Non-Hodgkin-Lymphom

Das adulte T-Zell-Leukämie-Lymphom, das mit dem humanen T-Lymphotropen Virus 1 (HTLV-1) assoziiert ist, hat einen fulminanten klinischen Verlauf mit Hautinfiltraten, Lymphadenopathie, Hepatosplenomegalie und Leukämie. Die leukämischen Zellen sind maligne T-Zellen, viele davon mit eingebuchtetem Kern. Eine Hyperkalzämie entsteht oft, meist als Folge humoraler Faktoren und weniger durch direkten Knochenbefall.

Anaplastischen großzelligen Lymphomen können schnell fortschreitende Hautläsionen, Adenopathie und viszerale Läsionen verursachen. Die Krankheit kann mit Hodgkin-Lymphomen oder metastasierten undifferenzierten Karzinomen verwechselt werden.

Vergrößerte Lymphknoten werden biopsiert. Wenn ein Knoten tastbar ist, ist anfangs keine Bildgebung erforderlich, obwohl CT oder Sonographie erforderlich sein könnten, um nachfolgende Tests richtig zu planen.

Wenn die Läsion leicht tastbar ist, wird eine offene Biopsie bevorzugt. Wenn sich die Läsion in der Lunge oder im Bauchraum befindet, kann eine Kernnadelbiopsie (18- bis 20-Gauge-Nadel), die unter Verwendung von CT oder ultraschallgesteuerten Anweisungen durchgeführt wird, häufig eine geeignete Probe für die Diagnose erhalten. Eine Feinnadelbiopsie (perkutan oder bronchoskopisch) führt häufig zu keinem adäquaten Gewebe, insbesondere für die Erstdiagnose. Kernbiopsie wird bevorzugt, wenn dies als sicher gilt.

Biopsien sollten von einem Pathologen mit Erfahrung in der Diagnose von Lymphomen überprüft werden, damit das Lymphom korrekt klassifiziert werden kann. Ist eine solche Überprüfung vor Ort nicht möglich, sollten die Objektträger an ein Referenzlabor mit hämatopathologischer Expertise geschickt werden. Die richtige Einstufung der Non-Hodgkin-Lymphom ist für die Behandlungsplanung von entscheidender Bedeutung. Non-Hodgkin-Lymphome sind möglicherweise heilbar, aber ohne genaue Diagnose kann keine optimale Therapie gewählt werden.

Histologische Kriterien der Biopsie umfassen die Zerstörung der normalen Lymphknotenarchitektur und die Invasion von Kapsel und anhängendem Fettgewebe durch charakteristische neoplastische Zellen. Immunphänotypisierungsstudien zur Bestimmung der Ursprungszelle sind von großem Wert bei der Identifizierung spezifischer Subtypen und der Definition von Prognose und Management; diese Studien können auch an peripheren Zellen durchgeführt werden, wenn sie vorhanden sind, aber typischerweise werden diese Färbungen auf formalinfixiertes, paraffineingebettetes Gewebe angewendet. Der Nachweis des „gemeinsamen Leukozytenantigens“ CD45 mittels Immunperoxidase schließt metastasierende Tumoren – eine häufige Differenzialdiagnose „undifferenzierter“ Malignome – aus. Die Untersuchung auf das gemeinsame Leukozytenantigen, die meisten Oberflächenmarker-Untersuchungen und Gen-Rearrangements (zum Nachweis von B-Zell- oder T-Zell-Klonalität) können an fixierten Geweben durchgeführt werden. Zytogenetik und Durchflusszytometrie erfordern frisches Gewebe.

Sobald die Diagnose eines Lymphoms gestellt ist, werden Staging-Tests durchgeführt.

Eine kombinierte Fluordesoxyglukose (FDG)-PET/CT-Untersuchung von Thorax, Abdomen und Becken wird empfohlen. PET/CT liefert genaue Lokalisierung von Läsionen, deren Größe (von CT) und Tumormetabolismus (von FDG-PET). Wenn keine kombinierte FDG-PET/CT verfügbar ist, wird ein kontrastverstärkter CT-Scan von Brust, Bauch und Becken durchgeführt.

Bei Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphomen wird häufig eine einseitige Knochenmarkspunktion und -biopsie durchgeführt. Die Beurteilung des Knochenmarks bei niedriggradigen (indolenten) Non-Hodgkin-Lymphomen oder T-Zell-Non-Hodgkin-Lymphomen kann auf Fälle beschränkt werden, in denen die Befunde die Behandlung ändern oder zur Beurteilung von Zytopenien erforderlich sind.

Zu den Blutuntersuchungen gehören in der Regel ein komplettes Blutbild mit Differenzialblutbild der weißen Blutkörperchen, Nierenfunktions- und Lebertests (einschließlich Serumkreatinin, Bilirubin, Kalzium, Aspartat-Aminotransferase, Albumin, alkalische Phosphatase und Laktatdehydrogenase), Harnsäure, Beta-2-Mikroglobulin und Vitamin-D-Spiegel. Eine Serumproteinelektrophorese mit IgG-, IgA- und IgM-Immunglobulin-Spiegeln wird ebenfalls durchgeführt.

Andere Tests werden je nach Befund durchgeführt (z. B. MRT von Gehirn und/oder Rückenmark bei neurologischen Symptomen). Wenn die Harnsäurespiegel hoch sind, wird der Serum-Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase (G6PD) -Spiegel überprüft G6PD-Mangel schließt eine Behandlung mit Rasburicase aus, die oft zur Prävention gegeben wird Tumorlyse-Syndrom kann aber bei Patienten mit G6PD-Mangel eine hämolytische Anämie verursachen.

Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphom werden zunächst auf HIV und Hepatitis-B- und C-Viren untersucht. Patienten, bei denen bei Erwachsenen T-Zell-Leukämie/Lymphom (ATLL) diagnostiziert wurde, werden auch auf humane T-Zell-lymphotrope Viren vom Typ 1 (HTLV-1) untersucht.

Nach der Diagnose wird zur Therapieplanung das Stadium bestimmt. Das allgemein verwendete Lugano-Staging-System (siehe Tabelle Lugano-Staging von Hodgkin-Lymphomen und Non-Hodgkin-Lymphomen) umfasst

• Symptome

• Körperliche Untersuchungsbefunde

• Ergebnisse bildgebender Untersuchungen, einschließlich CT des Thorax, des Abdomens und des Beckens, sowie funktionelle Bildgebung mit FDG-PET

• Knochenmarksbiopsie (in ausgewählten Fällen)

Obwohl Stadium I Non-Hodgkin-Lymphom auftreten, ist die Krankheit bei der Erstdiagnose typischerweise disseminiert.

1. 1. Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF, et al: Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: The Lugano classification. J Clin Oncol 32(27):3059-3068, 2014.

Bei Stadium-I-indolent-Non-Hodgkin-Lymphom (ungewöhnlich, da die meisten Patienten bei der Diagnose Stadium II bis IV haben), kann die externe Strahlentherapie die einzige anfängliche Behandlung sein. Regionale Strahlentherapie kann bei etwa 40% der Patienten im Stadium I eine langfristige Kontrolle und möglicherweise Heilung bieten. Das indolente Non-Hodgkin-Lymphom im Stadium II wird in den meisten Fällen als fortgeschrittene Erkrankung behandelt.

Aggressive Non-Hodgkin-Lymphome im limitierten Stadium können mit einer Kombination aus Chemotherapie plus Strahlentherapie oder mit Chemotherapie allein (plus monoklonale Anti-CD20-Antikörper bei B-Zell-Lymphomen) behandelt werden.

Patienten mit Burkitt-Lymphom im Stadium I werden mit einer intensiven Kombinationschemotherapie mit meningealer Prophylaxe behandelt.

Das Non-Hodgkin-Lymphom im Stadium II wird in vielen Fällen wie eine Erkrankung im fortgeschrittenen Stadium behandelt. Die meisten Patienten mit allen Arten von Non-Hodgkin-Lymphom, die an Stadium II bis IV leiden, sind Kandidaten für eine Chemoimmuntherapie. In diesen Fällen kann die Bestrahlungstherapie verwendet werden, um die Anzahl der Zyklen der Chemoimmuntherapie zu begrenzen oder eine lokalisierte Behandlung für verbleibende Stellen einer Massenerkrankung bereitzustellen.

Bei indolenten Lymphomen variiert die Behandlung beträchtlich. Da diese Lymphome gut behandelbar, aber nicht zuverlässig heilbar sind, wird für asymptomatische Patienten zunächst keine Behandlung empfohlen, obwohl einige Patienten eine Anti-CD20-Immuntherapie mit Rituximab allein erhalten. Diese Strategie kann die Notwendigkeit einer myelosuppressiven Chemotherapie verzögern, es konnte jedoch nicht gezeigt werden, dass eine frühe Immuntherapie allein das Gesamtüberleben beeinflusst. Patienten mit Symptomen oder voluminöser Erkrankung, die lebenswichtige Organe gefährden, werden mit einer Chemoimmuntherapie behandelt. In ausgewählten Fällen (z. B. chemorefraktär mit begrenzter Beteiligung des Knochenmarks), können radioaktiv markierte Anti-CD20-Antikörper verwendet werden, um Strahlung auf die Tumorzelle zu richten, mit potenziell weniger Auswirkungen auf benachbarte normale Organe.

Bei Patienten mit aggressiven B-Zell-Lymphomen (z. B. diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom) gilt Rituximab plus Cyclophosphamid, Hydroxydaunorubicin (Doxorubicin), Vincristin und Prednison (R-CHOP) als Standardkombination. In 80% der Fälle wird eine vollständige Reaktion mit Krankheitsrückgang erwartet, mit einer Gesamtheilungsrate von etwa 60%. Diese Ergebnisse variieren je nach IPI-Score erheblich. Patienten, die nach 24 Monaten nach der Diagnose krankheitsfrei sind, haben eine Lebenserwartung, die der der Alters- und Geschlechtsgruppe entspricht. Dieser Schlüsselfaktor kann Follow-up-Strategien in dieser Patientengruppe bestimmen. Patienten mit niedrigeren IPI-Werten können von der Zugabe des Antikörper-Wirkstoff-Konjugats Polatuzumab Vedotin, eines CD79b-gerichteten Antikörper-Wirkstoff-Konjugats zur R-CHOP profitieren.

Der Ansatz beim peripheren T-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom- und primären Zentralnervensystem-Lymphom ist unterschiedlich. Diesen Patienten kann eine autologe Stammzelltransplantation angeboten werden, bevor ein Rückfall auftritt, um die Heilungschancen zu verbessern. Bei der autologen Stammzelltransplantation werden dem Patienten durch periphere Blutleukophorese Stammzellen entnommen und nach einer Hochdosis-Chemotherapie zurücktransfundiert. In ähnlicher Weise kann bei einigen jüngeren Patienten mit Mantelzell-Lymphom, die auf die Ersttherapie angesprochen haben, eine autologe Stammzelltransplantation durchgeführt werden, um die Remission zu verlängern.

Patienten mit aggressivem-Non-Hodgkin-Lymphom, die sich am Ende der Therapie nicht in Remission befinden oder bei denen ein Rückfall auftritt, werden mit Zweitlinien-Chemotherapien behandelt, gefolgt von einer autologen Stammzelltransplantation, wenn sie relativ jung sind und sich in einem guten Gesundheitszustand befinden. Bei einigen Patienten mit sehr hohem Rezidivrisiko sowie bei denjenigen, bei denen eine autologe Transplantation nicht möglich ist oder bereits fehlgeschlagen ist, können Stammzellen von einem passenden Geschwister oder einem nicht verwandten Spender (allogene Transplantate) wirksam sein. Je älter der Patient ist, desto eher wird eine allogene Transplantation angeboten, da die Transplantationskomplikationen höher sind.

Patienten mit diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL), die trotz mindestens 2 vorheriger Therapielinien ein persistierendes Lymphom haben, können Kandidaten für chimäre Antigenrezeptor (CAR)-T-Zellen sein. CAR-T-Zellen sind T-Zellen (meist autologe T-Zellen), die gentechnisch so verändert wurden, dass sie ein Tumorantigen (z. B. CD19) erkennen. Nach der Infusion werden sie aktiviert und expandieren. Etwa ein Drittel der Patienten erreicht mit dieser Therapie ein dauerhaftes Ansprechen.

Patienten, die für die oben genannten Therapien nicht in Frage kommen oder bei denen diese versagt haben, können mit verschiedenen Therapien behandelt werden, meist zur Palliation. Diese Therapien sind sehr unterschiedlich und ändern sich ständig, wenn neue Behandlungen entwickelt werden.

Bei indolenten Lymphomen können die Patienten mit einer Vielzahl von Strategien behandelt werden, je nach

• lymphombezogenen Faktoren (z. B. Histopathologie, Stadium, molekulare und immunologische Eigenschaften)

• Patientenbezogene Faktoren (z. B. Alter, Begleiterkrankungen)

• Art und Ansprechen auf die vorherige Therapie.

Viele der gleichen Medikamente, die für die First-Line-Behandlung verwendet werden, können Patienten mit Rückfall gegeben werden. In einigen Fällen kann die gleiche Behandlung wiederholt werden, wenn sie zuvor wirksam und gut verträglich war. Eine Hochdosis-Chemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation wird gelegentlich bei Patienten mit Hochrisiko-Lymphom-Biologie (einschließlich einer schlechten Reaktion auf Chemotherapie) eingesetzt, und obwohl eine Heilung unwahrscheinlich bleibt, kann die Remission derjenigen mit sekundärer palliativer Therapie allein überlegen sein. Eine weniger intensive allogene Transplantation ist eine potenziell kurative Option bei Patienten mit indolenten Lymphomen.

Die Sterblichkeitsrate der Patienten, die sich einer myeloablativen Transplantation unterziehen, ist bei den meisten autologen Verfahren drastisch auf 1 bis 2% und bei den meisten allogenen Verfahren (je nach Alter) auf 15 bis 20% gesunken.

Eine unmittelbare Komplikation der meisten Therapien ist eine Infektion, die während einer Neutropenie auftritt. Obwohl die Verwendung von Wachstumsfaktoren, die die Leukozyten-Produktion stimulieren, geholfen hat, ist die Infektion nach wie vor ein Problem.

Die gastrointestinalen Nebenwirkungen einer Chemotherapie können durch Antiemetika oder Darmprogramme weitgehend gelindert und verhindert werden.

Bei Patienten, die Anthrazykline erhalten, besteht ein Risiko für Kardiomyopathie und/oder Arrhythmien.

Nach einer erfolgreichen Behandlung sollten die Patienten in eine "Krebs-Rehabilitationsklinik" verwiesen werden, um einen Versorgungsplan zu erhalten, der vom primären Pflegeteam des Patienten umgesetzt werden kann. Dieser Plan ist auf die Komorbiditäten des Patienten und die Risiken der Behandlung, die er erhalten hat, zugeschnitten.

Medikamente und Strahlentherapie haben Spätkomplikationen. In den ersten 10 Jahren nach der Behandlung besteht die Gefahr von Myelodysplasie oder Akuter Leukämie aufgrund von Knochenmarkschäden durch bestimmten Chemotherapeutika. Nach 10 Jahren steigt das Risiko für sekundäre Krebserkrankungen besonders bei Patienten, die eine Bestrahlung der Brust erhalten haben.