsaktivität kommt oft nach einer hypoxisch-ischämischen Schädigung (einschließlich einer perinatalen Asphyxie oder eines Schlaganfalls) vor und bei Neugeborenen mit ZNS-Infektionen, vor allem nach einer anfänglichen Behandlung mit Antiepileptika, die eher zu einem Stopp der klinischen Anzeichen als zu einem Stopp der elektrischen Anfallsaktivität führt.
Diagnose von neonatalen Anfallsleiden
Elektroenzephalographie (EEG)
Labortests (z. B. Serumglukose, Elektrolyte, Liquor-Analyse, Urin- und Blutkulturen; manchmal auch Gentests)
In der Regel kraniale Bildgebung
Die Untersuchung beginnt mit einer ausführlichen Familienanamnese und einer klinischen Untersuchung.
Zittern (abwechselnde Kontraktion und Relaxation gegenläufiger Muskeln in den Extremitäten) muss von richtigen Anfällen unterschieden werden. Zittern ist normalerweise stimulusinduziert und kann beendet werden, indem die Extremität ruhig gehalten wird. Im Gegensatz dazu fangen Anfälle spontan an, und die motorische Aktivität ist auch spürbar, wenn man die Gliedmaße stillhält.
EEG
Ein EEG ist unverzichtbar, und manchmal muss die Aufzeichnung verlängert werden, insbesondere wenn es schwierig ist, festzustellen, ob das Neugeborene Anfälle hat. Die EEG ist auch hilfreich zur Überwachung des Therapieerfolgs
Das EEG sollte aktive und ruhige Schlafperioden erfassen und erfordert mitunter eine Dauer von ≥ 2 h. Ein normales EEG mit den erwarteten Unterschieden während des Schlafes ist ein gutes prognostisches Zeichen, im Gegensatz zu einem EEG mit diffusen schweren Pathologien (z. B. niedrige Voltage oder unterdrückte Entladungsmuster).
EEG am Krankenbett mit Videoüberwachung für ≥ 24 h kann laufende klinisch stille elektrische Anfälle erkennen, vor allem in den ersten Tagen nach einer ZNS-Schädigung.
Labortests
Labortests, die nach zugrunde liegenden behandelbaren Erkrankungen suchen, sollten unmittelbar durchgeführt werden; die Tests umfassen eine Pulsoxymetrie, Bestimmung der Serum-Glukose, -Natrium, -Kalium, -Chlorid, -Bicarbonat, -Kalzium und -Magnesium, eine Lumbalpunktion für eine Liquoranalyse (Zellzahl und -differenzierung, Glukose, Protein) und eine Kultur einschließen. Ferner sollten auch Urin- und Blutkulturen angelegt werden.
Die Notwendigkeit weiterer Stoffwechseluntersuchungen (z. B. arterieller pH-Wert, Blutgase, Bilirubin im Serum, Amino- oder organische Säuren im Urin) oder Untersuchungen auf häufig in der Freizeit verwendete Substanzen (die durch die Plazenta oder das Stillen auf das Neugeborene übertragen werden) hängt von der klinischen Situation ab.
Bei Kindern mit rezidivierenden oder refraktären Anfällen unbestimmter Ursache müssen genetische Tests in Betracht gezogen werden.
Bildgebende Untersuchungen
Bildgebende Tests werden in der Regel durchgeführt, sofern die Ursache nicht sofort ersichtlich ist (z. B. Glukose- oder Elektrolytanomalie). MRT wird bevorzugt, steht aber eventuell nicht direkt zur Verfügung; in solchen Fällen wird eine Kopf-CT durchgeführt.
Bei sehr kranken Säuglingen, die nicht in die Radiologie gebracht werden können, wird ein kranialer Ultraschall am Krankenbett durchgeführt; er kann intraventrikuläre, jedoch nicht Subarachnoidalblutungen erkennen. MRT oder CT wird durchgeführt, wenn die Säuglinge stabil sind.
Kopf CT kann intrakranielle Blutungen und manche Fehlbildungen nachweisen. Die MRT zeigt Fehlbildungen deutlicher und kann ischämisches Gewebe innerhalb weniger Stunden nach seinem Auftreten erkennen.
Die Magnetresonanzspektroskopie kann dabei helfen, das Ausmaß einer ischämischen Verletzung zu bestimmen oder die Anhäufung bestimmter Neurotransmitter, die mit einer zugrunde liegenden Stoffwechselstörung assoziiert sind, zu identifizieren.
Behandlung von neonatalen Anfallsleiden
Behandlung der Ursache
Antiepileptika
Die Behandlung konzentriert sich primär auf die zugrunde liegende Ursache und sekundär auf die Anfälle.
Behandlung der Ursache
Bei einer niedrigen Serum-Glukose wird 10% Dextrose 2 ml/kg IV gegeben und die Serum-Glukose kontinuierlich überwacht. Gegebenenfalls werden zusätzliche Infusionen verabreicht, aber vorsichtig, um eine Hyperglykämie zu vermeiden.
Bei einer Hypokalzämie werden 10% Kalziumglukonat 1 ml/kg IV (9 mg/kg elementares Kalzium) gegeben; die Dosis kann bei rezidivierenden hypokalzämischen Anfällen wiederholt werden. Die Infusionsgeschwindigkeit der Kalziumglukonatinfusion sollte 0,5 ml/min (50 mg/min) nicht überschreiten. Eine kontinuierliche kardiale Überwachung ist während der Infusion notwendig. Eine extravasale Infusion sollte wegen der Hautnekrosen vermieden werden.
Bei einer Hypomagnesämie sollten 0,2 ml/kg (100mg/kg) einer 50%igen Magnesiumsulfatlösung i.m. verabreicht werden.
Bakterielle Infektionen, sollten mit Antibiotika behandelt werden.
Das Herpes encephalitis wird mit Aciclovir behandelt.
Antiepileptika
Antiepileptika werden nur benutzt, wenn die Anfälle nach der Korrektur einer Hypoglykämie, Hypokalzämie, Hypomagnesämie, Hyponaträmie, Hypernaträmie nicht sistieren.
Phenobarbital ist immer noch das Medikament, das am häufigsten verwendet wird; die Erstdosis beträgt 15–20 mg/kg IV Bei anhaltenden Anfällen können alle 15–30 min 5 bis 10 mg/kg IV gegeben werden, bis die Anfälle aufhören oder bis die Maximaldosis von 40 mg/kg erreicht wurde. Wenn Anfälle anhalten, wird die Erhaltungstherapie etwa 24 Stunden später mit 1,5 bis 2 mg/kg alle 12 Stunden begonnen und auf 2,5 mg/kg alle 12 Stunden erhöht, basierend auf der klinischen oder EEG-Antwort oder den Medikamentenspiegeln im Serum. Bei anhaltenden oder rezidivierenden Anfällen wird Phenobarbital IV fortgesetzt. Wenn der Säuglin stabil ist, kann Phenobarbital oral 3 bis 4 mg/kg einmal täglich gegeben werden. Die therapeutischen Serumspiegel von Phenobarbital liegen bei 20–40 mcg/ml (85–170 Mikromol/l), aber manchmal werden höhere Werte zumindest vorübergehend benötigt.
Levetiracetam wird verwendet, um neonatale Krampfanfälle zu behandeln, weil es weniger sedierend ist als Phenobarbital. Es wird intravenös als 20 bis 60 mg/kg IV Basisdosis von 2 bis 5 mg/kg/min gegeben und die Therapie kann als 10 bis 30 mg/kg IV alle 12 Stunden fortgesetzt werden. Die therapeutischen Mengen sind bei Neugeborenen nicht gut etabliert.
Fosphenytoin kann verwendet werden, wenn die Anfälle trotz Phenobarbital und Levetiracetam anhalten. Die Erstdosis beträgt 20 mg PE (Phenytoin-Äquivalent)/kg IV Sie wird über 30 min gegeben, um eine Hypotonie und Arrhythmien zu vermeiden. Eine Erhaltungsdosis kann dann mit 2–3 mg PE/kg alle 12 h erfolgen und wird dann der klinischen Reaktion oder dem Serumspiegel angepasst. Die therapeutischen Serumspiegel für Phenytoin bei Neugeborenen liegen bei 8–15 mcg/ml (32–60 Mikromol/l).
Lorazepam 0,1 mg/kg IV kann anfänglich bei einem verlängerten Anfall oder bei therapieresistenten Anfällen angewendet und alle 5–10 min bis zu 3-mal innerhalb von 8 h wiederholt werden.
Neugeborene, die intravenöse Antiepileptika erhalten, müssen engmaschig beobachtet werden. Hohe Dosen und Kombinationen mit Medikamenten, insbesondere Lorazepam plus Phenobarbital, können zu einer Atemdepression führen.
Die optimale Dauer der Erhaltungstherapie ist für keines der Anti-Epileptika bekannt und hängt von der zugrunde liegenden Ätiologie der Anfälle und vom Vorhandensein von Risikofaktoren für das Wiederauftreten der Anfälle ab.
Prognose für neonatale Anfallsleiden
Die Prognose ist von der Histologie abhängig:
Ungefähr 50% der Neugeborenen mit Anfällen aufgrund einer hypoxischen Ischämie entwickeln sich normal.
Die meisten Neugeborenen mit Anfällen aufgrund einer vorübergehenden Elektrolytstörung (z. B. Hypokalzämie, Hyponatriämie) erholen sich gut, wenn die Anfälle abklingen, nachdem die Störung behoben ist, und keine Langzeitmedikamente gegen Anfälle erforderlich sind.
Säuglinge mit einer schweren intraventrikulären Blutung haben eine hohe Morbiditätsrate.
Bei idiopathischen oder fehlbildungsbedingten Anfällen ist die Prognose der Neuroentwicklung schlechter, je früher die Anfälle einsetzen.
Es wird vermutet, aber nicht bewiesen, dass längere oder häufige Anfälle bei Neugeborenen über die zugrunde liegende Erkrankung hinausgehende Schäden verursachen können. Es besteht aber Sorge, dass das verlängerte Feuern der Nervenzellen während länger anhaltender Anfälle metabolischen Stress und damit einen zusätzlichen Hirnschaden verursachen könnte. Die Neugeborenen haben bei akuten Verletzungen des Gehirns, wie etwa hypoxischer Ischämie, Schlaganfällen oder Infektionen, ganze Serien von Anfällen. Diese Anfälle hören typischerweise jedoch nach 3–4 Tagen auf. Sie können aber nach Monaten oder Jahren wieder auftreten, wenn sich ein Hirnschaden ereignet hat. Anfälle infolge anderer Ursachen können in der Neugeborenenzeit stärker persistieren.
Wichtige Punkte
Neonatale Krampfanfälle treten in der Regel in Reaktion auf ein systemisches Ereignis oder ein Ereignis des Zentralnervensystems auf (z. B. Hypoxie/Ischämie, Schlaganfall, Blutungen, Infektionen, Stoffwechselstörungen, strukturelle Hirnanomalie).
Neonatale Anfälle sind normalerweise fokal und schwierig zu erkennen. Häufge Manifestationen sind u. a. kleine klonische, ruckartige Bewegungen der Extremitäten, Schmatzen, dauerhafte Blickdeviationen oder einem Nystagmus ähnliche Bewegungen und episodische Wechsel im Muskeltonus verursachen.
Eine Elektroenzephalographie ist für die Diagnose unerlässlich; Labortests und in der Regel auch bildgebende Verfahren werden durchgeführt, um die Ursache zu ermitteln.
Die Behandlung richtet sich nach der jeweiligen Ursache.
Phenobarbital oder Levetiracetam werden verabreicht, wenn die Anfälle nicht aufhören, sobald die Ursache behoben ist; Fosphenytoin und Lorazepam können für anhaltende Anfälle hinzugefügt werden.