Neonatale Anfallssyndrome sind pathologische Entladungen im Gehirn von Neugeborenen, die sich als stereotype Muskelaktivitäten oder autonome Veränderungen manifestieren. Die Diagnose wird durch eine Elektroenzephalographie bestätigt; eine Untersuchung auf Ursachen ist angezeigt. Die Behandlung richtet sich nach der Ursache.
(Siehe auch Anfallsleiden bei Erwachsenen.)
Krampfanfälle treten bei 1 bis 5/1000 Lebendgeburten auf, wobei die Inzidenz bei Frühgeborenen und Säuglingen mit niedrigem Geburtsgewicht zunimmt (1, 2).
Krampfanfälle können auf eine schwerwiegende neonatale Erkrankung hinweisen und erfordern eine umgehende Abklärung. Die meisten Neugeborenenanfälle sind fokal, da bei Neugeborenen eine Generalisierung einer elektrischen Entladung durch das Fehlen der Myelinisierung und der inkompletten Bildung der Dendriten und Synapsen im Gehirn der Neugeborenen verhindert wird.
Bei einigen Neugeborenen, die sich einer Elektroenzephalographie (EEG) unterziehen, um Krampfanfälle oder andere Symptome einer Enzephalopathie (z. B. Hypoaktivität, verminderte Reaktionsfähigkeit) festzustellen, werden klinisch stumme Krampfanfälle festgestellt (≥ 20 Sekunden rhythmische epileptiforme elektrische Aktivität während eines EEG, aber ohne klinisch sichtbare Anfallsaktivität). Manchmal dauern diese klinisch stillen Anfälle > 20 min an; zu diesem Zeitpunkt werden diese Entladungen dann als elektrischer Status epilepticus bezeichnet.
Allgemeine Literatur
1. Vasudevan C, Levene M. Epidemiology and aetiology of neonatal seizures. Semin Fetal Neonatal Med. 2013;18(4):185–191. doi:10.1016/j.siny.2013.05.008
2. Sandoval Karamian AG, DiGiovine MP, Massey SL. Neonatal Seizures. Pediatr Rev. 2024;45(7):381-393. doi:10.1542/pir.2023-006016
Ätiologie von neonatalen Anfallsleiden
Die abnorme elektrische Entladung im Zentralnervensystem kann verursacht werden durch
Einen primären intrakraniellen Prozess (z. B. Meningitis, ischämischer Schlaganfall, Enzephalitis, intrakranielle Blutung, Tumor, Fehlbildung)
Ein systemisches Problem (z. B. Hypoxie-Ischämie, Hypoglykämie, Hypokalzämie, Hyponatriämie und andere Erkrankungen des Stoffwechsels)
Krampfanfälle durch intrakranielle Prozesse können normalerweise aufgrund der klinischen Symptome von den Symptomen, die auf systemische Krankheiten zurückzuführen sind, nicht unterschieden werden (z. B. fokale versus generalisierte).
Hypoxische Ischämien, die häufigste Ursache für neonatale Anfälle, können vor, während oder nach der Entbindung auftreten (siehe Überblick über perinatale Atemwegserkrankungen). Diese Anfälle können schwer und schwierig zu behandeln sein, aber sie neigen dazu, nach 3–4 Tagen wieder abzuklingen. Wenn eine Neugeborenen-Hypoxie mit therapeutischer Hypothermie behandelt wird (in der Regel Ganzkörperkühlung), können Anfälle weniger heftig sein, aber auch während der Wiedererwärmung wieder auftreten.
Ein ischämischer Schlaganfall tritt häufiger bei Neugeborenen mit einer Polyzythämie oder mit einer Thrombophilie aufgrund einer genetischen Störung oder mit schwerer Hypotension auf, manchmal auch ohne jeglichen Risikofaktor. Ein Schlaganfall tritt typischerweise im Versorgungsgebiet der Arteria cerebri media auf oder, bei begleitender Hypotonie, in sogenannten Wasserscheidenzonen (d. h. Teilen des Gehirns, die auch als Grenzzonen bekannt sind, die durch 2 Arterien vaskularisiert werden). Anfälle, die schlaganfallbedingt sind, sind eher fokaler Art und verursachen eine Apnoe.
Infektionen wie eine Meningitis oder Sepsis können Anfälle verursachen. Bei solchen Fällen sind die Anfälle oft von anderen Symptomen und Befunden begleitet. Intrauterine Infektionen können aufgrund der mütterlich-fetalen Übertragung ebenfalls Krampfanfälle verursachen. Streptokokken der Gruppe B und gramnegative Bakterien sind häufige Ursachen für diese Infektionen bei Neugeborenen. Auch eine Enzephalitis aufgrund eines Zytomegalievirus, Herpes-simplex-Virus, Rötelvirus, Treponema pallidum, Toxoplasma gondii, oder Zika virus kann Anfälle verursachen.
Hypoglykämie tritt häufig bei Neugeborenen auf, deren Mütter Diabetes haben, die klein für ihr Gestationsalter sind oder die einen hypoxischen Schlaganfall hatten oder anderen Belastungen ausgesetzt waren. Die Anfälle aufgrund einer Hypoglykämie sind fokal und variabel. Verlängerte oder wiederholte hypoglykämische Episoden können das Gehirn permanent schädigen.
Intrakranielle Blutungen, einschließlich subarachnoidaler, intrazerebraler und intraventrikulärer Blutungen, können die Ursache von Anfällen sein. Intraventrikuläre Blutungen, die bei Frühgeborenen häufiger vorkommen, sind Folge einer Blutung in die germinale Matrix (eine Region, die an die Ventrikel anschließt und in der während der Entwicklung Neurone und Gliazellen entstehen).
Hypernaträmie kann die Folge einer versehentlichen oralen oder intravenösen Natriumchloridüberladung sein.
Eine Hyponatriämie kann aus einer Verdünnung resultieren (wenn zu viel Wasser oral oder i.v. verabreicht wird, insbesondere bei Hypovolämie, die, wenn sie schwer genug ist, trotz der niedrigen Serumosmolarität zu einem Anstieg des antidiuretischen Hormons [ADH] führt [nichtosmotische ADH-Ausschüttung]) oder sie kann Folge eines Natriumverlustes im Stuhl oder Urin sein.
Hypokalzämie (Kalzium-Serumspiegel < 7,5 mg/dl [< 1,87 mmol/l]) tritt normalerweise zusammen mit einem Phosphat-Serumspiegel von > 3 mg/dl (> 0,95 mmol/l) auf und kann andererseits asymptomatisch sein. Frühgeburt oder schwierige Geburt sind Risikofaktoren für eine Hypokalzämie. Hypokalzämie kann auch eine Manifestation des DiGeorge-Syndroms (22q11.2-Deletionssyndrom) sein.
Hypomagnesämie ist ein seltener Grund für Anfälle. Die Magnesium-Serumspiegel liegen bei < 1,4 mEq/l (< 0,7 mmol/l). Hypomagnesämie kommt oft zusammen mit einer Hypokalzämie vor und sollte bei Neugeborenen mit einer Hypokalzämie in Betracht gezogen werden, wenn die Anfälle trotz adäquater Kalziumtherapie weiter anhalten.
Angeborene Stoffwechselstörungen (z. B. Amino- oder organische Azidurie) können neonatale Anfälle verursachen. Selten verursacht eine Pyridoxin-Abhängigkeit Krampfanfälle; bei Neugeborenen mit refraktären Krampfanfällen muss sie jedoch immer in Betracht gezogen werden. Pyridoxin-Abhängigkeit wird leicht mit Pyridoxin behandelt.
ZNS-Fehlbildungen (z. B. kavernöse Malformationen, Fehlbildungen der kortikalen Entwicklung) können ebenfalls Krampfanfälle verursachen.
Der Konsum von Freizeitdrogen durch die Mutter (z. B. von Kokain, Heroin oder Diazepam) ist ein zunehmendes Problem, Anfälle können durch einen akuten Entzug nach der Geburt vorkommen.
Neonatale Krampfanfälle können genetische Ursachen haben. Benigne familiäre Neugeborenenkrämpfe sind eine Pathologie der Kaliumionenkänale, die autosomal-dominant vererbt werden. Frühinfantile epileptische Enzephalopathie (Ohtahara-Syndrom) ist eine seltene Erkrankung, die mit einer Vielzahl von Mutationen assoziiert ist.
Symptome und Beschwerden von neonatalen Anfallsleiden
Neonatale Krampfanfälle sind in der Regel fokal und können schwierig von normalen neonatalen Aktivitäten zu unterscheiden sein, weil sie subtil sind und sich manchmal als Kau- oder Beinautomatismen manifestieren können. Die International League Against Epilepsy (ILAE) klassifiziert neonatale Krampfanfälle in 3 Subtypen (1):
Motorisch: Automatismen (wie oben), klonisch, epileptische Spasmen, myoklonisch, tonisch
Nicht-motorisch: Autonom, Verhaltensstillstand
Sequenziell
Bei den motorischen und sequenziellen Subtypen umfassen häufige Manifestationen migratorische klonische Zuckungen der Extremitäten, alternierende Hemikonvulsionen und primitive subkortikale Anfälle (die Atemstillstand, Kaubewegungen, persistierende Blickabweichungen oder nystagmoide Bewegungen und episodische Veränderungen des Muskeltonus verursachen). Generalisierte tonisch-klonische Anfälle sind selten. Beim nicht-motorischen Subtyp treten keine direkten motorischen Manifestationen auf; dieser Subtyp ist durch autonome Veränderungen der Herzfrequenz, des Blutdrucks oder des Atemmusters gekennzeichnet, wohingegen Anfälle mit Verhaltensstillstand ein plötzliches Aufhören von Bewegung und Reaktionsfähigkeit beinhalten.
Klinisch stille elektrische Anfallsaktivität kommt oft nach einer hypoxisch-ischämischen Schädigung (einschließlich einer perinatalen Asphyxie oder eines Schlaganfalls) vor und bei Neugeborenen mit ZNS-Infektionen, vor allem nach einer anfänglichen Behandlung mit Antiepileptika, die eher zu einem Stopp der klinischen Anzeichen als zu einem Stopp der elektrischen Anfallsaktivität führt.
Hinweise auf Symptome und Zeichen
1. Yozawitz E. Neonatal Seizures. N Engl J Med. 2023;388(18):1692-1700. doi:10.1056/NEJMra2300188
Diagnose von neonatalen Anfallsleiden
Elektroenzephalographie (EEG)
Labortests (z. B. Serumglukose, Elektrolyte, Liquor-Analyse, Urin- und Blutkulturen; manchmal auch Gentests)
In der Regel kraniale Bildgebung
Die Untersuchung beginnt mit einer ausführlichen Familienanamnese und einer klinischen Untersuchung.
Zittern (abwechselnde Kontraktion und Relaxation gegenläufiger Muskeln in den Extremitäten) muss von richtigen Anfällen unterschieden werden. Zittern ist normalerweise stimulusinduziert und kann beendet werden, indem die Extremität ruhig gehalten wird. Im Gegensatz dazu fangen Anfälle spontan an, und die motorische Aktivität ist auch spürbar, wenn man die Gliedmaße stillhält.
EEG
Ein EEG ist unverzichtbar, und manchmal muss die Aufzeichnung verlängert werden, insbesondere wenn es schwierig ist, festzustellen, ob das Neugeborene Anfälle hat. Die EEG ist auch hilfreich zur Überwachung des Therapieerfolgs
Das EEG sollte aktive und ruhige Schlafperioden erfassen und erfordert mitunter eine Dauer von ≥ 2 h. Ein normales EEG mit den erwarteten Unterschieden während des Schlafes ist ein gutes prognostisches Zeichen, im Gegensatz zu einem EEG mit diffusen schweren Pathologien (z. B. niedrige Voltage oder unterdrückte Entladungsmuster).
EEG am Krankenbett mit Videoüberwachung für ≥ 24 h kann laufende klinisch stille elektrische Anfälle erkennen, vor allem in den ersten Tagen nach einer ZNS-Schädigung.
Labortests
Labortests zur Ermittlung der zugrundeliegenden behandelbaren Erkrankungen sollten sofort durchgeführt werden. Untersuchungen umfassen Pulsoximetrie; Messung von Serumglukose, Natrium, Kalium, Chlorid, Bikarbonat, Kalzium und Magnesium; Lumbalpunktion zur Liquoranalyse (Zellzahl und Differenzial, Glukose, Protein) und Kultur; sowie Urin- und Blutkulturen. Liquoruntersuchungen, Kulturen sowie Urin- und Blutkulturen werden nur durchgeführt, wenn der Verdacht auf eine Sepsis besteht oder andere Tests negativ sind.
Die Notwendigkeit weiterer Stoffwechseluntersuchungen (z. B. arterieller pH-Wert, Blutgase, Bilirubin im Serum, Amino- oder organische Säuren im Urin) oder Untersuchungen auf Freizeit- und illegale Drogen (die durch die Plazenta oder das Stillen auf das Neugeborene übertragen werden) hängt von der klinischen Situation ab.
Bei Neugeborenen mit rezidivierenden oder refraktären Anfällen unbestimmter Ursache müssen genetische Tests in Betracht gezogen werden.
Bildgebende Untersuchungen
Bildgebende Tests werden in der Regel durchgeführt, sofern die Ursache nicht sofort ersichtlich ist (z. B. Glukose- oder Elektrolytanomalie). MRT wird bevorzugt, steht aber eventuell nicht direkt zur Verfügung; in solchen Fällen wird eine Kopf-CT durchgeführt.
Bei sehr kranken Säuglingen, die nicht in die Radiologie gebracht werden können, ist ein kranialer Ultraschall am Krankenbett eine Option; er kann intraventrikuläre, jedoch nicht Subarachnoidalblutungen erkennen. MRT oder CT wird durchgeführt, wenn die Säuglinge stabil sind.
Kopf CT kann intrakranielle Blutungen und manche Fehlbildungen nachweisen. Die MRT zeigt Fehlbildungen deutlicher und kann ischämisches Gewebe innerhalb weniger Stunden nach seinem Auftreten erkennen.
Die Magnetresonanzspektroskopie kann dabei helfen, das Ausmaß einer ischämischen Verletzung zu bestimmen oder die Anhäufung bestimmter Neurotransmitter, die mit einer zugrunde liegenden Stoffwechselstörung assoziiert sind, zu identifizieren.
Behandlung von neonatalen Anfallsleiden
Behandlung der zugrunde liegenden Ätiologie
Antiepileptika
Die Behandlung konzentriert sich primär auf die zugrunde liegende Ursache und sekundär auf die Anfälle.
Behandlung der Ursache
Bei einer niedrigen Serum-Glukose wird 10% Dextrose IV gegeben und die Serum-Glukose kontinuierlich überwacht. Gegebenenfalls werden zusätzliche Infusionen verabreicht, aber vorsichtig, um eine Hyperglykämie zu vermeiden.
Bei Hypokalzämie, wird 10% Kalziumglukonat intravenös verabreicht; diese Behandlung kann bei persistierenden hypokalzämischen Krampfanfällen wiederholt werden. Die Infusionsgeschwindigkeit von Kalziumglukonat sollte 0,5 ml/min (50 mg/min) nicht überschreiten. Eine kontinuierliche kardiale Überwachung ist während der Infusion notwendig. Eine extravasale Infusion sollte wegen der Hautnekrosen vermieden werden.
Bei Hypomagnesiämie, wird 50% Magnesiumsulfatlösung intramuskulär verabreicht.
Bakterielle Infektionen werden mit Antibiotika i.v. behandelt (die Wahl des Mittels hängt von den Ergebnissen der Kultur und der Sensitivität ab).
Herpes encephalitis wird mit intravenösem Acyclovir behandelt.
Die hypoxisch-ischämische Enzephalopathie wird mit therapeutischer Hypothermie über 72 Stunden behandelt.
Antiepileptika
Antiepileptika werden nur benutzt, wenn die Anfälle nach der Korrektur einer Hypoglykämie, Hypokalzämie, Hypomagnesämie, Hyponaträmie, Hypernaträmie nicht sistieren.
Phenobarbital ist das am häufigsten verwendete Medikament; eine Initialdosis wird intravenös verabreicht. Wenn die Krampfanfälle anhalten, können kleinere Dosen alle 15 bis 30 Minuten verabreicht werden, bis die Anfälle aufhören oder bis die maximale Dosis erreicht ist. Wenn die Krampfanfälle persistieren, kann eine Erhaltungstherapie eingeleitet werden. Bei anhaltenden oder rezidivierenden Anfällen wird Phenobarbital IV fortgesetzt. Wenn das Kind stabil ist, kann es oral verabreicht werden. Die therapeutischen Serumspiegel von Phenobarbital liegen bei 20–40 mcg/ml (85–170 Mikromol/l), aber manchmal werden höhere Werte zumindest vorübergehend benötigt (1).
Levetiracetam wird verwendet, um neonatale Krampfanfälle zu behandeln, weil es weniger sedierend ist als Phenobarbital. Es wird intravenös als Initialdosis verabreicht und die Therapie kann intravenös oder oral alle 12 Stunden fortgesetzt werden. Die therapeutischen Mengen sind bei Neugeborenen nicht gut etabliert (1).
Fosphenytoin kann verwendet werden, wenn die Anfälle trotz Phenobarbital und Levetiracetam anhalten. Die Initialdosis wird intravenös über 30 Minuten verabreicht, um Hypotonie und Arrhythmien zu vermeiden. Eine Erhaltungsdosis kann alle 12 Stunden begonnen und basierend auf dem klinischen Ansprechen oder den Serumspiegeln angepasst werden. Oral eingenommenes Phenytoin hat eine schlechte orale Bioverfügbarkeit bei Säuglingen und wird im Allgemeinen für eine langfristige Anwendung vermieden (1).
IV Lorazepam kann anfänglich bei einem verlängerten Anfall oder bei therapieresistenten Anfällen angewendet und alle 5–10 min bis zu 3-mal innerhalb von 8 h wiederholt werden.
Neugeborene, die intravenöse Antiepileptika erhalten, müssen engmaschig beobachtet werden. Hohe Dosen und Kombinationen mit Medikamenten, insbesondere Lorazepam plus Phenobarbital, können zu einer Atemdepression führen.
Die optimale Dauer der Erhaltungstherapie ist für keines der Anti-Epileptika bekannt und hängt von der zugrunde liegenden Ätiologie der Anfälle und vom Vorhandensein von Risikofaktoren für das Wiederauftreten der Anfälle ab.
Literatur zur Therapie
1. Yozawitz E. Neonatal Seizures. N Engl J Med. 2023;388(18):1692-1700. doi:10.1056/NEJMra2300188
Prognose für neonatale Anfallsleiden
Die Prognose ist von der Histologie abhängig:
Die Langzeitfolgen neonataler Krampfanfälle sind unterschiedlich und reichen von keinen neurologischen Anomalien bis hin zu Entwicklungsverzögerungen, geistiger Behinderung und Epilepsie (1).
Die meisten Neugeborenen mit Anfällen aufgrund einer vorübergehenden Elektrolytstörung (z. B. Hypokalzämie, Hyponatriämie) erholen sich gut, wenn die Anfälle abklingen, nachdem die Störung behoben ist, und keine Langzeitmedikamente gegen Anfälle erforderlich sind.
Säuglinge mit einer schweren intraventrikulären Blutung haben eine hohe Morbiditätsrate.
Bei idiopathischen Krampfanfällen oder Anfällen infolge von Hirnfehlbildungen ist ein früherer Beginn mit ungünstigeren neurodevelopmentalen Ergebnissen assoziiert.
Es wird vermutet, aber nicht bewiesen, dass längere oder häufige Anfälle bei Neugeborenen über die zugrunde liegende Erkrankung hinausgehende Schäden verursachen können, insbesondere Hippocampussklerose. Es besteht aber Sorge, dass das verlängerte Feuern der Nervenzellen während länger anhaltender Anfälle metabolischen Stress und damit einen zusätzlichen Hirnschaden verursachen könnte. Die Neugeborenen haben bei akuten Verletzungen des Gehirns, wie etwa hypoxischer Ischämie, Schlaganfällen oder Infektionen, ganze Serien von Anfällen. Diese Anfälle hören typischerweise jedoch nach 3–4 Tagen auf. Sie können aber nach Monaten oder Jahren wieder auftreten, wenn sich ein Hirnschaden ereignet hat. Anfälle infolge anderer Ursachen können in der Neugeborenenzeit stärker persistieren.
Hinweis zur Prognose
1. Westergren H, Finder M, Marell-Hesla H, Wickström R. Neurological outcomes and mortality after neonatal seizures with electroencephalographical verification. A systematic review. Eur J Paediatr Neurol. 2024;49:45-54. doi:10.1016/j.ejpn.2024.02.005
Wichtige Punkte
Neonatale Krampfanfälle treten in der Regel in Reaktion auf ein systemisches Ereignis oder ein Ereignis des Zentralnervensystems auf (z. B. Hypoxie/Ischämie, Schlaganfall, Blutungen, Infektionen, Stoffwechselstörungen, strukturelle Hirnanomalie).
Neonatale Krampfanfälle sind normalerweise fokal und schwierig zu erkennen; häufige Manifestationen umfassen migratorische klonische Zuckungen der Extremitäten, Kaubewegungen, persistierende Blickabweichungen oder nystagmoide Bewegungen, episodische Veränderungen des Muskeltonus und vegetative Störungen.
Eine Elektroenzephalographie ist für die Diagnose unerlässlich; Labortests und bildgebende Verfahren werden in der Regel auch durchgeführt, um die Ursache zu ermitteln.
Die Behandlung richtet sich zunächst nach der zugrunde liegenden Ursache und anschließend auf die Beendigung der Krampfanfälle.
Phenobarbital oder Levetiracetam werden verabreicht, wenn die Anfälle nicht aufhören, sobald die Ursache behoben ist; Fosphenytoin und Lorazepam können für anhaltende Anfälle hinzugefügt werden.
