Система комплемента представляет собой каскад ферментов, который помогает защититься от инфекции посредством активации местной воспалительной реакции. Многие белки комплемента присутствуют в сыворотке крови в качестве неактивных предшественников ферментов (также называемых зимогенами); другие находятся на клеточной поверхности. (См. также Обзор иммунной системы (Overview of the Immune System)).
Система комплемента связывает врожденный иммунитет и приобретенный иммунитет, выполняя следующие функции (1):
Увеличение ответа антител (АТ) и иммунологической памяти путем облегчения презентации антигена B-клеткам и T-клеткам
Лизис чужеродных клеток с помощью мембраноатакующего комплекса (МАК)
Удаление иммунных комплексов и апоптотических клеток путем опсонизации
Растворимые побочные продукты активации комплемента выполняют множество биологических функций (например, стимуляция хемотаксиса, запуск дегрануляции тучных клеток независимо от иммуноглобулина Е [IgE]).
Активация комплемента
Существует 3 пути активации комплемента:
Классический
Лектиновый
Альтернативный
Все 3 пути активации, иногда называемые каскадами комплемента, имеют различные триггеры, но сходятся на этапе расщепления C3 (1). Классический путь активируется (запускается) механизмами, которые либо зависят от антител (например, комплексы антиген-антитело), либо не зависят от антител (например, распознавание поврежденной клетки). Лектиновый путь активируется гликопротеинами, ассоциированными с патогенами (например, сывороточными маннозосвязывающими лектинами, связанными с углеводными группами патогенов), а альтернативный путь активируется спонтанным гидролизом C3 и другими молекулами (например, молекулярными паттернами, ассоциированными с микроорганизмами). Все три пути приводят к образованию C3-конвертаз, а затем C5-конвертаз, что в конечном итоге приводит к образованию мембраноатакующего комплекса (MAC).
Пути активации комплемента
Классический, лектиновый и альтернативный пути сходятся в 1, в котором СЗ-конвертаза расщепляет СЗ на СЗа и СЗb. АТ = антитело; АГ = антиген; C1-INH = С1- ингибитор; MAC = комплекс мембранной атаки; MASP = MBL-ассоциированная сериновая протеаза; MBL = маннозосвязывающий лектин. Верхняя черта означает активацию. |
Компоненты классического пути обозначаются буквой С и цифрой (например, С1, С3) в соответствии с порядком их открытия (а не функциональной последовательностью в каскаде). Компоненты альтернативного пути часто обозначаются буквами (например, фактор B, фактор D) или имеют название (например, пропердин).
Активация классического пути может быть:
антитело-зависимая, возникающая при взаимодействии C1 с антиген-IgM или агрегированными антиген-IgG комплексами
АТ-независимая, возникающая когда полианионы (например, гепарин, протамин, ДНК и РНК из апоптотических клеток), грамотрицательные бактерии или связанный С-реактивный белок реагируют непосредственно с С1
С1 инициирует классический путь активации комплемента и представляет собой молекулярный каркас, состоящий из C1q и кальций-зависимого тетрамерного протеазного комплекса (C1r₂C1s₂) (2). C1q распознает разнообразные молекулярные паттерны, включая иммунные комплексы антитело-антиген, С-реактивный белок, апоптотические клетки и поверхности патогенов. Когда C1q связывается с этими мишенями, он запускает активацию C1r, который затем активирует C1s. Этот путь регулируется С1-ингибитором. Наследственный ангионевротический отек чаще всего обусловлен генетическим дефицитом или функциональными дефектами ингибитора С1.
Активация лектинового пути происходит независимо от антител, когда сывороточный белок маннозосвязывающий лектин (MBL) связывается с углеводными группами, такими как манноза, фукоза или N-ацетилглюкозамин, на клеточных стенках бактерий и дрожжей или на вирусах. После активации этот путь в остальном структурно и функционально напоминает классический путь.
Активация альтернативного пути происходит, когда микроб-ассоциированные молекулярные паттерны (MAMP), такие как компоненты микробной клеточной поверхности (например, клеточные стенки дрожжей, липополисахарид [эндотоксин] клеточной стенки бактерий), или патологические формы иммуноглобулинов (например, нефритический фактор, агрегированный IgA) расщепляют небольшие количества С3. Этот путь всегда в некоторой степени активен, но он строго регулируется пропердином, фактором Н и фактором, ускоряющим распад (DAF, CD55).
Эти три пути активации сходятся в конечный общий путь, когда C3-конвертаза расщепляет C3 на C3a и C3b. Расщепление С3 может привести к образованию комплекса атаки на мембрану (МАС), цитотоксическому компоненту системы комплемента. МАС является причиной лизиса чужеродных клеток.
На данном изображении представлен MAC. Комплемент-зависимая цитотоксичность активирует MAC, что приводит к утечке внутриклеточного содержимого или лизису злокачественной либо инфицированной клетки. Комплекс C1Q (C1q), состоящий из субъединиц C1Q (синего и зеленого цвета) и сериновых протеаз в виде димеров C1r (фиолетового цвета) и C1s (оранжевого цвета), прикрепляется к антителам-иммуноглобулинам, связанным с многочисленными копиями антигена на поверхности клетки-мишени (в данном примере — опухолевой CD19-положительной В-клетки). Эта последовательность событий активирует MAC, который формирует поры в клеточной мембране.
Carol and Mike Werner/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Фактор I с кофакторами, включая мембранный кофакторный белок (CD46), инактивирует C3b и C4b.
Дефекты и дефицит системы комплемента
Недостатки или дефекты в конкретных компонентах комплемента связаны с конкретными нарушениями; ниже приведены примеры:
Дефицит С1, С2, С3, MBL, MBL-ассоциированной серин-протеаза (MASP-2), фактора Н, фактора I или рецептора комплемента 2 типа (CR2): повышение риска рецидивирующих бактериальных инфекций
Дефицит C5, C9, фактора B, фактора D или пропердина: восприимчивость к нейссериальным инфекциям
Дефекты С1, С4 и С5: системная красная волчанка
Дефекты CR2: общий вариабельный иммунодефицит
Дефекты рецептора комплемента 3 (CR3): дефицит адгезии лейкоцитов 1-го типа
Мутации в генах фактора B, фактора H, фактора I, белка-кофактора мембраны (CD46) или C3: развитие атипичного варианта гемолитико-уремического синдрома с микрососудистым тромбозом
Дефекты DAF (вызванные мутациями гена PIGA) приводят к развитию пароксизмальной ночной гемоглобинурии
Биологическая активность системы комплемента
Компоненты системы комплемента выполняют и другие биологические функции, которые реализуются рецепторами комплемента (CR) на различных типах клеток. Ряду рецепторов комплемента (CR) присвоены номера кластеров дифференцировки (CD).
CR1 (CD35) способствует фагоцитозу и участвует в выведении иммунных комплексов.
CR2 (CD21) регулирует продукцию АТ В-лимфоцитами и является рецептором вируса Эпштейна – Барр.
CR3 (CD11b/CD18), SR4 (CD11c/CD18) и рецепторы C1q играют роль в фагоцитозе.
Компоненты комплемента образуют анафилатоксины, опсонины и MAC (3). Эти компоненты опосредуют элиминацию патогенов, воспаление, анафилаксию и клеточный гомеостаз.
C3a, C5a и (в меньшей степени) C4a обладают анафилатоксической активностью. Они вызывают дегрануляцию тучных клеток, ведущую к повышению проницаемости сосудов и сокращению гладкой мускулатуры.
С3b работает в качестве опсонина, покрывая микрооорганизмы и, тем самым, усиливая их фагоцитоз.
С3d усиливает продукцию АТ В-лимфоцитами.
С5а является хемоаттрактантом нейтрофилов. Он контролирует активность нейтрофилов и моноцитов и может стать причиной повышенного слипания клеток, дегрануляции и высвобождения внутриклеточных ферментов из гранулоцитов, продукции токсических метаболитов кислорода и других действий, связанных с клеточным метаболизмом.
C5b вместе с C6, C7, C8 и множеством молекул C9 образуют MAC (C5b-C9) — трансмембранные поры, которые уничтожают чувствительные патогены и клетки путем осмотического лизиса.
References
1. Mastellos DC, Hajishengallis G, Lambris JD. A guide to complement biology, pathology and therapeutic opportunity. Nat Rev Immunol. 2024;24(2):118-141. doi:10.1038/s41577-023-00926-1
2. Lu J, Kishore U. C1 Complex: An Adaptable Proteolytic Module for Complement and Non-Complement Functions. Front Immunol. 2017;8:592. doi:10.3389/fimmu.2017.00592
3. Kareem S, Jacob A, Mathew J, Quigg RJ, Alexander JJ. Complement: Functions, location and implications. Immunology. 2023;170(2):180-192. doi:10.1111/imm.13663
