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Neonatale Anfallssyndrome

Von

Margaret C. McBride

, MD, Northeast Ohio Medical University;


M. Cristina Victorio

, MD, Northeast Ohio Medical University

Inhalt zuletzt geändert Mrz 2018
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Neonatale Anfallssyndrome sind pathologische Entladungen im Gehirn von Neugeborenen, die sich als stereotype Muskelaktivitäten oder autonome Veränderungen manifestieren. Die Diagnose wird mittels EEG gestellt. Zur Abklärung der Ursachen sollten entsprechende Untersuchungen veranlasst werden. Die Behandlung richtet sich nach der Ursache.

Krampfanfälle kommen bei 1,4% der reifen Neugeborenen und bei 20% der Frühgeborenen vor. Krampfanfälle können ein schwerwiegendes neonatales Problem darstellen und sollten sofort abgeklärt werden. Die meisten Neugeborenenanfälle sind fokal, da bei Neugeborenen eine Generalisierung einer elektrischen Entladung durch das Fehlen der Myelinisierung und der inkompletten Bildung der Dendriten und Synapsen im Gehirn der Neugeborenen verhindert wird.

Einige Neugeborene, die eine EEG-Untersuchung aufgrund von Krampfanfällen oder anderen Symptomen einer Enzephalopathie (z. B. Hypoaktivität, verminderte Reaktionen) bekommen, zeigen klinisch stille Anfälle (≥ 20 Sekunden rhythmischer epileptiformer elektrischer Aktivität im EEG ohne klinisch sichtbare Anfallsaktivität). Manchmal dauern diese klinisch stillen Anfälle > 20 min an; zu diesem Zeitpunkt werden diese Entladungen dann als elektrischer Status epilepticus bezeichnet.

Ätiologie

Die abnorme elektrische Entladung im Zentralnervensystem kann verursacht werden durch

  • Einen primären intrakraniellen Prozess (z. B. Meningitis, ischämischer Schlaganfall, Enzephalitis, intrakranielle Blutung, Tumor, Fehlbildung)

  • Ein systemisches Problem (z. B. Hypoxie-Ischämie, Hypoglykämie, Hypokalzämie, Hyponatriämie und andere Erkrankungen des Stoffwechsels)

Krampfanfälle durch intrakranielle Prozesse können normalerweise aufgrund der klinischen Symptome von den Symptomen, die auf systemische Krankheiten zurückzuführen sind, nicht unterschieden werden (z. B. fokale versus generalisierte).

Hypoxische Ischämien, die häufigste Ursache für neonatale Anfälle, können vor, während oder nach der Entbindung auftreten ( Übersicht über perinatale Atemnotsyndrome). Diese Anfälle können schwer und schwierig zu behandeln sein, aber sie neigen dazu, nach 3–4 Tagen wieder abzuklingen. Wenn eine Neugeborenen-Hypoxie mit therapeutischer Hypothermie behandelt wird (in der Regel Ganzkörperkühlung), können Anfälle weniger heftig sein, aber auch während der Wiedererwärmung wieder auftreten.

Ein ischämischer Schlaganfall tritt häufiger bei Neugeborenen mit einer Polyzythämie oder mit einer Thrombophilie aufgrund einer genetischen Störung oder mit schwerer Hypotension auf, manchmal auch ohne jeglichen Risikofaktor. Die Schlaganfälle treten typischerweise im Verteilungsgebiet der A. cerebri media oder ihren Randzonen auf. Anfälle, die schlaganfallbedingt sind, sind eher fokaler Art und verursachen eine Apnoe.

Infektionen wie eine Meningitis oder Sepsis können Anfälle verursachen. Bei solchen Fällen sind die Anfälle oft von anderen Symptomen und Befunden begleitet. Streptokokken der Gruppe B und gramnegative Bakterien sind häufige Ursachen für diese Infektionen bei Neugeborenen. Auch eine Enzephalitis aufgrund eines Zytomegalievirus, Herpes-simplex-Virus, Rötelvirus, Treponema pallidum,Toxoplasma gondii, oder Zika virus kann Anfälle verursachen.

Hypoglykämie tritt häufig bei Neugeborenen auf, deren Mütter Diabetes haben, die klein für ihr Gestationsalter sind oder die einen hypoxischen Schlaganfall hatten oder anderen Belastungen ausgesetzt waren. Die Anfälle aufgrund einer Hypoglykämie sind fokal und variabel. Verlängerte oder wiederholte hypoglykämische Episoden können das Gehirn permanent schädigen.

Intrakranielle Blutungen, einschließlich subarachnoidaler, intrazerebraler und intraventrikulärer Blutungen, können die Ursache von Anfällen sein. Intraventrikuläre Blutungen, die bei Frühgeborenen häufiger vorkommen, sind Folge einer Blutung in die germinale Matrix (eine Region, die an die Ventrikel anschließt und in der während der Entwicklung Neurone und Gliazellen entstehen).

Eine Hypernaträmie oder Hyponaträmie kann Anfälle verursachen. Hypernaträmie kann die Folge einer versehentlichen oralen oder intravenösen Natriumchloridüberladung sein. Hyponaträmie kann durch eine Verdünnung (bei Gabe von zu viel Wasser p.o. oder i.v.) oder durch Natriumverluste in Stuhl oder Urin verursacht sein.

Hypokalzämie (Kalzium-Serumspiegel < 7,5 mg/dl [< 1,87 mmol/l]) tritt normalerweise zusammen mit einem Phosphat-Serumspiegel von > 3 mg/dl (> 0,95 mmol/l) auf und kann andererseits asymptomatisch sein. Frühgeburt oder schwierige Geburt sind Risikofaktoren für eine Hypokalzämie.

Hypomagnesämie ist ein seltener Grund für Anfälle. Die Magnesium-Serumspiegel liegen bei < 1,4 mEq/l (< 0,7 mmol/l). Hypomagnesämie kommt oft zusammen mit einer Hypokalzämie vor und sollte bei Neugeborenen mit einer Hypokalzämie in Betracht gezogen werden, wenn die Anfälle trotz adäquater Kalziumtherapie weiter anhalten.

Angeborene Stoffwechselstörungen (z. B. Amino- oder organische Azidurie) können neonatale Anfälle verursachen. Eine seltene Ursache für Anfälle ist ein Pyridoxinmangel, welcher leicht zu behandeln ist.

ZNS-Fehlbildungen können auch Anfälle verursachen.

Mütterlicher Drogengebrauch (z. B. von Kokain, Heroin, Diazepam) ist ein zunehmendes Problem, Anfälle können durch einen akuten Entzug nach der Geburt vorkommen.

Neonatale Anfälle können familiäre oder auch genetische Ursachen haben. Benigne familiäre Neugeborenenkrämpfe sind eine Pathologie der Kaliumionenkänale, die autosomal-dominant vererbt werden. Frühinfantile epileptische Enzephalopathie (Ohtahara-Syndrom) ist eine seltene Erkrankung, die mit einer Vielzahl von Mutationen assoziiert ist.

Symptome und Beschwerden

Anfälle bei Neugeborenen sind normalerweise fokal und können nur schwer von normalen neonatalen Aktivitäten unterschieden werden, da sie sich als Kau- oder Fahrradbewegungen manifestieren können. Häufge Manifestationen sind u. a. kleine klonische, ruckartige Bewegungen der Extremitäten, alternierende Hemianfälle oder primitive subkortikale Anfälle (die einen Atemstillstand, Schmatzen, dauerhafte Blickdeviationen oder einem Nystagmus ähnliche Bewegungen und episodische Wechsel im Muskeltonus verursachen). Generalisierte tonisch-klonische Anfälle sind selten.

Klinisch stille elektrische Anfallsaktivität kommt oft nach einer hypoxisch-ischämischen Schädigung (einschließlich einer perinatalen Asphyxie oder eines Schlaganfalls) vor und bei Neugeborenen mit ZNS-Infektionen, vor allem nach einer anfänglichen Behandlung mit Antikonvulsiva, die eher zu einem Stopp der klinischen Anzeichen als zu einem Stopp der elektrischen Anfallsaktivität führt.

Diagnose

  • EEG

  • Laboruntersuchungen (z. B. Glukose im Serum, Elektrolyte, Liquoranalyse, Urin- und Blutkulturen)

  • In der Regel kraniale Bildgebung

Die Untersuchung beginnt mit einer ausführlichen Familienanamnese und einer klinischen Untersuchung.

Zittern (abwechselnde Kontraktion und Relaxation gegenläufiger Muskeln in den Extremitäten) muss von richtigen Anfällen unterschieden werden. Zittern ist normalerweise stimulusinduziert und kann beendet werden, indem die Extremität ruhig gehalten wird. Im Gegensatz dazu fangen Anfälle spontan an, und die motorische Aktivität ist auch spürbar, wenn man die Gliedmaße stillhält.

EEG

Ein (Wach- und Schlaf-) EEG ist vor allem dann wichtig, wenn es schwierig ist festzustellen, ob das Neugeborene Anfälle hat. Die EEG ist auch hilfreich zur Überwachung des Therapieerfolgs

Das EEG sollte aktive und ruhige Schlafperioden erfassen und erfordert mitunter eine Dauer von 2 h. Ein normales EEG mit den erwarteten Unterschieden während des Schlafes ist ein gutes prognostisches Zeichen, im Gegensatz zu einem EEG mit diffusen schweren Pathologien (z. B. niedrige Voltage oder unterdrückte Entladungsmuster).

EEG am Krankenbett mit Videoüberwachung für ≥ 24 h kann laufende klinisch stille elektrische Anfälle erkennen, vor allem in den ersten Tagen nach einer ZNS-Schädigung.

Labortests

Labortests, die nach zugrunde liegenden behandelbaren Erkrankungen suchen, sollten unmittelbar durchgeführt werden; die Tests umfassen eine Pulsoxymetrie, Bestimmung der Serum-Glukose, -Natrium, -Kalium, -Chlorid, -Bicarbonat, -Kalzium und -Magnesium, eine Lumbalpunktion für eine Liquoranalyse (Zellzahl und -differenzierung, Glukose, Protein) und eine Kultur einschließen. Ferner sollten Urin- und Blutkulturen angelegt werden.

Je nach klinischer Situation sollten auch noch andere Stoffwechseluntersuchungen (z. B. Blutgase, arterieller pH, Bilirubin, Harnstoff und organische Säuren) oder ein Medikamentenscreening auf die üblicherweise benutzten Medikamente (die transplazentar oder durch die Muttermilch in das Neugeborene gelangt sind) durchgeführt werden.

Bildgebende Untersuchungen

Bildgebende Tests werden in der Regel durchgeführt, sofern die Ursache nicht sofort ersichtlich ist (z. B. Glukose- oder Elektrolytanomalie). MRT wird bevorzugt, steht aber eventuell nicht direkt zur Verfügung; in solchen Fällen wird eine kraniale CT durchgeführt.

Bei sehr kranken Säuglingen, die nicht in die Radiologie gebracht werden können, wird ein kranialer Ultraschall am Krankenbett durchgeführt; er kann intraventrikuläre, jedoch nicht Subarachnoidalblutungen erkennen. MRT oder CT wird durchgeführt, wenn die Säuglinge stabil sind.

Kraniale CT kann intrakranielle Blutungen und manche Fehlbildungen nachweisen. Die MRT zeigt Fehlbildungen deutlicher und kann ischämisches Gewebe innerhalb weniger Stunden nach seinem Auftreten erkennen.

Die Magnetresonanzspektroskopie kann dabei helfen, das Ausmaß einer ischämischen Verletzung zu bestimmen oder die Anhäufung bestimmter Neurotransmitter, die mit einer zugrunde liegenden Stoffwechselstörung assoziiert sind, zu identifizieren.

Prognose

Die Prognose ist von der Histologie abhängig:

  • Ungefähr 50% der Neugeborenen mit Anfällen aufgrund einer hypoxischen Ischämie entwickeln sich normal.

  • Den meisten Neugeborenen mit Anfällen aufgrund einer subarachnoidalen Blutung, Hypokalzämie oder Hyponaträmie geht es gut.

  • Säuglinge mit einer schweren intraventrikulären Blutung haben eine hohe Morbiditätsrate.

  • Bei idiopathischen oder fehlbildungsbedingten Anfällen ist die Prognose der Neuroentwicklung schlechter, je früher die Anfälle einsetzen.

Es wird vermutet, aber nicht bewiesen, dass längere oder häufige Anfälle bei Neugeborenen über die zugrunde liegende Erkrankung hinausgehende Schäden verursachen können. Es besteht aber Sorge, dass das verlängerte Feuern der Nervenzellen während länger anhaltender Anfälle metabolischen Stress und damit einen zusätzlichen Hirnschaden verursachen könnte. Die Neugeborenen haben bei akuten Verletzungen des Gehirns, wie etwa hypoxischer Ischämie, Schlaganfällen oder Infektionen, ganze Serien von Anfällen. Diese Anfälle hören typischerweise jedoch nach 3–4 Tagen auf. Sie können aber nach Monaten oder Jahren wieder auftreten, wenn sich ein Hirnschaden ereignet hat. Anfälle infolge anderer Ursachen können in der Neugeborenenzeit stärker persistieren.

Behandlung

  • Behandlung der Ursache

  • Antikonvulsiva

Die Behandlung konzentriert sich primär auf die zugrunde liegende Ursache und sekundär auf die Anfälle.

Behandlung der Ursache

Bei einer niedrigen Serum-Glukose wird 10% Dextrose 2 ml/kg i.v. gegeben und die Serum-Glukose kontinuierlich überwacht. Gegebenenfalls werden zusätzliche Infusionen verabreicht, aber vorsichtig, um eine Hyperglykämie zu vermeiden.

Bei einer Hypokalzämie werden 10% Kalziumglukonat 1 ml/kg i.v. (9 mg/kg elementares Kalzium) gegeben; die Dosis kann bei rezidivierenden hypokalzämischen Anfällen wiederholt werden. Die Infusionsgeschwindigkeit der Kalziumglukonatinfusion sollte 0,5 ml/min (50 mg/min) nicht überschreiten. Eine kontinuierliche kardiale Überwachung ist während der Infusion notwendig. Eine extravasale Infusion sollte wegen der Hautnekrosen vermieden werden.

Bei einer Hypomagnesämie sollten 0,2 ml/kg (100mg/kg) einer 50%igen Magnesiumsulfatlösung i.m. verabreicht werden.

Bakterielle Infektionen , sollten mit Antibiotika behandelt werden.

Das Herpes encephalitis wird mit Aciclovir behandelt.

Antikonvulsiva

Antikonvulsiva werden nur benutzt, wenn die Anfälle nach der Korrektur einer Hypoglykämie, Hypokalzämie, Hypomagnesämie, Hyponaträmie, Hypernaträmie nicht sistieren.

Phenobarbital ist immer noch das Medikament, das am häufigsten verwendet wird; die Erstdosis beträgt 15–20 mg/kg i.v. Bei anhaltenden Anfällen können alle 15–30 min 5 bis 10 mg/kg i.v. gegeben werden, bis die Anfälle aufhören oder bis die Maximaldosis von 40 mg/kg erreicht wurde. Wenn Anfälle anhalten, wird die Erhaltungstherapie etwa 24 Stunden später mit 1,5 bis 2 mg/kg alle 12 Stunden begonnen und auf 2,5 mg/kg alle 12 Stunden erhöht, basierend auf der klinischen oder EEG-Antwort oder den Medikamentenspiegeln im Serum. Bei anhaltenden oder rezidivierenden Anfällen wird Phenobarbital i.v. fortgesetzt. Wenn der Säuglin stabil ist, kann Phenobarbital oral 3 bis 4 mg/kg einmal täglich gegeben werden. Die therapeutischen Serumspiegel liegen bei 20–40 μg/ml (85–170 μmol/l), aber manchmal werden höhere Level zumindest vorübergehend benötigt.

Levetiracetam wird verwendet, um neonatale Krampfanfälle zu behandeln, weil es weniger sedierend ist als Phenobarbital. Es wird intravenös als 20 bis 50 mg/kg i.v. Basisdosis von 2 bis 5 mg/kg/min gegeben und die Therapie kann als 10 bis 25 mg/kg i.v. alle 12 Stunden fortgesetzt werden. Die therapeutischen Mengen sind bei Neugeborenen nicht gut etabliert.

Fosphenytoin kann verwendet werden, wenn die Anfälle trotz Phenobarbital und Levetiracetam anhalten. Die Erstdosis beträgt 20 mg PE (Phenytoin-Äquivalent)/kg i.v. Sie wird über 30 min gegeben, um eine Hypotonie und Arrhythmien zu vermeiden. Eine Erhaltungsdosis kann dann mit 2–3 mg PE/kg alle 12 h erfolgen und wird dann der klinischen Reaktion oder dem Serumspiegel angepasst. Die therapeutischen Serumspiegel für Phenytoin bei Neugeborenen liegen bei 8–15 μg/ml (32–60 μmol/l).

Lorazepam 0,1 mg/kg i.v. kann anfänglich bei einem verlängerten Anfall oder bei therapieresistenten Anfällen angewendet und alle 5–10 min bis zu 3-mal innerhalb von 8 h wiederholt werden.

Neugeborene, die intravenöse Antikonvulsiva erhalten, müssen engmaschig beobachtet werden. Hohe Dosen und Kombinationen mit Medikamenten, insbesondere Lorazepam plus Phenobarbital, können zu einer Atemdepression führen.

Die geeignete Therapiedauer ist für keines der Antikonvulsiva bekannt, aber wenn die Anfälle unter Kontrolle kommen, können die Antikonvulsiva vor der Entlassung aus dem Säuglingsheim gestoppt werden.

Wichtige Punkte

  • Neonatale Krampfanfälle treten in der Regel in Reaktion auf ein systemisches oder ZNS-Ereignis auf (z. B. Hypoxie/Ischämie, Schlaganfall, Blutungen, Infektionen, Stoffwechselstörungen, strukturelle Hirnanomalie).

  • Neonatale Anfälle sind normalerweise fokal und schwierig zu erkennen. Häufge Manifestationen sind u. a. kleine klonische, ruckartige Bewegungen der Extremitäten, Schmatzen, dauerhafte Blickdeviationen oder einem Nystagmus ähnliche Bewegungen und episodische Wechsel im Muskeltonus verursachen.

  • Ein EEG ist für die Diagnose entscheidend. Labortests und üblicherweise Bildgebungsverfahren werden zur Ursachenklärung durchgeführt.

  • Die Behandlung richtet sich nach der jeweiligen Ursache.

  • Phenobarbital oder Levetiracetam werden verabreicht, wenn die Anfälle nicht aufhören, sobald die Ursache behoben ist; Fosphenytoin und Lorazepam können für anhaltende Anfälle hinzugefügt werden.

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