Молекулярные компоненты иммунной системы

Справочные материалы по белкам острой фазы

1. 1. Gabay C, Kushner I. Acute-phase proteins and other systemic responses to inflammation. N Engl J Med. 1999;340(6):448-454. doi:10.1056/NEJM199902113400607

2. 2. Mantovani A, Garlanda C. Humoral Innate Immunity and Acute-Phase Proteins. N Engl J Med. 2023;388(5):439-452. doi:10.1056/NEJMra2206346

3. 3. Medzhitov R. The spectrum of inflammatory responses. Science. 2021;374(6571):1070-1075. doi:10.1126/science.abi5200

Строение антител

Антитела состоят из 4 полипептидных цепей (2 идентичные тяжелые цепи и 2 идентичные легкие цепи), соединенных дисульфидными связями и образующих Y-образную конфигурацию (см. рисунок В-клеточный рецптор). И тяжелая, и легкая цепи имеют варабильный (V) и константный (С) участки.

В-клеточный рецептор

Рецептор В-клеток состоит из Ig-молекулы, прикрепленной к поверхности клетки. СН = константный участок тяжелой цепи; CL = константный участок легкой цепи; Fab = антигенсвязывающий фрагмент; Fc = кристаллизующийся фрагмент; Ig = иммуноглобулин; L-каппа (к) или лямбда (λ) = два типа легких цепей; VH = вариабельный участок тяжелой цепи; VL = вариабельный участок легкой цепи.

V-участки располагаются на аминоконцевых частях Y-конфигурации белка; они называются вариабельными, потому что содержат различные аминокислоты, которые и определяют специфичность АТ. В пределах V-областей гипервариабельные области определяют специфичность иммуноглобулина (Ig); в каждой тяжелой и легкой цепи присутствует три такие области (см. В-клеточный рецептор). Фрагменты гипервариабельных участков, которые вступают в контакт с антигеном, называются участками, определяющими комплементарность. Несмотря на то, что гипервариабельные области являются частью антитела, они также могут сами функционировать как антигены (идиотипические детерминанты), с которыми могут связываться определенные естественные (антиидиотипические) антитела; данное связывание может помогать регулировать ответы В-лимфоцитов.

С-регион тяжелых цепей состоит из относительно постоянной последовательности аминокислот (изотип), которая характерна для каждого класса lg. Каждый В-лимфоцит может изменять продуцируемый им изотип и таким образом переключать класс продуцируемого иммуноглобулина. Поскольку Ig сохраняет вариабельную часть тяжелой цепи и всю легкую цепь, при переключении на другой изотип (например, с IgM на IgG) он сохраняет свою антигенную специфичность.

Аминотерминальный (вариабильный) конец АТ связывается с АГ и формирует комплекс АГ-АТ. Структуру иммуноглобулина в целом можно разделить на две части:

• Антигенсвязывающий участок (Fab) Ig состоит из легкой цепи и части тяжелой цепи. Он содержит V-область молекулы Ig, которая включает участок связывания антигенных эпитопов.

• Кристаллизующийся фрагмент (Fc) иммуноглобулина содержит большую часть C-области тяжелых цепей. В рецепторе B-клетки он включает трансмембранный участок, который закрепляет Ig в поверхностной мембране В-клетки. Когда Ig впоследствии высвобождается в растворимой/секретируемой форме из плазматических клеток, Fc-часть может связываться с Fc-рецепторами на поверхности клеток и также отвечать за активацию комплемента.

Классы антител

Антитела подразделяются на 5 классов:

• IgM

• IgG

• IgA

• IgD

• IgE

Классы определяются типом содержащейся в них тяжелой цепи:

• Мю (μ) для IgM

• Гамма (γ) для IgG

• Альфа (α) для IgA

• Эпсилон (ε) для IgE

• Дельта (δ) для IgD

Существует также 2 типа легких цепей:

• Каппа (κ)

• Лямбда (λ)

Каждый из 5 классов Ig могут иметь либо каппа-, либо лямбда-легкие цепи.

IgM является первым АТ, которое формируется после встречи с новым АГ. Он состоит из 5 Y-образных молекул (10 тяжелых и 10 легких цепей), связанных единственной соединяющей (J) цепью (1). IgM циркулирует преимущественно во внутрисосудистом пространстве; он связывается и агглютинирует АГ и может активировать комплемент, что облегчает фагоцитоз. Изогемагглютинины (то есть иммуноглобулины, вызывающие агглютинацию эритроцитов других особей того же вида) в основном относятся к классу IgM. Мономер IgM является АГ-рецептором на поверхности В-лимфоцитов. Пациенты с синдромом гипер-IgM имеют дефект генов, участвующих во включении конкретного класса антител (например, генов, кодирующих CD40, CD154 [также известного как CD40L], AID [индуцируемая активацией цитидин-деаминаза] или NEMO [ключевой регулятор ядерного фактора κаппа-B]); поэтому уровни IgА, IgM и IgЕ у них низкие или вовсе отсутствуют, а уровни циркулирующих IgM нередко высокие.

IgG является наиболее распространенным изотипом Ig в сыворотке крови и присутствует во внутрисосудистом и внесосудистом пространствах (2). Он покрывает антиген, что приводит к активации комплемента и облегчает фагоцитоз нейтрофилами и макрофагами. IgG является основным циркулирующим Ig, который вырабатывается после повторного контакта с АГ (вторичный иммунный ответ) и является преобладающим изотипом, содержащимся в коммерческих препаратах гамма-глобулина. IgG защищает от бактерий, вирусов и токсинов. Это единственный изотип Ig, который проникает через плаценту; следовательно, этот класс антител важен для защиты новорожденных. У новорождённых имеется специфический рецептор, называемый FcRn, который связывается с IgG материнского происхождения; такое связывание препятствует катаболизму IgG и способствует формированию иммунитета до того, как организм малышей сможет самостоятельно синтезировать собственный IgG. Патогенные антитела IgG (например, антитела против Rh0[D], антитела против SSA [антигена A, связанного с синдромом Шегрена], и стимулирующие аутоантитела к рецептору тиреотропного гормона), если они присутствуют у матери, потенциально могут вызвать серьезное заболевание у плода.

Выделяют 4 подкласса IgG: lgG1, lgG2, lgG3 и lgG4. Они пронумерованы в порядке убывания концентрации в сыворотке крови. Подклассы IgG отличаются, главным образом, по их способности активировать комплемент; lgG1 и lgG3 наиболее эффективны, lgG2 менее эффективен и lgG4 неэффективен. lgG1 и IgG3 являются эффективными медиаторами клеточной цитотоксичности, опосредованной антителами; IgG4 и IgG2 менее эффективны в этом плане. IgG4 в первую очередь участвует в иммунной блокаде, предотвращающей гиперактивность иммунной системы. Количество клеток, генерирующих IgG4, увеличивается при IgG4-ассоциированных заболеваниях.

IgA присутствует на поверхностях слизистых оболочек, в сыворотке и в секретах (слюна, слезная жидкость, секрет респираторного, желудочно-кишечного и мочеполового трактов, молозиво), где обеспечивает начальную антибактериальную и антивирусную защиту (3). J-цепь связывает IgA в димер – формируется молекула секреторного IgA. Секреторный IgA синтезируется плазмоцитами в субэпителиальной части слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта и дыхательных путей. Избирательный дефицит IgA относительно распространен, но не имеет большого значения с точки зрения клиницистов, поскольку существует перекрестная функциональность между другими классами антител.

IgD коэкспрессируется с IgM на поверхности наивных В-клеток, где он, возможно, играет роль в регуляции толерогенных и защитных реакций В-клеток (4). Уровни IgD в сыворотке крови очень низкие, и любая уникальная функция циркулирующего IgD в значительной степени неизвестна, хотя имеются некоторые доказательства иммунорегуляторной роли в ответах Th2 (5) (см. таблицу Функции Т-лимфоцитов) и участия в поддержании гомеостаза слизистых оболочек (4). Существует несколько редких ассоциированных с гипериммуноглобулинемией D синдромов периодической лихорадки.

IgE присутствует в низкой концентрации в сыворотке крови и в слизистом секрете дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта (6). IgE с высокой степенью аффинности связывается с рецепторами, присутствующими в больших количествах на тучных клетках и базофилах, и в меньшей степени — на некоторых других гемопоэтических клетках, включая дендритные клетки. Если АГ взаимодействует с 2 молекулами IgE на поверхности тучных клеток или базофилов, клетки дегранулируют, высвобождая химические медиаторы, которые вызывают воспалительную реакцию. Уровень IgE повышается при атопических пораже­ниях (атопической и экзогенной астме, сенной лихорадке, атопическом дерматите) и паразитарных инфекциях.

Справочные материалы по антителам

1. 1. Keyt BA, Baliga R, Sinclair AM, Carroll SF, Peterson MS. Structure, Function, and Therapeutic Use of IgM Antibodies. Antibodies (Basel). 2020;9(4):53. doi:10.3390/antib9040053

2. 2. Vidarsson G, Dekkers G, Rispens T. IgG subclasses and allotypes: from structure to effector functions. Front Immunol. 2014;5:520. doi:10.3389/fimmu.2014.00520

3. 3. Chen K, Magri G, Grasset EK, Cerutti A. Rethinking mucosal antibody responses: IgM, IgG and IgD join IgA. Nat Rev Immunol. 2020;20(7):427-441. doi:10.1038/s41577-019-0261-1

4. 4. Gutzeit C, Chen K, Cerutti A. The enigmatic function of IgD: some answers at last. Eur J Immunol. 2018;48(7):1101-1113. doi:10.1002/eji.201646547

5. 5. Shan M, Carrillo J, Yeste A, et al. Secreted IgD Amplifies Humoral T Helper 2 Cell Responses by Binding Basophils via Galectin-9 and CD44. Immunity. 2018;49(4):709-724.e8. doi:10.1016/j.immuni.2018.08.013

6. 6. McDonnell JM, Dhaliwal B, Sutton BJ, Gould HJ. IgE, IgE Receptors and Anti-IgE Biologics: Protein Structures and Mechanisms of Action. Annu Rev Immunol. 2023;41:255-275. doi:10.1146/annurev-immunol-061020-053712

Хемокины

Хемокины представляют собой подтип цитокинов, индуцирующих хемотаксис и миграцию лейкоцитов. Существует более 40 различных хемокинов, включающих 4 субпопуляции (C, CC, CXC, CX3C), на основании количества и расположения их аминотерминальных остатков цистеина (5). Рецепторы хемокинов обнаруживаются на многих различных клетках. CCR5 (на Т-лимфоцитах памяти, моноцитах/макрофагах и дендритных клетках) и CXCR4 (на покоящихся Т-лимфоцитах) функционируют как сорецепторы для проникновения ВИЧ в клетки.

Антагонисты CXCR4 могут быть полезны в комбинированной терапии с ингибиторами контрольных точек при протоковой аденокарциноме поджелудочной железы (6).

Колониестимулирующие факторы

Колониестимулирующие факторы (КСФ) представляют собой семейство гликопротеинов, которые регулируют выработку, созревание и функционирование гранулоцитов и макрофагов из клеток-предшественниц костного мозга. Это семейство состоит из трех основных групп: гранулоцитарного КСФ (Г-КСФ), гранулоцитарно-макрофагального КСФ (ГМ-КСФ) и макрофагального КСФ (М-КСФ) (7). Некоторые интерлейкины (например, ИЛ-3, иногда называемый мульти-КСФ) также могут стимулировать экспансию и созревание примитивных гемопоэтических клеток-предшественников.

Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) вырабатывается эндотелиальными клетками и фибробластами.

Основным биологическим действием Г-КСФ является:

• Стимуляция роста предшественников нейтрофилов

Клиническое применение Г-КСФ состоит в:

• Обратном развитии нейтропении после химиотерапии и/или лучевой терапии

• Мобилизация стволовых клеток для аутологичной трансплантации при множественной миеломе и неходжкинской лимфоме

Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ) вырабатывается эндотелиальными клетками, фибробластами, макрофагами, тучными клетками и T-хелперами (Th).

Основные воздействия ГМ-КСФ проявляются в:

• Стимулировании роста моноцитов, нейтрофилов, эозинофилов и предшественников базофилов

• Активации макрофагов

• Стимулирование созревания дендритных клеток (в частности, дендритных клеток, происходящих из моноцитов) (8)

Клиническое применение ГМ-КСФ состоит в:

• Обратном развитии нейтропении после химиотерапии и/или лучевой терапии

Развитие аутоантител против GM-CSF может приводить к аутоиммунному легочному альвеолярному протеинозу.

Макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ)вырабатывается эндотелиальными клетками, эпителиальными клетками и фибробластами.

Основным эффектом М-КСФ является:

• Стимуляция роста предшественников моноцитов

• Стимулирование развития остеокластов (9)

Клиническое использование М-КСФ заключается в:

• Возможности его применения для стимуляции репарации тканей

Интерфероны (ИФН)

Интерфероны – это семейство белков, обладающих противовирусной активностью, которые также действуют как иммуномодуляторы. Данные об избыточной активности интерферона (в частности, ИФН-альфа) являются характерным признаком пациентов с системной красной волчанкой (10). Лечение препаратами на основе интерферона и их антагонистов имеет ряд клинических применений.

ИФН-альфа продуцируется большинством типов клеток, включая эпителиальные клетки, фибробласты и лейкоциты. Плазмоцитоидные дендритные клетки являются основными продуцентами ИФН-альфа. К примеру, лечение аутоиммунных заболеваний, таких как системная красная волчанка, может включать блокирование интерферонов или их рецепторов (например, анифролумаб).

Основными эффектами ИФН-альфа являются:

• Угнетение вирусной репликации

• Увеличение экспрессии молекул главного комплекса гистосовместимости (МНС) класса I

Клиническое применение ИФН-альфа включает:

• Лечение хронического гепатита B, распространенной ВИЧ-ассоциированной саркомы Капоши, остроконечных кондилом, волосатоклеточного лейкоза, хронического миелоидного лейкоза, фолликулярной лимфомы и метастатической меланомы

• Лечение хронического гепатита С в условиях, когда противовирусные препараты прямого действия (например, глекапревир/пибрентасвир) недоступны

ИФН-бета продуцируется большинством типов клеток, включая эпителиальные клетки, фибробласты и лейкоциты.

Основными эффектами ИФН-бета являются:

• Угнетение вирусной репликации

• Увеличение экспрессии молекул MHC класса I

Клиническое применение ИФН-бета включает:

• Сокращение числа обострений рецидивирующего рассеянного склероза

ИФН-гамма вырабатывается натуральными киллерами (НК), цитотоксическими Т-клетками 1-го типа (Tс1) и Т-хелперами 1-го типа (Th1).

Основными эффектами ИФН-гамма являются:

• Угнетение вирусной репликации

• Усиление экспрессии молекул MHC классов I и II и Fc-рецепторов

• Активация макрофагов и NК-клеток

• Антагонизм к некоторым эффектам ИЛ-4

• Ингибирование пролиферации TH2-лимфоцитов

Клиническое применение ИФН-гамма включает:

• Инфекционный контроль при хроническом гранулематозном заболевании

• Задержку прогрессирования тяжелого злокачественного остеопетроза

ИФН-лямбда вырабатывается эпителиальными клетками и лейкоцитами.

Основными эффектами ИФН-лямбда являются:

• Угнетение вирусной репликации

• Провоспалительная или противовоспалительная активность (регулируемая преобладающей цитокиновой средой)

Клиническое применение ИФН-лямбда включает:

• Потенциал для терапевтического вмешательства при аутоиммунных заболеваниях (11)

Интерлейкины (ИЛ)

Интерлейкины (от ИЛ-1 до ИЛ-41) совместно продуцируются широким спектром клеток и оказывают множественные эффекты на развитие клеток и регуляцию иммунного ответа. К наиболее исследованным с точки зрения клинической значимости интерлейкинам относятся:

ИЛ-1 (α и β) продуцируется B-лимфоцитами, дендритными клетками, эндотелиальными клетками, макрофагами, моноцитами и естественными киллерами (NK-клетками) (12). ИЛ-1-альфа постоянно присутствует почти во всех типах клеток и высвобождается при некротической гибели клеток в виде молекулярного паттерна, ассоциированного с повреждением (DAMP, также называемого алармином) (13). ИЛ-1 бета в основном вырабатывается макрофагами, моноцитами и дендритными клетками после активации инфламмасомы (крупных белковых комплексов врожденной иммунной системы, которые действуют как сторожевые клетки, вызывая быстрое воспаление и гибель клеток) (14).

Основными эффектами ИЛ-1 являются:

• Костимуляция активации Т-лимфоцитов путем повышения выработки цитокинов (например, ИЛ-2 и его рецептора)

• Усиление пролиферации и созревания В-лимфоцитов

• Повышение цитотоксичности NK-клеток

• Индукция продукции макрофагами ИЛ-1 (посредством аутоиндукции), ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО, ГМ-КСФ и простагландина E₂.

• Провоспалительная активность за счет индукции хемокинов, молекулы межклеточной адгезии 1 (ICAM-1) и сосудистых молекул клеточной адгезии 1 (VCAM-1) на эндотелии.

• Индукция сна, отсутствие аппетита, высвобождение тканевого фактора и острофазовых белков и резорбция костей остеокластами

• Эндогенная пирогенная активность

Клиническое значение ИЛ-1 включает его терапевтическую роль в иммунологическом опосредовании ряда лихорадочных и воспалительных заболеваний (15). Например, к антагонистам ИЛ-1 относятся рилонацепт (растворимый рецептор-ловушка и ИЛ-ловушка, связывающая как ИЛ-1-альфа, так и ИЛ-1-бета), анакинра (антагонист рецептора ИЛ-1) и канакинумаб (моноклональное антитело к ИЛ-1-бета). Рилонацепт функционирует как димерный протеин (состоящий из компонента рецептора ИЛ-1 и вспомогательного белка рецептора ИЛ-1), слитый с Fc-фрагментом IgG1.

• ИЛ-1-ловушка, связывающая ИЛ-1-альфа и ИЛ-1-бета: лечение наследственных синдромов периодической лихорадки (например, криопирин-ассоциированные периодические синдромы [CAPS], семейная средиземноморская лихорадка [ССЛ]), дефицита антагониста рецептора ИЛ-1 (DIRA) и рецидивирующего перикардита (16)

• Антагонист рецептора ИЛ-1 (ИЛ-1RA): лечение взрослых с ревматоидным артритом умеренного и тяжелого течения (17), пациентов с мультисистемным воспалительным заболеванием с неонатальным началом (NOMID) (18), дефицитом антагониста рецептора ИЛ-1 (DIRA), подагрой и болезнью отложения пирофосфата кальция (псевдоподагрой)

• Моноклональные антитела к ИЛ-1 бета: лечение наследственных синдромов периодической лихорадки (например, CAPS, FMF), системного ювенильного идиопатического артрита, острой подагры, болезни отложения пирофосфата кальция (псевдоподагры) и болезни Стилла (19)

ИЛ-2 вырабатывается активированными CD4+ Т-клетками (в частности, Th1, но также клетками из субпопуляций Th2 и Th17) и CD8+ Т-клетками после антигенной стимуляции (20). К агонистам ИЛ-2 относятся алдеслейкин и денилейкин дифтитокс. В связи с появлением ингибиторов иммунных контрольных точек, применение алдеслейкина в качестве монотерапии больше не является предпочтительным, за исключением отдельных случаев (21). Базиликсимаб (химерное моноклональное антитело) и даклизумаб (гуманизированное моноклональное антитело) являются антагонистами рецептора ИЛ-2.

Основными эффектами ИЛ-2 являются:

• Индукция пролиферации активированных Т- и В-лимфоцитов

• Повышение цитотоксичности ЕК-клеток и уничтожение опухолевых клеток и бактерий моноцитами и макрофагами

• Развитие, поддержка и функция регуляторных Т-клеток (Treg)

Клиническая значимость ИЛ-2 включает:

• Для ИЛ-2: лечение метастазирующего почечно-клеточного рака и метастатической меланомы (22)

• ДляИЛ-2, слитого с дифтерийным токсином: лечение CD25+ кожной Т-клеточной лимфомы (23)

• Моноклональные антитела к рецептору ИЛ-2 способствуют профилактике отторжения после трансплантации солидных органов (например, острого отторжения почки) (24)

ИЛ-3 (также известный как мульти-КСФ) вырабатывается Т-лимфоцитами и тучными клетками.

Основными эффектами ИЛ-3 являются:

• Стимуляция роста и дифференцировки гемопоэтических предшественников

• Стимуляция роста эозинофилов, базофилов и тучных клеток

Клиническая значимость ИЛ-3 включает:

• Воздействие на α-цепь рецептора ИЛ-3 с помощью моноклональных антител или CAR-T-клеток может быть эффективным у пациентов с некоторыми заболеваниями, преимущественно гематологическими злокачественными новообразованиями, такими как рецидивирующий или рефрактерный острый миелолейкоз (25), а также бластная плазмоцитоидная дендритно-клеточная неоплазия (BPDCN) (26)

ИЛ-4 вырабатывается тучными клетками, Th2-лимфоцитами, NK-клетками, естественными киллерными Т-лимфоцитами (NKT), гамма-дельта Т-лимфоцитами и Tc2-лимфоцитами. ИЛ-4, являясь центральным фактором развития воспаления 2-го типа (также называемого Т2-высоким), представляет собой важную терапевтическую мишень благодаря общей альфа-цепи рецептора ИЛ-4 (CD124), которая присутствует как у ИЛ-4, так и у ИЛ-13 (27). Это основной цитокин, участвующий в выработке IgE.

Основными эффектами ИЛ-4 являются:

• Индукция TH2-лимфоцитов посредством петли положительной обратной связи

• Стимуляция пролиферации активированных B-, T-лимфоцитов и тучных клеток

• Активация молекул MHC II класса на В-клетках и макрофагах и CD23 на В-клетках

• Подавление выработки ИЛ-12, следствием чего является ингибирование дифференцировки Th1-лимфоцитов

• Усиление фагоцитоза макрофагов

• Индукция переключения изотипов на IgG1 и IgE

Клиническая значимость ИЛ-4 включает:

• Участие ИЛ-4 (совместно с ИЛ-13) в выработке IgE при атопической аллергии

• Для моноклональных антител к рецептору ИЛ-4: лечение пациентов со среднетяжелым и тяжелым атопическим дерматитом (28), аллергической астмой, хроническим риносинуситом, сопровождающимся полипами носа, эозинофильным эзофагитом, узловатой почесухой, хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), хронической спонтанной крапивницей и буллезным пемфигоидом

ИЛ-5 вырабатывается тучными клетками и Th2-лимфоцитами. Его основная функция заключается в стимулировании воспаления 2-го типа (Т2-высокого) посредством регуляции продукции, созревания, выживания и миграции эозинофилов в ткани (29). ИЛ-5 — один из основных цитокинов, участвующих в развитии аллергических воспалительных заболеваний и паразитарных инвазий.

Основными эффектами ИЛ-5 являются:

• Индукция пролиферации эозинофилов и активированных В-лимфоцитов

• Индукция переключения на синтез IgA

Клиническая значимость ИЛ-5 включает:

• Для моноклональных антител к ИЛ-5: лечение пациентов с тяжелой эозинофильной астмой, эозинофильным гранулематозом с полиангиитом (ЭГПА), хроническим риносинуситом, сопровождающимся полипами носа, гиперэозинофильным синдромом и эозинофильной хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) (28)

• Применение моноклональных антител к рецептору ИЛ-5: лечение пациентов с тяжелой эозинофильной астмой (28) и эозинофильным гранулематозом с полиангиитом (ЭГПА)

ИЛ-6 вырабатывается дендритными клетками, фибробластами, макрофагами, моноцитами и Th2-лимфоцитами.

Основными эффектами ИЛ-6 являются:

• Индукция дифференцировки В-лимфоцитов в плазматические клетки

• Дифференцировка миелоидных стволовых клеток

• Основной индуктор выработки белков острой фазы

• Усиление пролиферации Т-клеток

• Стимуляция дифференцировки TC-клеток

• Пирогенная активность (т.е. вызывающая фебрильную реакцию)

Клиническая значимость ИЛ-6 включает:

• Для моноклональных антител к ИЛ-6: лечение многоочаговой болезни Кастлемана у пациентов, отрицательных по ВИЧ и вирусу герпеса человека 8 (ВГЧ-8) (30)

• Применение моноклональных антител к рецептору ИЛ-6: лечение ревматоидного артрита при недостаточном ответе на антагонисты ФНО, ревматической полимиалгии и ювенильного идиопатического артрита (31), системного склероза с ранним интерстициальным заболеванием легких (SSc-ILD), гигантоклеточного артериита, COVID-19 с гипоксией и системным воспалением (32), а также в комбинации с дексаметазоном для лечения тяжелого синдрома выброса цитокинов после терапии CAR T-лимфоцитами (31)

ИЛ-7 вырабатывается стромальными клетками костного мозга и тимуса. В основном он участвует в стимуляции пролиферации и выживания Т-клеток; генетические мутации в рецепторе ИЛ-7 составляют примерно 10% случаев тяжелого комбинированного иммунодефицита (ТКИД), который характеризуется полным отсутствием Т-клеток (33).

Основными эффектами ИЛ-7 являются:

• Индукция дифференциации лимфоидных стволовых клеток в предшественники Т- и В-лимфоцитов

• Активация зрелых Т-лимфоцитов

• Перестройка генов иммуноглобулинов и генов Т-клеточного рецептора в клетках-предшественниках В- и Т-лимфоцитов (34)

Клиническая значимость ИЛ-7 включает (33):

• Потенциальную стимуляцию иммунной системы при лечении вирусных инфекций (например, ВИЧ, COVID-19)

• Экспериментальное применение при лечении рака, особенно в сочетании с другими иммуномодуляторами, такими как ингибиторы контрольных точек иммунитета или CAR-терапия Т-клетками (35)

• Лимфопенический сепсис (36)

ИЛ-8 (хемокины) вырабатываются эндотелиальными клетками, макрофагами и моноцитами.

Основным эффектом ИЛ-8 является:

• Опосредование хемотаксиса и активация нейтрофилов (например, дегрануляция, респираторный взрыв, образование нейтрофильных внеклеточных ловушек [НВЛ])

• Стимуляция провоспалительного действия других фагоцитарных клеток (например, моноцитов, макрофагов) (37)

Клиническая значимость ИЛ-8 включает:

• Для антагонистов ИЛ-8: возможность применения для лечения хронических воспалительных заболеваний (38)

ИЛ-9 вырабатывается Th-лимфоцитами.

Основными эффектами ИЛ-9 являются:

• Индукция пролиферации тимоцитов

• Усиление роста тучных клеток

• Синергичное действие с ИЛ-4 с целью индуцировать переключение на синтез IgG1 и IgE

• Стимуляция гиперреактивности дыхательных путей, эозинофилии и выработки слизи (39)

В целом, клинические испытания мАТ к ИЛ-9 при лечении астмы не выявили их эффективности (40).

ИЛ-10 вырабатывается В-лимфоцитами, макрофагами, моноцитами, Tc-клетками, Th2-клетками и регуляторными Т-лимфоцитами.

Основными эффектами ИЛ-10 являются:

• Подавление секреции ИЛ-2 Th1-клетками

• Подавление выработки молекул MHC класса II и цитокинов (например, ИЛ-12) моноцитами, макрофагами и дендритными клетками, тем самым ингибируя дифференцировку Th1-клеток

• Ингибирование пролиферации Т-лимфоцитов

• Усиление дифференцировки В-лимфоцитов

Клиническая значимость ИЛ-10 включает:

• Возможное подавление патологического иммунного ответа при аллергии и аутоиммунных заболеваниях (41)

ИЛ-11 вырабатывается стромальными клетками костного мозга.

Основными эффектами ИЛ-11 являются:

• Стимуляция дифференцировки про-В клеток и мегакариоцитов

• Индукция реактантов острой фазы

Клиническая значимость ИЛ-11 включает:

• Предотвращение развития тромбоцитопении после миелосупрессивной химиотерапии (42)

ИЛ-12 вырабатывается В-лимфоцитами, дендритными клетками, макрофагами и моноцитами.

Основными эффектами ИЛ-12 являются:

• Важное значение для дифференцировки TH1-клеток

• Индукции пролиферации TH1-клеток, CD8 Т-лимфоцитов, гамма- и дельта-Т-лимфоцитов, ЕКК и выработки ими ИФН-гамма

• Усилении цитотоксичности ЕК и Т-лимфоцитов CD8

Клиническая значимость ИЛ-12 включает:

• Для моноклональных антител к ИЛ-12: лечение бляшечного псориаза, псориатического артрита, болезни Крона и язвенного колита (43, 44).

ИЛ-13 вырабатывается тучными клетками и Th2-лимфоцитами. ИЛ-13, являясь центральным фактором развития воспаления 2-го типа (также называемого T2-высоким уровнем), представляет собой важную терапевтическую мишень благодаря общей альфа-цепи рецептора ИЛ-4 (CD124), которая присутствует как у ИЛ-4, так и у ИЛ-13 (27). ИЛ-13 специфически усиливает воспаление кожи, а его регуляция особенно нарушается при атопическом дерматите.

Основными эффектами ИЛ-13 являются:

• Ингибирование активации и секреции цитокинов макрофагами

• Коактивация пролиферации В-клеток

• Активация молекул CD23 и МНС класса II на В-лимфоцитах и моноцитах

• Индукция переключения на синтез IgG1 и IgE

• Индукция молекулы адгезии сосудистого эндотелия 1 типа (VCAM-1)

Клиническая значимость ИЛ-13 включает:

• Участие ИЛ-13 (совместно с ИЛ-4) в выработке IgE при аллергических заболеваниях (45)

• Применение моноклональных антител к ИЛ-13: лечение атопического дерматита (46)

ИЛ-14 вырабатывается Т-лимфоцитами, дендритными клетками и макрофагами.

Основными эффектами ИЛ-14 являются:

• Стимуляция активации и пролиферации В-лимфоцитов

• Участие в регуляции воспалительных ответов

Клиническая значимость ИЛ-14 включает:

• Возможное участие в аутоиммунных заболеваниях и противоопухолевых реакциях (47)

IL-15 вырабатывается В-лимфоцитами, дендритными клетками, макрофагами, моноцитами, ЕК-клетками и Т-лимфоцитами.

Основными эффектами ИЛ-15 являются:

• Индукция пролиферации Т-клеток, NК-клеток и активированных В-клеток

• Индукция выработки цитокинов и цитотоксичности ЕК-клеток и CD8 Т-лимфоцитов

• Хемотаксическая активность по отношению к Т-лимфоцитам

• Стимуляция роста кишечного эпителия

Клиническая значимость ИЛ-15 включает:

• Для агониста рецептора ИЛ-15 (варианта ИЛ-15, связанного с димерным доменом ИЛ-15R, слитым с Fc-участком IgG1): лечение немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря, невосприимчивого к вакцине на основе бациллы Кальметта — Герена (БЦЖ) (48)

ИЛ-16 вырабатывается хелперными Т-клетками и цитотоксическими Т-клетками.

Основными эффектами ИЛ-16 являются:

• Хемотаксическая активность по отношению к CD4 Т-клеткам, моноцитам и эозинофилам

• Индукция молекул ГКГ класса II

Клиническая значимость ИЛ-16 включает:

• Антагонисты ИЛ-16 могут применяться при аллергических и аутоиммунных заболеваниях (49)

ИЛ-17 (А и F) вырабатывается Th17-клетками, гамма-дельта Т-клетками, NKT-клетками и макрофагами. ИЛ-17 вызывает хроническое воспаление (синергично с ИЛ-23), способствуя высвобождению различных провоспалительных медиаторов, включая ИЛ-6, ФНО-альфа и ИЛ-1 (50). Он является ключевым фактором в патогенезе аутоиммунных заболеваний, таких как псориаз, анкилозирующий спондилит и гнойный гидраденит. ИЛ-23 стабилизирует и расширяет популяции клеток Th17, которые продуцируют ИЛ-17; в свою очередь, ИЛ-17 и другие цитокины могут дополнительно стимулировать выработку ИЛ-23, создавая мощный, самоподдерживающийся, провоспалительный цикл. Ось ИЛ-17/ИЛ-23 является важной терапевтической мишенью при аутоиммунных заболеваниях.

Основными эффектами ИЛ-17 являются:

• Провоспалительное действие

• Стимуляция выработки цитокинов (например, ФНО, ИЛ-1 бета, ИЛ-6, ИЛ-8, Г-КСФ, ИЛ-23)

Клиническая значимость ИЛ-17 включает:

• Применение моноклональных антител к ИЛ-17А и/или ИЛ-17F: лечение взрослых пациентов с активным анкилозирующим спондилитом, активным псориатическим артритом, среднетяжелой или тяжелой стадией бляшечного псориаза, нерентгенологическим аксиальным спондилоартритом или гнойным гидраденитом (51), однако ингибирование может спровоцировать воспалительное заболевание кишечника

• Для антагонистов рецептора ИЛ-17А: лечение среднетяжелой или тяжелой стадии бляшечного псориаза (52)

ИЛ-18 вырабатывается моноцитами, макрофагами и дендритными клетками.

Основными эффектами ИЛ-18 являются:

• Индукция выработки ИФН-гамма Т-лимфоцитами

• Повышение цитотоксичности ЕК-клеток

ИЛ-18 исследовался в качестве иммунотерапевтического препарата при раке, но его эффективность не была установлена (53).

ИЛ-19 вырабатывается кератиноцитами, моноцитами, макрофагами и микроглией.

Основными эффектами ИЛ-19 являются:

• Индукция выработки ИЛ-6 и ФНО-альфа моноцитами

• Стимуляция дифференцировки Th2-лимфоцитов

Клиническая значимость ИЛ-19 включает:

• Потенциальное участие в аутоиммунных заболеваниях (54)

ИЛ-20 вырабатывается моноцитами, макрофагами и дендритными клетками.

Основными эффектами ИЛ-20 являются:

• Провоспалительное действие

• Стимуляция пролиферации кератиноцитов

Клиническая значимость ИЛ-20 включает:

• У пациентов с псориазом повышено количество рецепторов к ИЛ-20 на кератиноцитах (55)

ИЛ-21 вырабатывается натуральными киллерами Т-клетками (НКТ-клетками) и Th-лимфоцитами.

Основными эффектами ИЛ-21 являются:

• Стимуляция пролиферации В-лимфоцитов после перекрестного сшивания с CD40

• Стимуляция ЕК-клеток

• Костимуляция Т-клеток

• Стимуляция пролиферации клеток-предшественников в костном мозге

Клиническая значимость ИЛ-21 включает:

• В клинических испытаниях: стимуляцию цитотоксических Т-клеток и ЕК-клеток при раке (56)

• Для антагонистов ИЛ-21: возможность их использования при лечении аутоиммунных заболеваний (57)

ИЛ-22 вырабатывается ЕК-клетками, Th17-клетками и гамма-дельта-Т-клетками.

Основными эффектами ИЛ-22 являются:

• Провоспалительная деятельность

• Индукция синтеза острофазовых белков

Клиническая значимость ИЛ-22 включает:

• Для антагонистов ИЛ-22: возможность их использования при лечении аутоиммунных заболеваний (58)

ИЛ-23 вырабатывается дендритными клетками и макрофагами. ИЛ-23 вызывает хроническое воспаление (синергически с ИЛ-17) и участвует в патогенезе аутоиммунных заболеваний, таких как псориаз, ревматоидный артрит и воспалительные заболевания кишечника (50). ИЛ-23 стабилизирует и расширяет популяции клеток Th17, которые продуцируют ИЛ-17; в свою очередь, ИЛ-17 и другие цитокины могут дополнительно стимулировать выработку ИЛ-23, создавая мощный, самоподдерживающийся, провоспалительный цикл. Ось ИЛ-17/ИЛ-23 является важной терапевтической мишенью при аутоиммунных заболеваниях.

Основным эффектом ИЛ-23 является:

• Индукция пролиферации TH-лимфоцитов

Клиническая значимость ИЛ-23 включает:

• Для моноклонального антитела к ИЛ-23: лечение бляшечного псориаза, псориатического артрита, язвенного колита и болезни Крона (59)

ИЛ-24 вырабатывается В-лимфоцитами, макрофагами, моноцитами и Т-лимфоцитами.

Основными эффектами ИЛ-24 являются:

• Подавление роста опухолевых клеток

• Индукция апоптоза в опухолевых клетках

Клиническая значимость ИЛ-24 включает:

• Возможность использования при лечении рака (60)

ИЛ-25 (также называемый ИЛ-17E) продуцируется Т-клетками, макрофагами, дендритными клетками, тучными клетками, эозинофилами и эпителием.

Основным эффектом ИЛ-25 является:

• Стимуляция клеток Th2

Клиническая значимость ИЛ-25 включает:

• Участие в развитии аллергических и аутоиммунных заболеваний (61)

ИЛ-26 вырабатывается Th17-клетками, цитотоксическими Т-клетками, NK-клетками и нейтрофилами.

Основными эффектами ИЛ-26 являются:

• Уничтожение микробов

• Провоспалительная деятельность

Клиническая значимость ИЛ-26 включает:

• Для моноклонального антитела к IL-26: потенциальное применение для лечения аутоиммунных расстройств (62)

ИЛ-27 вырабатывается дендритными клетками, моноцитами и макрофагами.

Основным эффектом ИЛ-27 является:

• Индукция TH1-клеток

Клиническая значимость ИЛ-27 включает:

• Возможность использования при лечении рака (63)

ИЛ-28 является представителем семейства ИФН-лямбда (64).

ИЛ-29 является представителем семейства ИФН-лямбда (64).

ИЛ-30 является субъединицей ИЛ-27 (см. ИЛ-27) (65).

ИЛ-31 вырабатывается Th2-лимфоцитами.

Основным эффектом ИЛ-31 является:

• Провоспалительная активность

• Играет важную роль в возникновении зуда за счет синергичного действия оси ИЛ-31/ИЛ-33

Клиническая значимость ИЛ-31 включает:

• Для моноклонального антитела к рецептору ИЛ-31: лечение атопического дерматита и узловатой почесухи (66)

ИЛ-32 вырабатывается ЕК-клетками и Т-лимфоцитами.

Основными эффектами ИЛ-32 являются:

• Провоспалительная деятельность

• Участие в активации апоптоза Т-лимфоцитов

Клиническая значимость ИЛ-32 включает:

• Возможность использования при лечении аутоиммунных заболеваний (67)

ИЛ-33 вырабатывается эндотелиальными клетками, стромальными клетками и дендритными клетками.

Основными эффектами ИЛ-33 являются:

• Стимуляция TH2-цитокинов

• Стимуляция эозинофилии

• Играет важную роль в возникновении зуда за счет синергичного действия оси ИЛ-31/ИЛ-33

Клиническая значимость ИЛ-33 включает:

• Для антагонистов ИЛ-33: возможность использования при лечении астмы (68)

ИЛ-34 вырабатывается кератиноцитами и нейронами.

Основными эффектами ИЛ-34 являются:

• Поддержка роста клеток и выживаемости моноцитов

• Стимуляция дифференцировки моноцитов в макрофаги

Клиническая значимость ИЛ-34 включает:

• Возможное вовлечение в патогенез ревматоидного артрита (69) и воспалительного заболевания кишечника

ИЛ-35 вырабатывается регуляторными Т-лимфоцитами, макрофагами и дендритными клетками.

Основным эффектом ИЛ-35 является:

• Подавление воспаления, например, путем индукции регуляторных Т- и В-лимфоцитов и ингибирования TH17-клеток

Клиническая значимость ИЛ-35 включает:

• Возможность использования для подавления патогенных иммунных реакций при аллергии (70) и аутоиммунных нарушениях

ИЛ-36 продуцируется эпителием, моноцитами, макрофагами, дендритными клетками и Т-клетками.

Основным эффектом ИЛ-36 является:

• Провоспалительная деятельность

Клиническая значимость ИЛ-36 включает:

• Для моноклонального антитела к рецептору ИЛ-36: лечение генерализованного пустулезного псориаза (71)

ИЛ-37 вырабатывается макрофагами и воспаленной тканью.

Основными эффектами ИЛ-37 являются:

• Противовоспалительный

• Возможный антагонист рецептора ИЛ-18

Клиническая значимость ИЛ-37 включает:

• Возможность блокировать воспаление (72)

ИЛ-38 вырабатывается кератиноцитами, фибробластами, эндотелиальными клетками и лейкоцитами.

Основными эффектами ИЛ-38 являются:

• Противовоспалительный

Клиническая значимость ИЛ-38 включает:

• Возможность блокировать воспаление (73)

ИЛ-39 вырабатывается В-лимфоцитами.

Основными эффектами ИЛ-39 являются:

• Провоспалительные

Клиническая значимость ИЛ-39 включает:

• Для моноклонального антитела к ИЛ-39: потенциальное применение для лечения аутоиммунных заболеваний (74)

ИЛ-40 вырабатывается В-клетками и нейтрофилами.

Основными эффектами ИЛ-40 являются:

• Стимуляция развития В-клеток

• Увеличение выработки IgA

• Провоспалительные

Клиническая значимость ИЛ-40 включает:

• Для моноклонального антитела к ИЛ-40: потенциальное применение для лечения аутоиммунных заболеваний (75)

ИЛ-41 вырабатывается фибробластами.

Основными эффектами ИЛ-41 являются:

• Иммуномодулирующие

Клиническая значимость ИЛ-41 включает:

• Участие в развитии псориатического артрита (76)

Трансформирующие факторы роста (ТФР)

Трансформирующие факторы роста (ТФР) — это полипептиды, регулирующие рост, дифференцировку и трансформацию клеток. Существуют альфа и бета формы ТФР с 3 подтипами ТФР-бета.

ТФР-альфа вырабатывается эпителиальными клетками, моноцитами макрофагами, клетками мозга и кератиноцитами.

Основными эффектами ТФР-альфа являются:

• Стимуляция пролиферации и дифференциации клеток

• Регуляция выработки слизи

• Подавление секреции желудочной кислоты

Клиническая значимость ТФР-альфа включает:

• Для антагонистов ТФР-альфа, чтобы облегчить симптомы при болезни Менетрие

ТФР-бета вырабатывается В-лимфоцитами, макрофагами, тучными клетками и TH3-клетками.

Основными эффектами семейства ТФР-бета являются:

• Провоспалительное действие (например, как хемоаттрактант для моноцитов и макрофагов), но также и противовоспалительное действие (например, ингибируя пролиферацию лимфоцитов)

• Индукция переключения изотипа на IgA

• Стимуляция репарации тканей и фиброза

Клиническая значимость ТФР-бета включает:

• Исследования антагонистов (например, антисмысловых олигонуклеотидов) при лечении рака в настоящий момент продолжаются (77).

Факторы некроза опухоли (ФНО)

Представители суперсемейства факторов некроза опухоли регулируют воспаление, пролиферацию клеток и апоптозную гибель клеток.

В этом суперсемействе есть два основных представителя, которые секретируются как цитокины: ФНО и лимфотоксин (ЛТ).

ФНО (ранее ФНО-альфа или кахектин) вырабатывается В-лимфоцитами, дендритными клетками, макрофагами, тучными клетками, моноцитами, ЕК-клетками и TH-клетками. Это важнейший провоспалительный цитокин, который играет ключевую роль в патогенезе хронических аутоиммунных и воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, ВЗК и псориаз (включая псориатический артрит) (78). Таким образом, ингибирование сигнального пути ФНО является ключевой терапевтической стратегией для лечения этих заболеваний.

Основные эффекты ФНО включают:

• Кахексия

• Индукцию секреции ряда цитокинов (например, ИЛ-1, КСФ-ГМ, ИФН-гамма), которые стимулируют воспаление

• Индукцию экспрессии E-селектина на поверхности эндотелия

• Активацию макрофагов

• Противовирусную активность

• Цитотоксичность к опухолевым клеткам

Клиническая значимость ФНО включает:

• Для антагонистов ФНО (моноклональных антител или растворимого рецептора): лечение ревматоидного артрита, бляшечного псориаза, болезни Крона, рефрактерной к стандартным видам лечения, а также язвенного колита, гнойного гидраденита, анкилозирующего спондилита, псориатического артрита, полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита, неинфекционного интермедиарного увеита, заднего увеита и панувеита. Несмотря на свое название, блокирование активности ФНО не приводит к значительному увеличению частоты развития первичного или вторичного рака (79).

Лимфотоксин (ранее ФНО-бета) вырабатывается Тс- и Th1-клетками. Существует 2 класса лимфотоксинов. Лимфотоксин-альфа секретируется как цитокин, тогда как лимфотоксин-бета, как и большинство других представителей суперсемейства ФНО, является молекулой клеточной поверхности.

Основные эффекты лимфотоксина-альфа включают:

• Цитотоксичность к опухолевым клеткам

• Противовирусную активность

• Усиление фагоцитоза нейтрофилами и макрофагами

• Участие в развитии лимфоидных органов

Основные эффекты лимфотоксина-бета включают:

• Развитие лимфоидной ткани

• Поддержание гомеостаза иммунных клеток и индукция некоторых воспалительных реакций

• Организация структуры селезенки

• Формирование зародышевых центров

Клиническое значение лимфотоксина включает:

• Для антагонистов лимфотоксина-альфа в клинических исследованиях были продемонстрированы эффекты, аналогичные хорошо зарекомендовавшим себя антагонистам ФНО, однако результаты оказались неоднозначными. В настоящее время антагонисты лимфотоксина-α пока не доступны для клинического применения.

• В настоящее время антагонисты и модуляторы рецептора лимфотоксина-бета изучаются для лечения аутоиммунных заболеваний, но ни один из них пока не доступен для применения.