Das Hodgkin-Lymphom ist eine lokalisierte oder disseminierte maligne Proliferation von Zellen des lymphoretikulären Systems mit bevorzugter Beteiligung von Lymphknoten, Milz, Leber und Knochenmark. Die Symptome umfassen typischerweise schmerzlose Lymphadenopathie, manchmal mit Fieber, Nachtschweiß, unbeabsichtigtem Gewichtsverlust, Juckreiz, Splenomegalie und Hepatomegalie. Die Diagnose basiert auf der Lymphknotenbiopsie. Die Behandlung ist in den meisten Fällen kurativ und besteht aus Chemotherapie mit oder ohne andere Behandlungsmodalitäten, einschließlich Antikörper-Wirkstoff-Konjugate, Immuntherapie und Strahlentherapie.
(Siehe auch Lymphome im Überblick.)
In den USA werden jährlich etwa 8.000 neue Fälle von Hodgkin-Lymphom diagnostiziert, und etwa 900 Menschen sterben an der Krankheit. Das Verhältnis männlich zu weiblich beträgt 1,4:1. Das Hodgkin-Lymphom tritt selten vor dem 10. Lebensjahr und am häufigsten zwischen dem 15. und 40. Lebensjahr auf, ein zweiter Häufigkeitsgipfel liegt bei > 60 Lebensjahren.
Pathophysiology of Hodgkin Lymphoma
Das Hodgkin-Lymphom entsteht aus der klonalen Transformation von B-Zellen, woraus sich die pathognomonischen doppelkernigen Reed-Sternberg-Zellen entwickeln.
Die Ursache ist unbekannt, aber genetische Anfälligkeit (z. B. Familienanamnese) und Umweltassoziationen spielen eine Rolle. Zu den umweltbedingten Assoziationen, die mit dem Hodgkin-Lymphom in Verbindung gebracht werden, gehören z. B. eine Behandlung mit Phenytoin, eine Strahlen- oder Chemotherapie sowie eine Infektion mit dem Epstein-Barr-Virus (EBV) oder HIV. Das Risiko ist leicht erhöht bei Menschen mit
bestimmten Arten von Immunsuppression (z. B. Patienten nach Transplantation, die Immunsuppressiva einnehmen)
Angeborene Immunschwächekrankheiten (z. B. Ataxia teleangiectatica, Klinefelter-Syndrom, Chédiak-Higashi-Syndrom, Wiskott-Aldrich-Syndrom)
Bestimmte Autoimmunerkrankungen (rheumatoide Arthritis, Zöliakie, Sjögren-Syndrom, systemischer Lupus erythematodes)
Die meisten Patienten entwickeln außerdem eine langsam progrediente Störung der T-Zell-vermittelten Immunität (T-Zell-Funktion), die in fortgeschrittenen Stadien zu gewöhnlichen bakteriellen und atypischen Pilz-, Virus- und Protozoen-Infektionen beiträgt. Die humorale Immunität (Antikörperbildung) ist in fortgeschrittenen Stadien unterdrückt. Der Tod kann durch eine Infektion oder eine fortschreitende Krankheit eintreten.
Symptome und Anzeichen von Hodgkin-Lymphom
Die meisten Patienten mit Hodgkin-Lymphom weisen eine schmerzlose zervikale Adenopathie auf. Obwohl der Mechanismus unklar ist, kann es in betroffenen Arealen unmittelbar nach Genuss alkoholischer Getränke selten zu Schmerzen kommen, die manchmal einen frühen Hinweis auf die Diagnose liefern.
Weitere Manifestationen entstehen infolge Krankheitsausbreitung innerhalb des retikuloendothelialen Systems, üblicherweise auf benachbarte Regionen. Intensiver Juckreiz, der auf gängige Therapien zurückgreift, kann frühzeitig auftreten. Systemische Symptome sind Fieber, Nachtschweiß und Appetitlosigkeit, die zu einem unbeabsichtigten Gewichtsverlust führen (> 10% des Körpergewichts in den letzten 6 Monaten), die als "B-Symptome" bezeichnet werden. B-Symptome sind für die Prognose und das Staging von Bedeutung, da sie eine Beteiligung der inneren Lymphknoten (mediastinal oder retroperitoneal), der Eingeweide (Leber) oder des Knochenmarks anzeigen können. Eine Splenomegalie ist oft vorhanden; Hepatomegalie ist ungewöhnlich. Pel-Epstein-Fieber (einige Tage mit hohem Fieber, die sich regelmäßig mit wenige Tage bis einige Wochen anhaltender Normo- oder Hypothermie abwechseln) tritt gelegentlich auf. Kachexie ist bei Fortschreiten der Krankheit häufig.
Eine Knochenbeteiligung ist oft asymptomatisch, kann aber vertebrale osteoblastische Läsionen (Elfenbeinwirbel) und, selten, Schmerzen mit osteolytischen Läsionen und Kompressionsfrakturen hervorrufen. Intrakranielle, gastrische und kutane Läsionen sind selten und können verdächtig auf ein unkontrolliertes HIV-assoziiertes Hodgkin-Lymphom.
Die lokale Kompression durch Tumormassen verursacht häufig Symptome und Beschwerden, darunter:
Ikterus infolge intrahepatischer oder extrahepatischer Gallengangsobstruktion
Lokalisierte Ödeme (Lymphödem) sekundär zu einer lymphatischen Obstruktion durch den Tumor
Starke Dyspnoe und Keuchen nach Tracheobronchialkompression aufgrund einer Mediastinalerkrankung
Dyspnoe, Husten und/oder Beschwerden in der Brust aufgrund einer Infiltration des Lungenparenchyms, die eine lobäre Konsolidierung oder Bronchopneumonie simulieren kann
Epiduraler Befall mit Kompression des Rückenmarks kann zu einer Paraplegie führen. Horner-Syndrom und Stimmbandparese können auftreten, wenn vergrößerte Lymphknoten den zervikalen Sympathikus und N. recurrens komprimieren. Neuralgiforme Schmerzen entstehen durch Nervenwurzelkompression.
Diagnose von Hodgkin-Lymphom
Lymphknotenbiopsie
FDG-PET/CT des Thorax, Abdomens und Beckens zur Staffelung
MRT bei neurologischen Symptome
Der Verdacht auf ein Hodgkin-Lymphom stellt sich üblicherweise bei Patienten mit schmerzloser Lymphadenopathie oder mediastinaler Adenopathie, die im Rahmen einer körperlichen Untersuchung oder routinemäßigen Röntgenthoraxuntersuchung festgestellt wird (1). Ähnliche Lymphadenopathie kann durch Virusinfektionen wie infektiösen Mononukleose (EBV) oder Zytomegalievirus(CMV) infektion, Toxoplasmose, Non-Hodgkin Lymphoms oder Leukämie entstehen. Ähnliche Röntgenthoraxuntersuchungsergebnisse können auch von einem Bronchialkarzinom, einer Sarkoidose oder Tuberkulose. Die Untersuchung eines Mediastinaltumors wird an anderer Stelle diskutiert.
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Thorax-Röntgenaufnahmen oder körperliche Untersuchungsstörungen sollten mit CT- oder Positronen-Emissions-Tomographie-Scans des Brustkorbs bestätigt werden, um das effizienteste Biopsieverfahren zu wählen. Falls nur mediastinale Lymphknoten vergrößert sind, ist eine Mediastinoskopie, video-assistierte Thoroskopie oder ein Chamberlain-Eingriff angezeigt (eine begrenzte linksanteriore Thorakotomie, die die Biopsie mediastinaler Lymphknoten erlaubt, die nicht durch eine zervikale Mediastinoskopie zugänglich sind). Eine CT-geführte Kernnadelbiopsie kann ebenfalls in Betracht gezogen werden; die Feinnadelabsaugung ist oft nicht ausreichend für die Diagnose des Hodgkin-Lymphoms.
Die Biopsie zeigt Reed-Sternberg-Zellen (große doppelkernige Zellen) in einem charakteristischerweise heterogenen zellulären Infiltrat, das aus Histiozyten, Lymphozyten, Monozyten, Plasmazellen und Eosinophilen besteht. Das klassische Hodgkin-Lymphom hat 4 histopathologische Subtypen (siehe Tabelle Histopathologische Subtypen des Hodgkin-Lymphoms); es gibt auch einen nodulären, lymphozytenprädominanten Typ, der nur etwa 5% aller Hodgkin-Lymphomfälle ausmacht. Bestimmte Antigene auf den Reed-Sternberg-Zellen können hilfreich sein, um zwischen Hodgkin-Lymphom und Non-Hodgkin-Lymphom sowie klassischem Hodgkin-Lymphom und nodulärem lymphozytenprädominantem Typ zu differenzieren.
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Komplettes Blutbild mit Differential-, Erythrozytensedimentationsrate, Laktatdehydrogenase sowie Nierenfunktion- und Lebertests werden in der Regel durchgeführt. Untersuchungsergebnisse sind womöglich abnormal, aber nicht diagnostisch wegweisend.
Das Blutbild kann eine leichte Granulozytose zeigen. Lymphozytopenie kann früh auftreten und ist ein negativer prognostischer Faktor. Eine Eosinophilie findet sich bei ungefähr 20% der Patienten, und es kann eine Thrombozytose vorliegen. Bei fortgeschrittener Krankheit entwickelt sich oftmals eine Anämie (häufig mikrozytär). Bei fortgeschrittener Anämie ist die fehlerhafte Eisenverwertung gekennzeichnet durch geringes Serum-Eisen, geringe Eisenbindungskapazität, ein erhöhtes Serumferritin und erhöhtes Knochenmark-Eisen. Eine Panzytopenie findet sich gelegentlich bei Knochenmarkinfiltration, häufiger beim lymphozytenarmen Subtyp.
Erhöhte Werte der alkalischen Phosphatase im Serum können bei Knochenmark- oder Leberbeteiligung vorliegen, zeigen diese jedoch nicht immer an. Erhöhungen der alkalischen Leukozytenphosphatase, des Serum-Haptoglobins und anderer akuter Reaktionspartner spiegeln in der Regel das Vorhandensein von entzündlichen Zytokinen aus dem aktiven Hodgkin-Lymphom wider. Diese Tests werden manchmal zur Beurteilung unspezifischer Symptome durchgeführt und können auf ein Hodgkin-Lymphom hindeuten; sie werden nicht bei allen Lymphompatienten durchgeführt. Die Erythrozytensedimentationsrate (ESR), ein indirekter Marker für Entzündungen, wird häufiger angeordnet und sagt ein weniger günstiges Ergebnis voraus.
Hypersplenismus kann bei Patienten mit ausgeprägter Splenomegalie auftreten.
Eine kombinierte Fluordesoxyglukose (FDG)-PET/CT-Untersuchung von Brust, Bauch und Becken ist die bildgebende Studie der Wahl für das Staging eines Hodgkin-Lymphoms (siehe unten). Knochenläsionen werden häufiger mit der FDG-PET-Bildgebung erkannt. Wenn keine kombinierte FDG-PET/CT verfügbar ist, wird ein kontrastverstärkter CT-Scan von Brust, Bauch und Becken durchgeführt.
Andere Untersuchungen werden in Abhängigkeit von der Befundlage durchgeführt (z. B. MRT bei Symptomen von Rückenmarkkompression). Eine Knochenmarksbiopsie wird in der Regel nur dann durchgeführt, wenn keine PET/CT-Untersuchung möglich ist und der Befund die Behandlung ändern könnte. Weitere empfohlene Tests sind Herzejektionsfraktion, wenn die Verwendung von Anthrazyklinen vorgesehen ist, und Lungenfunktionstests, wenn Bleomycin in Betracht gezogen wird.
Stadieneinteilung
Nach der Diagnose wird zur Therapieplanung das Stadium bestimmt. Das häufig verwendete Lugano-Staging-System (siehe Tabelle Lugano-Staging von Hodgkin- und Non-Hodgkin-Lymphomen) umfasst
Symptome
körperliche Untersuchungsbefunde
Ergebnisse bildgebender Untersuchungen, einschließlich CT des Thorax, des Abdomens und des Beckens, sowie funktionelle Bildgebung mit FDG-PET
Gelegentlich Knochenmarkbiopsie
Eine Laparotomie zur Ausbreitungsdiagnostik ist nicht notwendig.
Diagnosehinweis
1. Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF, et al: Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: The Lugano classification. J Clin Oncol 32(27):3059-3068, 2014.
Prognose für Hodgkin-Lymphom
Etwa 85 bis 90% der Patienten mit einem klassischen Hodgkin-Lymphom im limitierten Stadium werden geheilt, im Vergleich zu 75 bis 80% der Patienten mit einem fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung. Die Erkrankung im limitierten Stadium wird häufig in prognostisch günstige und ungünstige Gruppen eingeteilt. Ungünstige Krankheiten beruhen auf Risikofaktoren, zum Beispiel
Vorhandensein einer voluminösen Erkrankung
≥ 4 Knotenstellen beteiligt
Alter > 50 Jahre
Erythrozytensedimentationsrate (ESR) > 50 mm/Stunde ohne B-Symptome oder > 30 mm/Stunde mit B-Symptomen (Gewichtsverlust, Fieber oder Nachtschweiß)
Zu den Risikofaktoren bei fortgeschrittenem Hodgkin-Lymphom gehören:
Männliches Geschlecht
Alter > 45 Jahre
Zeichen einer tumorinduzierten Entzündung (niedriges Albumin, Anämie, Leukozytose und Lymphopenie)
Allerdings ist die Auswahl der Risikofaktoren, die bei der Abschätzung der Prognose verwendet werden, noch Gegenstand einer Revision. Patienten, die keine komplette Remission erreichen oder innerhalb von 12 Monaten rezidivieren, haben eine schlechte Prognose.
Behandlung von Hodgkin-Lymphom
Chemotherapie
Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (z. B. Brentuximab Vedotin)
Immuntherapie (z. B. Immun-Checkpoint-Inhibitoren)
Strahlentherapie
Gelegentlich autologe Stammzelltransplantation
Die Wahl der Behandlungsmodalität ist komplex und hängt von einem präzisen Staging ab. Vor der Behandlung und gegebenenfalls sollten Männern Spermienbanken angeboten werden, und Frauen sollten mit ihren Onkologen und einem Fruchtbarkeitsspezialisten über Möglichkeiten zur Erhaltung der Fruchtbarkeit sprechen.
Initiale Therapie
Erkrankungen in begrenzten Stadien werden in der Regel mit einer verkürzten Chemotherapie aus Doxorubicin (Adriamycin), Bleomycin, Vinblastin und Dacarbazin (ABVD) mit oder ohne Strahlentherapie behandelt. Bei Patienten mit mediastinaler Raumforderung kann die Chemotherapie mit zusätzlichen Zyklen oder in modifizierter Form durchgeführt werden, und eine Strahlentherapie wird oft eingeschlossen.
Im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung kann die Behandlung auf der Grundlage der Ergebnisse einer von zwei großen randomisierten Studien erfolgen. In der RATHL-Studie (Response-Adapted Therapy in Advanced Hodgkin Lymphoma) wurden die Patienten mit ABVD behandelt, und diejenigen, die nach 2 Zyklen einen negativen PET-Scan hatten, erhielten 4 zusätzliche Zyklen mit AVD (kein Bleomycin), während diejenigen, die einen positiven PET-Scan hatten, auf BEACOPP (Bleomycin, Etoposid, Doxorubicin, Cyclophosphamid, Vincristin, Procarbazin und Prednison; [1]) eskaliert wurden. In der ECHELON-1-Studie hatten Patienten, die mit AVD plus dem Anti-CD30-Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Brentuximab Vedotin behandelt wurden, bessere Ergebnisse als Patienten, die mit ABVD behandelt wurden, wobei jüngere Patienten mit höherem Risiko anscheinend stärker profitierten (2, 3). Bleomycin wird im Allgemeinen bei Patienten > 60 Jahren wegen des erhöhten Risikos einer Lungentoxizität vermieden, und die optimale Behandlung älterer oder gebrechlicher Patienten ist nicht standardisiert.
Nachbehandlung
Mehrere Zweitlinien-Chemotherapien werden als akzeptabel für Patienten angesehen, die mit der Erstlinientherapie nicht geheilt werden. Für Patienten, die ein gutes Ansprechen auf die Second-Line-Therapie, hochdosierte Chemotherapie und autologe Stammzelltransplantation sollte in Betracht gezogen werden, während Non-Responder Kandidaten für nachfolgende Therapielinien oder allogene Stammzelltransplantation sein können.
Brentuximab Vedotin und die Checkpoint-Inhibitoren Nivolumab und Pembrolizumab können zur Behandlung von Patienten mit Hodgkin-Lymphom eingesetzt werden, die bereits mindestens zwei vorherige Therapien erhalten haben, werden aber zunehmend in der Zweitlinienbehandlung eingesetzt.
Komplikationen der Behandlung
Die Chemotherapie, insbesondere mit Medikamenten wie den Alkylierungsmitteln (Mechlorethamin, Cyclophosphamid, Procarbazin), Doxorubicin und Etoposid, erhöht das Risiko einer Leukämie zwischen den Jahren 3 und 10 nach der Therapie. Die Strahlentherapie erhöhte das Risiko für maligne solide Tumoren (z. B. Mamma, Gastrointestinaltrakt, Lunge, Schilddrüse, Weichteile). Sowohl Doxorubicin als auch mediastinale Bestrahlung erhöhen das Risiko einer Kardiomyopathie, koronaren Arteriosklerose und Herzklappenerkrankung. Bleomycin kann eine Lungenschädigung induzieren, die schwer und selten tödlich sein kann.
Nachsorgeuntersuchungen
Bei allen Patienten, die am Ende der Induktionstherapie nicht PET-negativ sind, sollte eine Biopsie durchgeführt werden oder eine engmaschige bildgebende Überwachung erfolgen; ist eine Restkrankheit vorhanden, ist eine zusätzliche Behandlung erforderlich. Nach der Remission sollten die Patienten 5 Jahre lang auf Anzeichen und Symptome eines Rückfalls überwacht werden. Diejenigen mit Manifestationen eines Rückfalls, definiert als Wiederauftreten der Krankheit an Stellen der früheren Krankheit oder an neuen Stellen, sollten eine Bildgebung mit PET/CT oder CT allein erhalten. Eine routinemäßige, planmäßige Bildgebung bei asymptomatischen Patienten ist nicht zwingend erforderlich. Ein Schema zur Nachsorge nach Abschluss der Behandlung finden Sie in der Tabelle Nachsorgeuntersuchungen beim Hodgkin-Lymphom.
Literatur zur Behandlung
1. Johnson P, Federico M, Kirkwood A, et al: Adapted treatment guided by interim PET-CT scan in advanced Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med 374(25):2419– 2429, 2016.
2. Connors JM, Jurczak W, Straus DJ, et al: Brentuximab vedotin with chemotherapy for stage III or IV Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med 378(4):331–344, 2018. Epub 2017 Dec 10.
3. Straus DJ, Długosz-Danecka M, Connors JM, et al: Brentuximab vedotin with chemotherapy for stage III or IV classical Hodgkin lymphoma (ECHELON-1): 5-year update of an international, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Haematol 8(6):e410–e421, 2021. doi: 10.1016/S2352-3026(21)00102-2
Wichtige Punkte
Das Hodgkin-Lymphom entwickelt sich aus B-Zellen.
Patienten, die in der Regel mit schmerzfreier Lymphadenopathie oder mit zufälliger zervikaler oder mediastinaler Adenopathie konfrontiert sind, die beim Röntgenbild der Brust oder bei körperlichen Untersuchungen entdeckt wurden.
Die Biopsie zeigt pathognomische, binukleäre Reed-Sternberg-Zellen.
Die meisten Patienten werden durch eine kombinierte Chemotherapie und manchmal durch zusätzliche systemische Therapien oder Strahlentherapie geheilt.
Zu den anschließenden Therapieoptionen gehören eine Hochdosis-Chemotherapie, eine autologe Stammzelltransplantation oder Brentuximab Vedotin und die Checkpoint-Inhibitoren Nivolumab und Pembrolizumab.
Weitere Informationen
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