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Hodgkin-Lymphom

(Morbus Hodgkin)

Von

Thomas E. Witzig

, MD, Mayo Medical School

Inhalt zuletzt geändert Apr 2018
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Quellen zum Thema

Das Hodgkin-Lymphom ist eine lokalisierte oder disseminierte maligne Proliferation von Zellen des lymphoretikulären Systems mit bevorzugter Beteiligung von Lymphknoten, Milz, Leber und Knochenmark. Die Symptome umfassen schmerzlose Lymphadenopathie, manchmal mit Fieber, Nachtschweiß, unbeabsichtigtem Gewichtsverlust, Juckreiz, Splenomegalie und Hepatomegalie. Die Diagnose basiert auf der Lymphknotenbiopsie. Die Behandlung ist in über 75% der Fälle kurativ und besteht aus Chemotherapie mit oder ohne Strahlentherapie.

(Siehe auch Lymphome im Überblick.)

In den USA werden jährlich ungefähr 9000 neue Fälle von Hodgkin-Lymphomen diagnostiziert. Das Verhältnis männlich zu weiblich beträgt 1,4:1. Das Hodgkin-Lymphom tritt selten vor dem 10. Lebensjahr und am häufigsten zwischen dem 15. und 40. Lebensjahr auf, ein zweiter Häufigkeitsgipfel liegt bei > 60 Lebensjahren.

Pathophysiologie

Das Hodgkin-Lymphom entsteht aus der klonalen Transformation von B-Zellen, woraus sich die pathognomonischen doppelkernigen Reed-Sternberg-Zellen entwickeln.

Die Ursache ist unbekannt, doch spielen eine genetische Suszeptibilität und äußere Ursachen (z. B. berufliche Tätigkeit wie Holzverarbeitung; Behandlung mit Phenytoin, Strahlentherapie oder Chemotherapie; Infektion mit dem Epstein-Barr-Virus, Mycobacterium tuberculosis, Herpesvirus Typ 6, HIV) eine Rolle. Das Risiko ist bei Personen mit bestimmten Formen der Immunsuppression leicht erhöht (z. B. Patienten, die nach Transplantation Immunsuppressiva einnehmen); bei Personen mit kongenitalen Immunmangelkrankheiten (z. B. Ataxia teleangiectatica, Klinefelter-Syndrom, Chédiak-Higashi-Syndrom, Wiskott-Aldrich- Syndrom) sowie bei Personen mit bestimmten Autoimmunkrankheiten (rheumatoide Arthritis, Zöliakie, Sjögren-Syndrom, SLE).

Die meisten Patienten entwickeln außerdem eine langsam progrediente Störung der T-Zell-vermittelten Immunität (T-Zell-Funktion), die in fortgeschrittenen Stadien zu gewöhnlichen bakteriellen und atypischen Pilz-, Virus- und Protozoen-Infektionen beiträgt. Die humorale Immunität (Antikörperbildung) ist in fortgeschrittenen Stadien unterdrückt. Todesursache ist häufig Infektion.

Symptome und Beschwerden

Die meisten Patienten mit Hodgkin-Lymphom haben eine schmerzfreie Hals- oder Achseladenopathie. Obwohl der Mechanismus unklar ist, kann es in betroffenen Arealen unmittelbar nach Genuss alkoholischer Getränke selten zu Schmerzen kommen, die einen frühen Hinweis auf die Diagnose liefern.

Weitere Manifestationen entstehen infolge Krankheitsausbreitung innerhalb des retikuloendothelialen Systems, üblicherweise auf benachbarte Regionen. Intensiver Juckreiz, der auf gängige Therapien zurückgreift, kann frühzeitig auftreten. Konstitutionelle Symptome umfassen Fieber, Nachtschweiß und Appetitverlust, der zu unbeabsichtigtenmGewichtsverlust führt (> 10% des Körpergewichts in den vorausgegangenen 6 Monaten) und können auf eine ausgedehnte Beteiligung innerer Lymphknoten (mediastinal oder retroperitoneal), Organe (Leber) oder Knochenmark hinweisen. Eine Splenomegalie ist oft vorhanden; Hepatomegalie ist ungewöhnlich. Pel-Epstein-Fieber (einige Tage mit hohem Fieber, die sich regelmäßig mit wenige Tage bis einige Wochen anhaltender Normo- oder Hypothermie abwechseln) tritt gelegentlich auf. Kachexie ist bei Fortschreiten der Krankheit häufig.

Eine Knochenbeteiligung ist oft asymptomatisch, kann aber vertebrale osteoblastische Läsionen (Elfenbeinwirbel) und, selten, Schmerzen mit osteolytischen Läsionen und Kompressionsfrakturen hervorrufen. Intrakranielle, gastrische und kutane Läsionen sind selten und verdächtig auf ein HIV-assoziiertes Hodgkin-Lymphom.

Die lokale Kompression durch große Tumormassen verursacht häufig Symptome, einschließlich

  • Ikterus infolge intrahepatischer oder extrahepatischer Gallengangsobstruktion

  • Beinödeme (lymphödem) als Folge einer lymphatischen Obstruktion im Becken oder in den Leisten

  • Starke Dyspnoe und Keuchen nach Tracheobronchialkompression aufgrund einer Mediastinalerkrankung

  • Pulmonale Kavernen oder Abszesse als Folge einer Lungenparenchyminfiltration, die eine lobäre Konsolidierung oder Bronchopneumonie nachahmen können

Epiduraler Befall mit Kompression des Rückenmarks kann zu einer Paraplegie führen. Horner-Syndrom und Stimmbandparese können auftreten, wenn vergrößerte Lymphknoten den zervikalen Sympathikus und N. recurrens komprimieren. Neuralgiforme Schmerzen entstehen durch Nervenwurzelkompression.

Diagnose

  • Lymphknotenbiopsie

  • FDG-PET/CT des Thorax, Abdomens und Beckens zur Staffelung

  • MRT bei neurologischen Symptome

  • Gelegentlich Knochenmarkbiopsie (1)

Der Verdacht auf ein Hodgkin-Lymphom stellt sich üblicherweise bei Patienten mit schmerzloser Lymphadenopathie oder mediastinaler Adenopathie, die im Rahmen einer körperlichen Untersuchung oder routinemäßigen Röntgenthoraxuntersuchung festgestellt wird. Ähnliche Lymphadenopathie kann durch Virusinfektionen wie infektiösen Mononukleose (EBV) oder Zytomegalievirus(CMV) infektion, Toxoplasmose, Non-Hodgkin Lymphoms oder Leukämie entstehen. Ähnliche Röntgenthoraxuntersuchungsergebnisse können auch von einem Bronchialkarzinom, einer Sarkoidose oder Tuberkulose stammen (Abklärung einer mediastinalen Raumforderung, Mediastinale Raumforderungen : Diagnose).

Thorax-Röntgenaufnahmen oder körperliche Untersuchungsstörungen sollten mit CT- oder PET-Scans des Brustkorbs bestätigt werden, um das effizienteste Biopsieverfahren zu wählen. Falls nur mediastinale Lymphknoten vergrößert sind, ist eine Mediastinoskopie, video-assistierte Thoroskopie oder ein Chamberlain-Eingriff angezeigt (eine begrenzte linksanteriore Thorakotomie, die die Biopsie mediastinaler Lymphknoten erlaubt, die nicht durch eine zervikale Mediastinoskopie zugänglich sind). Eine CT-geführte Kernnadelbiopsie kann ebenfalls in Betracht gezogen werden; die Feinnadelabsaugung ist oft nicht ausreichend für die Diagnose des Hodgkin-Lymphoms.

Die Biopsie zeigt Reed-Sternberg-Zellen (große doppelkernige Zellen) in einem charakteristischerweise heterogenen zellulären Infiltrat, das aus Histiozyten, Lymphozyten, Monozyten, Plasmazellen und Eosinophilen besteht. Das klassische Hodgkin-Lymphom besteht aus 4 histopathologischen Subtypen (siehe Tabelle: Histopathologische Subtypen des Hodgkin-Lymphoms (WHO-Klassifikation)); außerdem gibt es einen lymphozytenprädominanten Typ. Bestimmte Antigene auf den Reed-Sternberg-Zellen können hilfreich sein, um zwischen Hodgkin-Lymphom und Non-Hodgkin-Lymphom sowie klassischem Hodgkin-Lymphom und lymphozytenprädominantem Typ zu differenzieren.

CBC mit Differential-, Erythrozytensedimentationsrate (ESR), LDH sowie Nieren- und Leberfunktionstests werden in der Regel durchgeführt. Untersuchungsergebnisse sind womöglich abnormal, aber nicht diagnostisch wegweisend.

Das Blutbild kann eine leichte Granulozytose zeigen. Lymphozytopenie kann früh auftreten und ist ein negativer prognostischer Faktor. Eine Eosinophilie findet sich bei ungefähr 20% der Patienten, und es kann eine Thrombozytose vorliegen. Bei fortgeschrittener Krankheit entwickelt sich oftmals eine Anämie (häufig mikrozytär). Bei fortgeschrittener Anämie ist die fehlerhafte Eisenverwertung gekennzeichnet durch geringes Serum-Eisen, geringe Eisenbindungskapazität, ein erhöhtes Serumferritin und erhöhtes Knochenmark-Eisen. Eine Panzytopenie findet sich gelegentlich bei Knochenmarkinfiltration, üblicherweise beim lymphozytenarmen Typ. Hypersplenismus kann bei Patienten mit ausgeprägter Splenomegalie auftreten. Erhöhte Werte der alkalischen Phosphatase im Serum können bei Knochenmark- oder Leberbeteiligung vorliegen, zeigen diese jedoch nicht immer an. Erhöhungen der alkalischen Leukozytenphosphatase, des Serum-Haptoglobins und anderer akuter Reaktionspartner spiegeln in der Regel das Vorhandensein von entzündlichen Zytokinen aus dem aktiven Hodgkin-Lymphom wider.

Eine kombinierte FDG-PET/CT-Untersuchung von Brust, Bauch und Becken ist die bildgebende Studie der Wahl für das Staging eines Hodgkin-Lymphoms (siehe unten). Knochenläsionen werden häufiger mit der FDG-PET-Bildgebung erkannt. Wenn keine kombinierte FDG-PET/CT verfügbar ist, wird ein kontrastverstärkter CT-Scan von Brust, Bauch und Becken durchgeführt.

Andere Untersuchungen werden in Abhängigkeit von der Befundlage durchgeführt (z. B. MRT bei Symptomen von Rückenmarkkompression). Eine Knochenmarkbiopsie wird in der Regel nur durchgeführt, wenn kein PET/CT-Scan durchgeführt wird. Weitere empfohlene Tests sind Herzejektionsfraktion und Lungenfunktionstests im Vorfeld der Therapie.

Tabelle
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Histopathologische Subtypen des Hodgkin-Lymphoms (WHO-Klassifikation)

Histologischer Typ

Morphologische Erscheinung

Neoplastischer zellulärer Immunphänotyp

Inzidenz

Klassisch

Nodulär-sklerosierend

Dichtes fibröses Gewebe umgibt Noduli von Hodgkin-Gewebe

CD15+, CD30+, CD20–

67%

Mischtyp

Mäßige Anzahl von Reed-Sternberg-Zellen mit einem gemischten Hintergrundinfiltrat

CD15+, CD30+, CD20–

25%

Lymphozytenreich

Wenige Reed-Sternberg-Zellen

Viele B-Zellen

CD15+, CD30+, CD20–

3%

Lymphozytenarm

Zahlreiche Reed-Sternberg-Zellen

Ausgiebige Fibrose

CD15+, CD30+, CD20–

Selten

Nodulär, lymphozytenprädominant

Wenige neoplastische Zellen (Lymphozyten und/oder Histiozyten)

Viele kleine B-Zellen

Noduläres Muster

CD15–, CD30–, CD20+, EMA+

3%

EMA = epitheliales Membranantigen.

Diagnosehinweis

  • Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF, et al: Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: The Lugano classification. J Clin Oncol 32(27):3059-3068, 2014.

Staging-Diagnostik

Nach der Diagnose wird zur Therapieplanung das Stadium bestimmt. Das häufig verwendete Ann Arbor Staging System (siehe Tabelle: Cotswold-Modifikation der Ann-Arbor-Stadieneinteilung von Hodgkin-Lymphomen und Non-Hodgkin-Lymphomen) beinhaltet Symptome, körperliche Untersuchungsbefunde, Ergebnisse von bildgebenden Verfahren, einschließlich CT von Brust, Bauch und Becken, und funktionelle Bildgebung mit FDG-PET; und Knochenmarkbiopsie in ausgewählten Fällen. Eine Laparotomie zur Ausbreitungsdiagnostik ist nicht notwendig. Die Cotswold-Modifikationen der Ann-Arbor-Stadieneinteilung berücksichtigen die prognostische Bedeutung der Tumorausdehnung und der befallenen Organe.

Tabelle
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Cotswold-Modifikation der Ann-Arbor-Stadieneinteilung von Hodgkin-Lymphomen und Non-Hodgkin-Lymphomen

Stadium*

Kriterien

I

Beteiligung einer Lymphregion

II

Beteiligung 2 Lymphregionen auf derselben Seite des Zwerchfells

III

Lymphknoten-, Milzbeteiligung oder beides und auf beiden Seiten des Zwerchfells

IV

Extranodale Beteiligung (z. B. Knochenmark, Lunge, Leber)

* Die Subklassifikation E zeigt einen extranodalen Befall in Nachbarschaft zu einem befallenen Lymphknoten an (z. B. Befall mediastinaler Lymphknoten und hiläre Lymphadenopathie mit benachbarter Lungeninfiltration wird als Stadium IIE klassifiziert). Stadien können weiter ergänzt werden durch A, um das Fehlen, bzw. B, um das Vorhandensein konstitutioneller Symptome anzuzeigen (Gewichtsverlust, Fieber oder Nachtschweiß). Systemische Symptome treten gewöhnlich in den Stadien III und IV auf (20–30% der Patienten). Der Anhang X wird verwendet, um eine Masse zu klassifizieren, die im maximalen Durchmesser größer ist als 10 cm oder auf der Röntgenthoraxaufnahme mehr als ein Drittel des Thoraxdurchmessers ausmacht (gesehen auf dem Röntgenthorax oder dem CT-Scan).

Die Bezeichnung A nach dem Stadium bedeutet, dass keine systemischen Symptome vorliegen. Die Bezeichnung B besagt, dass wenigstens ein systemisches Symptom vorliegt. Das Vorliegen solcher Symptome korreliert mit dem Ansprechen auf die Behandlung. Die voluminöse Erkrankung ist derzeit als > 7 cm definiert, wie durch CT bestimmt.

Prognose

Bei klassischen Hodgkin-Lymphomen wird ein krankheitsfreies Überleben 5 Jahre nach Therapie als Heilung gewertet. Ein Rückfall nach 5 Jahren ist sehr selten. Eine Chemotherapie mit oder ohne Bestrahlung führt bei 70–80% der Patienten zu einer Heilung. Ein erhöhtes Rückfallrisiko hängt von vielen Faktoren ab, darunter männliches Geschlecht, Alter > 45 Jahre, fortgeschrittenes Stadium und Anzeichen einer tumorbedingten Entzündung (niedriges Albumin, Anämie, Leukozytose und Lymphopenie). Patienten, die keine komplette Remission erreichen oder innerhalb von 12 Monaten rezidivieren, haben eine schlechte Prognose.

Behandlung

  • Chemotherapie

  • Strahlentherapie

  • Operation

  • Gelegentlich hämatopoetische Stammzelltransplantation

Die Wahl der Behandlungsmodalität ist komplex und hängt von einem präzisen Staging ab. Vor der Behandlung und gegebenenfalls sollten Männern Spermienbanken angeboten werden, und Frauen sollten mit ihren Onkologen und einem Fruchtbarkeitsspezialisten über Möglichkeiten zur Erhaltung der Fruchtbarkeit sprechen. Zu den Optionen gehören eine Hormontherapie, um die Eierstöcke aus dem Zyklus zu entfernen, und die Kryokonservierung der Eizelle oder des Embryos vor Chemotherapie.

Krankheiten im Stadium IA, IIA, IB oder IIB werden allgemein mit einer verkürzten Chemotherapie mit Doxorubicin (Adriamycin), Bleomycin, Vinblastin und Dacarbazin (ABVD) plus Strahlentherapie oder nur mit einer Chemotherapie mit mehreren zusätzlichen Zyklen behandelt. Diese Behandlung heilt etwa 80% der Patienten. Bei Patienten mit mediastinaler Raumforderung kann die Chemotherapie mit zusätzlichen Zyklen oder in modifizierter Form durchgeführt werden, und eine Strahlentherapie wird typischerweise angeschlossen.

Die Therapie im Stadium IIIA und IIIB wird meist nur mit einer ABVD-Kombinationschemotherapie durchgeführt. (Anmerkung der Redaktion. Nicht in Deutschland, hier BEACOPP.) Hiermit werden Heilungsraten von 75–80% der Patienten im Stadium IIIA und von 70–80% der Patienten im Stadium IIIB erreicht.

Im Stadium IVA und IVB gilt als Standardregime eine ABVD-Kombinationschemotherapie. Damit werden komplette Remissionen bei 70–80% der Patienten erzielt, > 50% sind nach 5 Jahren noch krankheitsfrei. (Anmerkung der Redaktion: in Deutschland BEACOPP.) Andere wirksame Medikamente beinhalten Nitrosoharnstoffe, Ifosfamid, Procarbazin, Cisplatin oder Carboplatin und Etoposid. Andere Kombinationsregime sind Bleomycin, Etoposid, Doxorubicin (Adriamycin), Cyclophosphamid, Vincristin (Oncovin), Procarbazin und Prednison (bezeichnet als BEACOPP) und Melchlorethamin, Doxorubicin, Vinblastin, Vincristin, Etoposid, Bleomycin und Prednison (bezeichnet als Stanford V).

Stanford V beinhaltet die Bestrahlung der betroffenen Felder (involved field, IF) im Rahmen der Konsolidierung. Die Patienten sollten nach mehreren Therapiezyklen und am Ende der Therapie einen PET-Scan erhalten. Patienten mit einer negativen Interim-PET haben eine bessere Prognose, und alle Patienten müssen am Ende der Therapie PET-negativ sein.

Eine autologe Transplantation mit peripheren Stammzellprodukten sollte für alle physiologisch geeigneten Patienten in Betracht gezogen werden, die eine Rezidiv- oder Misserfolgs-Induktionstherapie durchführen. Neue Behandlungen wie Brentuximab (ein Chemoimmunokonjugat) und die Checkpoint-Inhibitoren Nivolumab und Pembrolizumab sind jetzt für die Salvage-Behandlung eines rezidivierten Hodgkin-Lymphoms zugelassen. Patienten, die mit diesen Rettungstherapien eine Reaktion erzielen, können für eine autologe Transplantation in Betracht gezogen werden.

Komplikationen der Behandlung

Die Chemotherapie, insbesondere mit Medikamenten wie den Alkylierungsmitteln (Mechlorethamin, Cyclophosphamid, Procarbazin), Vincristin und Etoposid, erhöht das Risiko einer Leukämie zwischen den Jahren 3 und 10 nach der Therapie. Sowohl Chemotherapie als auch Strahlentherapie erhöhen das Risiko für maligne solide Tumoren (z. B. Mamma, Gastrointestinaltrakt, Lunge, Weichteile). Mediastinale Strahlung erhöht das Risiko von koronaren Arteriosklerose und Herzklappenerkrankung. Bei Frauen steigt das Brustkrebsrisiko etwa 7 Jahre nach einer Radiatio der angrenzenden Lymphknotenregionen.

Nachsorgeuntersuchungen

Alle Patienten, die am Ende der Induktionstherapie nicht PET-negativ sind, sollten eine Biopsie erhalten. Wenn eine Resterkrankung vorliegt, ist eine zusätzliche Behandlung erforderlich. Nach der Remission sollten die Patienten 5 Jahre lang auf Anzeichen und Symptome eines Rückfalls überwacht werden. Personen mit Rückfallerscheinungen sollten eine Bildgebung mit PET/CT oder CT alleine haben. Die routinemäßige, geplante Bildgebung bei asymptomatischen Patienten gilt nicht mehr als obligatorisch, obwohl es sinnvoll ist, PET/CT 1 und 2 Jahre nach der Therapie auch bei Patienten ohne Symptome durchzuführen. Ein Schema zur Nachsorge nach Abschluss der Behandlung findet sich in siehe Tabelle: Nachsorgeuntersuchungen beim Hodgkin-Lymphom.

Tabelle
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Nachsorgeuntersuchungen beim Hodgkin-Lymphom

Bewertung

Intervall

Vorgeschichte und körperliche Untersuchung, CBC mit Differential-, Kreatininin-, Leberfunktionstests

In den ersten 1 Jahr alle 3–4 Monate

Jahr 2–5 alle 6 Monate

> 5. Jahr alle 12 Monate

PET/CT

Jederzeit während der Nachbeobachtung, wenn Symptome auftreten; sinnvoll nach 1 und 2 Jahren nach der Therapie zu erhalten (höchstes Rückfallrisiko).

Thyreoidea-stimulierendes Hormon (TSH) im Serum

Alle 6 Monate nach Bestrahlung im Halsbereich

Mammographie

Ab dem 7. Jahr jährlich, falls Strahlentherapie oberhalb des Zwerchfells < 30. Lebensjahr

Ab dem 37. Lebensjahr jährlich, falls Bestrahlung oberhalb des Zwerchfells 30. Lebensjahr

MRT der Mamma

Für Patienten mit hohem Risiko (solche mit Bestrahlung oberhalb des Zwerchfells < 30. Lebensjahr) im Wechsel mit Mammographie alle 6 Monate (eine Untersuchung alle 6 Monate)

Wichtige Punkte

  • Das Hodgkin-Lymphom entwickelt sich aus B-Zellen.

  • Patienten, die in der Regel mit schmerzfreier Lymphadenopathie oder mit zufälliger mediastinaler Adenopathie konfrontiert sind, die beim Röntgenbild der Brust oder bei körperlichen Untersuchungen entdeckt wurden.

  • Die Biopsie zeigt pathognomische, binukleäre Reed-Sternberg-Zellen.

  • Mit Kombinationschemotherapie und gelegentlich Strahlentherapie beträgt die Heilungsrate 70–80%.

  • Brentuximab und die Checkpoint-Inhibitoren Nivolumab und Pembrolizumab sind neue Therapien, die die Therapielandschaft des Hodgkin-Lymphoms rasch verändern.

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