Componentes moleculares do sistema imunitário

Anticorpos consistem em 4 cadeias polipeptídicas (2 cadeias pesadas idênticas e 2 cadeias leves idênticas) ligadas por pontes dissulfídicas, produzindo uma configuração em Y (ver figura Receptor de células B). Essas moléculas em forma de Y são compostas das cadeias leves e pesadas, divididas em regiões variáveis (V) e constantes (C).

Receptor de células B

O receptor de células B é composto de uma molécula de immunoglobuline (Ig) ancorada à superfície da célula. CH = região constante da cadeia pesada; CL = região constante da cadeia leve; Fab = fragmento de ligação de antígeno; Fc = fragmento cristalizável; Ig = imunoglobulina; L capa (κ) ou lambda (λ) = 2 tipos de cadeias leves; VH = região variável da cadeia pesada; VL = região variável da cadeia leve.

As regiões V estão localizadas nas porções aminoterminais dos “braços” do Y; são denominadas variáveis porque os aminoácidos que contêm estão em diferentes anticorpos. Dentro dessas regiões V, as regiões hipervariáveis determinam a especificidade da imunoglobulina. Elas também funcionam como antígenos (determinantes idiotípicos), aos quais certos anticorpos naturais (anti-idiótipos) podem se ligar; essa ligação pode ajudar a regular as respostas das células B.

A região C das cadeias pesadas contém uma sequência relativamente constante de aminoácidos (isótipo) que diferencia cada classe de Ig. Um linfócito B pode alterar o isótipo que ele produz e, assim, alternar a classe Ig que produz. Como o Ig retém uma parte variável da região V de da cadeia pesada e toda a cadeia leve, ele mantém sua especificidade antigênica.

A região aminoterminal (variável) do anticorpos liga-se ao antígeno para formar o complexo anticorpo-antígeno. A parte da imunoglobulina onde o antígeno se liga (Fab) é composta por uma cadeia leve e parte da cadeia pesada, formando a região V da molécula da imunoglobulina (isto é, locais combinantes). O Fc contém a maior parte da região C; é responsável pela ativação do sistema complemento e se liga a receptores nas células (receptores para Fc).

Os anticorpos são divididos em 5 classes:

• IgM

• IgG

• IgA

• IgD

• IgE

As classes são definidas pelo seu tipo de cadeia pesada: mu (μ) para a IgM, gama (γ) para a IgG, alfa (α) para a IgA, ípsilon (ε) para a IgE e delta (δ) para a IgD. Há também 2 tipos de cadeias leves: capa (κ) e lambda (λ). Cada uma das 5 classes de imunoglobulina pode transportar qualquer uma das duas cadeias leves, capa ou lambda.

IgM é o primeiro anticorpo formado após a exposição a um novo antígeno. Possui 5 moléculas em forma de Y (10 cadeias pesadas e 10 cadeias leves) ligadas por um único polipeptídeo denominado cadeia J. A IgM circula primeiramente no espaço intravascular; forma complexos aglutinando os antígenos e pode ativar o sistema complemento e, em consequência disso, facilita a fagocitose. As isoemaglutininas são predominantemente IgM. A IgM monomérica age como um receptor de antígeno de superfície nas células B. Os pacientes com síndrome de hiper IgM têm um defeito nos genes que participam da alternância da classe de anticorpos [p. ex., genes que codificam o CD40, CD154 (também conhecido como CD40L), AID (citidina deaminase induzida por ativação), UNG (uracila-DNA-glicosilase) ou NEMO (modulador essencial do fator nuclear kappa-B)]; portanto, os níveis de IgA, IgG e IgE são baixos ou ausentes, e os níveis de IgM circulante são frequentemente elevados.

IgG é o isótipo de Ig mais prevalente no soro e está presente nos espaços intra e extravasculares. Reveste o antígeno para ativar o complemento e facilitar a fagocitose pelos neutrófilos e macrófagos. A IgG é a principal imunoglobulina circulante produzida após a reexposição ao antígeno (resposta imunitária secundária), sendo o isótipo predominante nas apresentações comerciais dos produtos de gamaglobulinas. A IgG protege contra bactérias, vírus e toxinas, além de ser a única classe de Ig com capacidade de atravessar a placenta. Portanto, essa classe de anticorpos é importante para proteger recém-nascidos, embora os anticorpos IgG patogênicos (p. ex., anticorpos anti-Rho[D], anticorpos receptores de anti-TSH estimulantes), se presentes na mãe, podem potencialmente causar doença significativa no feto.

Há 4 subclasses de IgG: IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4. São numeradas em ordem decrescente de concentração sérica. As subclasses de IgG diferem funcionalmente, sobretudo no que diz respeito à sua capacidade de ativar o complemento; IgG1 e IgG3 são as mais eficientes, IgG2 é menos eficiente e a IgG4 é ineficiente. IgG1 e IgG3 são mediadores eficazes da citotoxicidade dependente de anticorpos; IgG4 e IgG2 são bem menos eficientes nessa atividade.

IgA ocorre nas superfícies mucosas, no soro e nas secreções (saliva, lágrimas, secreções dos tratos respiratório, urogenital e gastrointestinal; colostro), onde promove as precoces atividades antibacteriana e antiviral. A cadeia J une duas moléculas de IgA para formar a IgA secretora (dimérica). A IgA secretora é sintetizada pelos plasmócitos nas regiões subepiteliais e dos tratos respiratório e gastrointestinal. Deficiência seletiva de IgA é relativamente comum, mas muitas vezes tem pouco impacto clínico porque há funcionalidade cruzada com outras classes de anticorpos.

A IgD é coexpressa com a IgM na superfície das células B naive. Se essas 2 classes funcionam de maneira diferente na superfície da célula B e, se sim, até que ponto se diferenciam não está esclarecido. Elas podem ser simplesmente um exemplo de degeneração molecular. Os níveis séricos de IgD são muito baixos, e não se conhece qualquer função específica da IgD circulante.

A IgE está presente em baixos níveis no soro e nas secreções das mucosas dos tratos respiratório e gastrointestinal. Liga-se com alta afinidade aos receptores presentes em altos níveis nos mastócitos e basófilos, mas em pequena quantidade em diversas outras células hematopoiéticas, incluindo células dendríticas. Se o antígeno interagir com 2 moléculas de IgE ligadas à superfície do mastócito ou do basófilo, essas células se desgranulam liberando mediadores químicos que causam resposta alérgica. Os níveis de IgE são elevados em doenças atópicas (p. ex., asma alérgica ou extrínseca, febre do feno e dermatite atópica) e nas infecções parasitárias.

As quimiocinas induzem a quimiotaxia e a migração leucocitária. Há 4 subconjuntos (C, CC, CXC e CX3C), definidos pelo número e espaçamento dos seus resíduos de cisteína no terminal amino. Os receptores de quimiocina (CCR5 em células T de memória, monócitos/macrófagos e células dendríticas; CXCR4 nas outras células T) agem como correceptores para a entrada do vírus HIV nas células.

O Granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF) é produzido por células epiteliais e fibroblastos.

O principal efeito do G-CSF é

• Estimular o crescimento dos precursores de neutrófilos

O G-CSF é indicado para

• Reversão da neutropenia após quimioterapia e/ou radioterapia

O fator estimulador de colônias de granulócitos-macrófagos (GM-CSF) é produzido por células endoteliais, fibroblastos, macrófagos, mastócitos e células TH ([helper Th]).

Os principais efeitos do GM-CSF são

• Estimulação do crescimento dos precursores de monócitos, neutrófilos, eosinófilos e basófilos

• Ativação dos macrófagos

O uso clínico do GM-CSF é indicado para

• Reversão da neutropenia após quimioterapia e/ou radioterapia

Macrophage colony stimulating factor (M-CSF) é produzido por células endoteliais, células epiteliais e fibroblastos.

O principal efeito do M-CSF é

• Estimular o crescimento de precursores de monócitos

O M-CSF é indicado para

• Potencial terapêutico para estimular o reparo tecidual

O fator de células-tronco é produzido pelas células estromais da medula óssea.

O principal efeito do SCF é

• Estimular a divisão das células-tronco

O SCF é indicado para

• Potencial terapêutico para estimular o reparo tecidual

O IFN alfa é produzido pelos leucócitos.

Os principais efeitos do IFN alfa são

• Inibir a replicação viral

• Aumento da principal expressão do complexo de histocompatibilidade (MHC) classe I

O IFN alfa é indicado para

• Tratamento da hepatite C crônica, sarcoma de Kaposi relacionado com a aids, leucemia de células pilosas, leucemia mieloide crônica e melanoma metastático

O IFN beta é produzido pelos fibroblastos.

Os principais efeitos do IFN beta são

• Inibir a replicação viral

• Aumento da expressão do MHC classe I

O IFN beta é indicado para

• Redução do número de recorrências na esclerose múltipla recidivante

O IFN gama é produzido pelas células natural killer (NK), células citotóxicas tipo 1 (Tc1) e células auxiliares tipo 1 (TH1).

Os principais efeitos do IFN gama são

• Inibir a replicação viral

• Aumentar da expressão do MHC classes I e II

• Ativação dos macrófagos

• Antagonismo de várias ações da IL-4

• Inibição da proliferação das células Th2

O IFN gama é indicado para

• Controlar as infecções na doença granulomatosa crônica

• Retardar a progressão na osteopetrose maligna grave

As interleucinas (IL-1 a IL-38) são produzidas coletivamente por uma ampla variedade de células e têm múltiplos efeitos no desenvolvimento celular e na regulação das respostas imunes. As interleucinas que foram particularmente bem caracterizadas e investigadas quanto à relevância clínica são:

A IL-1 (alfa e beta) é produzida por células B, células dendríticas, células endoteliais, macrófagos, monócitos e células natural killer (NK).

Os principais efeitos da IL-1 são

• Coestimular a ativação das células T aumentando a produção de citocinas (p. ex., IL-2 e seu receptor)

• Aumentar a proliferação e a maturação das células B

• Melhorar a citotoxicidade das células NK

• Induzir a produção de IL-1, IL-6, IL-8, TNF, GM-CSF e prostaglandina E2 pelos macrófagos

• Atividade pró-inflamatória pela indução endoletial de quimiocinas, ICAM-1 e VCAM-1

• Induzir sono, anorexia, liberação do fator tecidual, reagentes de fase aguda e reabsorção óssea pelos osteoclastos

• Atividade pirogênica endógena

A IL-1 é indicada para

• Para o tratamento com anticorpo monoclonal (mAb) beta anti- IL-1 das síndromes de febre periódica, artrite idiopática juvenil sistêmica, gota aguda e artrite por pirofosfato de cálcio (pseudo gota)

• Tratamento com o antagonista do receptor de IL-1 (IL-1RA) de adultos com artrite reumatoide moderada a grave e pacientes com doença inflamatória multissistêmica de início neonatal (NOMID)

A IL-2 é produzida pelas células Th1.

Os principais efeitos da IL-2 são

• Indução da proliferação de células T e B ativadas

• Melhorar a citotoxicidade das células natural killer e a eliminação das células tumorais e das bactérias pelos monócitos e macrófagos

A IL-2 é indicada para

• No caso da IL-2, para tratar carcinoma celular renal metastático e melanoma metastático

• No caso do receptor mAb anti-IL-2, para ajudar a prevenir a rejeição renal aguda

A IL-3 é produzida por linfócitos T, células NK e mastócitos

Os principais efeitos da IL-3 são

• Estimulação do crescimento e diferenciação dos precursores hematopoiéticos

• Estimulação do crescimento de mastócitos

A IL-3 é indicada para

• Atacar a cadeia alfa do receptor de IL-3 com anticorpos monoclonais ou células T CAR, que pode ser benéfico em pacientes com leucemia mieloide aguda recidivante refratária

A IL-4 é produzida por mastócitos, células NK, células T natural killer (NKT), células T gama-delta, células Tc2 e células Th2.

Os principais efeitos da IL-4 são

• Indução de células Th2

• Estimular células B- e T- ativadas e a proliferação de mastócitos

• Modulação positiva das moléculas MHC classe II nas células B e nos macrófagos e o CD23 nas células B

• Modulação negativa da produção de IL-12 e inibição da diferenciação das células Th1

• Aumento da atividade fagocitária dos macrófagos

• Induzir a modificação para IgG1 e IgE

A IL-4 é indicada para

• Participação da IL-4 (junto com a IL-13) na produção de IgE na alergia atópica

• Com o anticorpo monoclonal anti-receptor de IL-4, para tratamento de pacientes com dermatite atópica moderada a grave

A IL-5 é produzida por mastócitos e células Th2.

Os principais efeitos da IL-5 são

• Induzir proliferação de eosinófilos e células B ativadas

• Induzir a modificação para IgA

A IL-5 é indicada para

• Com o anticorpo monoclonal anti-IL-5 para tratamento de pacientes com asma eosinofílica grave e granulomatose eosinofílica com poliangeíte

• Com o receptor mAb anti-IL-5, para tratamento de pacientes com asma eosinofílica grave

A IL-6 é produzida por células dendríticas, fibroblastos, macrófagos, monócitos e células Th2.

Os principais efeitos da IL-6 são

• Induzir a diferenciação das células B em plasmócitos e a diferenciação das células-tronco mieloides

• Indução dos reagentes de fase aguda

• Aumentar a proliferação de células T

• Induzir a diferenciação das células Tc

• Atividade pirogênica

A IL-6 é indicada para

• Tratamento com mAb Anti-IL-6 da doença de Castleman multicêntrica em pacientes negativos para o HIV e para o herpesvírus humano 8 (HHV-8)

• Com anticorpo monoclonal anti-receptor de IL-6 para tratamento de artrite reumatoide quando a resposta aos antagonistas do TNF é inadequada, e para tratamento de artrite idiopática juvenil, arterite de células gigantes e síndrome de liberação de citocinas grave após terapia CAR com células T (receptor quimérico de antígeno). Em combinação com dexametasona, tratamento de pacientes com covid-19 com hipóxia e inflamação sistêmica.

A IL-7 é produzida pela medula óssea e pelas células estromais do timo.

Os principais efeitos da IL-7 são

• Induzir a diferenciação das células-tronco linfoides nos precursoras das células T e B

• Ativar as células T maduras

A IL-7 é indicada para

• Potencial imunoestimulação no tratamento de infecções virais, câncer e sepse linfopênica

A IL-8 (quimiocina) é produzida por células endoteliais, macrófagos e monócitos.

O principal efeito da IL-8 é

• Mediar a quimiotaxia e a ativação dos neutrófilos

A IL-8 é indicada para

• Os antagonistas da IL-8, têm potencial para o tratamento das doenças inflamatórias crônicas

A IL-9 é produzida pelas células Th.

Os principais efeitos da IL-9 são

• Induzir a proliferação de timócitos

• Aumentar o crescimento de mastócitos

• Ação sinérgica com a IL-4 para induzir a troca de IgG1 e IgE

No geral, os ensaios clínicos utilizando mAb anti-IL-9 na asma não conseguiram demonstrar eficácia.

A IL-10 é produzida pelas células B, macrófagos, monócitos, células Tc, células Th2 e células T reguladoras.

Os principais efeitos da IL-10 são

• Inibir a secreção de IL-2 pelas células Th1

• Fazer a modulação negativa da produção de moléculas MHC classe II e de citocinas (p. ex., IL-12) por monócitos, macrófagos e células dendríticas e, assim, inibir a diferenciação das células Th1

• Inibir a ativação das células T

• Melhorar a diferenciação das células B

A relevância clínica da IL-10 inclui

• Possível supressão da resposta imunitária patogênica nas doenças alérgicas e autoimunes

A IL-11 é produzida pela medula óssea e pelas células estromais

Os principais efeitos da IL-11 são

• Promoção da diferenciação de megacariócitos e pró-B

• Indução dos reagentes de fase aguda

A IL-11 é indicada para

• Prevenção de trombocitopenia após quimioterapia mielossupressora

A IL-12 é produzida por células B, células dendríticas, macrófagos e monócitos.

Os principais efeitos da IL-12 são

• Papel crucial na diferenciação das células Th1

• Induzir a proliferação de células Th1, células CD8, células T gama-delta T, células NK e sua produção de IFN gama

• Melhorar a citotoxicidade das células NK e T CD8

A IL-12 é indicada para

• Tratamento, com mAb anti-IL-12, da psoríase em placas e da artrite psoriática

A IL-13 é produzida por mastócitos e células Th2.

Os principais efeitos da IL-13 são

• Inibir a ativação da secreção de citocinas pelos macrófagos

• Coativar a proliferação das células B

• Fazer a modulação positiva das moléculas MHC classe II e do CD23 nas células B e nos monócitos

• Induzir a modificação para IgG1 e IgE

• Indução da molécula de adesão celular vascular 1 (VCAM-1) no endotélio

A IL-13 é indicada para

• Participação da IL-13 (junto com a IL-4) na produção de IgE na alergia atópica

A IL-15 é produzida por células B, células dendríticas, macrófagos, monócitos, células NK e células T.

Os principais efeitos da IL15 são

• Induzir a proliferação das células T, células NK e das células B ativadas

• Induzir a produção de citocinas e citotoxicidade das células NK e das células T CD8

• Atividade quimiotática de células T

• Estimular o crescimento do epitélio intestinal

A relevância clínica da IL-15 inclui

• Potencial como imunoestimulante no tratamento do câncer

A IL-16 é produzida por linfócitos T auxiliares e linfócitos T citotóxicos

Os principais efeitos da IL-16 são

• Atividade quimiotática para linfócitos T CD4, monócitos e eosinófilos

• Indução de MHC classe II

A IL-16 é indicada para

• Potencial para promover a reconstituição de linfócitos T CD4 em pacientes com infecção pelo HIV

• Os antagonistas da IL-16 podem ser úteis nas doenças alérgicas e autoimunes

A IL-17 (A e F) é produzida por células Th17, células T gama-delta, células T, células NKT e macrófagos.

Os principais efeitos da IL-17 são

• Ação pró-inflamatória

• Estimular a produção de citocinas (p. ex., TNF, IL-1-beta, IL-6, IL-8 e G-CSF)

A IL-17 é indicada para

• Para mAb anti-IL-17A, tratamento de adultos com espondilite anquilosante ativa, artrite psoriática ativa ou psoríase em placa moderada a grave

A IL-18 é produzida por monócitos, macrófagos e células dendríticas.

Os principais efeitos da IL-18 são

• Induzir a produção de IFN gama pelas células T

• Melhorar a citotoxicidade das células NK

A IL-18 foi investigada como imunoterápico para o tratamento do câncer, mas sua eficácia não foi comprovada.

A IL-21 é produzida por células NKT e células Th.

Os principais efeitos da IL-21 são

• Estimular a proliferação de células B após ligação cruzada de CD40

• Estimular as células NK

• Coestimular as células T

• Estimular a proliferação de células precursoras de medula óssea

A IL-21 é indicada para

• Em ensaios clínicos, estimular as células T citotóxicas e as células NK no câncer

• Para antagonistas da IL-21, potencial no tratamento das doenças autoimunes

A IL-22 é produzida por células NK, células Th17 e células T gama delta.

Os principais efeitos da IL-22 são

• Atividade pró-inflamatória

• Induzir a síntese de reagentes de fase aguda

A IL-22 é indicada para

• Os antagonistas da IL-22, têm potencial no tratamento de doenças autoimunes

A IL-23 é produzida por células dendríticas e macrófagos.

O principal efeito da IL-23 é

• Indução da proliferação das células Th

A IL-23 é indicada para

• Com mAb anti-IL-23, para tratamento de psoríase em placas, artrite psoriática e doença de Crohn

A IL-24 é produzida por células B, macrófagos, monócitos e células T.

Os principais efeitos da IL-24 são

• Suprimir o crescimento das células tumorais

• Induzir a apoptose das células tumorais

A relevância clínica da IL-24 inclui

• Potencial no tratamento do câncer

A IL-27 é produzida por células dendríticas, monócitos e macrófagos.

O principal efeito da IL-27 é

• Induzir células Th1

A relevância clínica da IL-27 inclui

• Potencial no tratamento do câncer

A IL-32 é produzida por células natural killer e células T.

Os principais efeitos a IL-32 são

• Atividade pró-inflamatória

• Participar da ativação da apoptose induzida pelas células T

A relevância clínica da IL-32 inclui

• Potencial no tratamento de doenças autoimunes

A IL-33 é produzida por células endoteliais, células estromais e células dendríticas.

Os principais efeitos da IL-33 são

• Induzir citocinas Th2

• Promover eosinofilia

A IL-33 é indicada para

• Os antagonistas da IL-33, têm potencial no tratamento da asma brônquica

A IL-35 é produzia por células T reguladoras, macrófagos e células dendríticas.

O principal efeito da IL-35 é

• Suprimir a inflamação, p. ex., induzindo as células T reguladoras e as células B e inibindo as células Th17

A relevância clínica da IL-35 inclui

• Potencial de suprimir respostas imunitárias patogênicas nas doenças alérgicas e autoimunes

A IL-37 é produzida por macrófagos e tecido inflamado.

Os principais efeitos da IL-37 são

• Anti-inflamatórios

• Possível antagonista do receptor de IL-18

A IL-37 é indicada para

• Potencial para bloquear a inflamação

Há formas alfa e beta de TGFs com 3 subtipos de TGF beta.

O TGF-beta é produzido por células epiteliais, monócitos, macrófagos, células encefálicas e queratinócitos.

Os principais efeitos do TGF-alfa são

• Estimulação da proliferação e diferenciação celular

• Regulação da produção de muco

• Inibição da secreção ácida gástrica

O TGF-alfa é indicado para

• Antagonistas do TGF-alfa aliviam os sintomas na doença de Menetrier

O TGF-beta é produzido por células B, macrófagos, mastócitos e células Th3.

Os principais efeitos da família TGF-beta são

• Atividade pró-inflamatória (p. ex., por quimiotaxia de monócitos e macrófagos), mas também atividade anti-inflamatória (p. ex., inibindo a proliferação de linfócitos)

• Induzir a modificação para IgA

• Promover o reparo tecidual e fibrose

A relevância clínica da beta FNT inclui

• Estão em andamento ensaios clínicos com antagonistas (p. ex., oligonucleotídeos antisense) para o câncer.

O TNF alfa (caquetina) é produzido por células B, células dendríticas, macrófagos, mastócitos, monócitos, células natural killer e células Th.

Os principais efeitos do TNF alfa são

• Citotoxicidade para as células tumorais

• Caquexia

• Induzir a secreção de várias citocinas (p. ex., iL-1, GM-CSF e IFN gama)

• Induzir a selectina E no endotélio

• Ativação dos macrófagos

• Atividade antiviral

O TNF alfa é indicado para

• Com antagonistas do TNF-alfa (MAb ou receptor solúvel), para tratamento de artrite reumatoide, psoríase em placas, doença de Crohn refratária aos tratamentos convencionais, colite ulcerativa, hidradenite supurativa, espondilite anquilosante, artrite psoriática, artrite idiopática juvenil poliarticular uveíte intermediária não infecciosa, uveíte posterior e pan-uveíte. Apesar do nome, o bloqueio da atividade do TNF não leva a um aumento acentuado dos cânceres primários ou secundários.

O TNF beta (linfotoxina) é produzido por células Tc e células Th1.

Os principais efeitos do TNF são

• Citotoxicidade para as células tumorais

• Atividade antiviral

• Aumentar a atividade fagocitária dos neutrófilos e macrófagos

• Participar do desenvolvimento de órgãos linfoides

O TNF beta é indicado para

• Os antagonistas do TNF beta, têm efeitos semelhantes aos dos antagonistas do TNF alfa bem estabelecidos, mas não demonstraram ser superiores