Doença relacionada com IgG4

As manifestações clínicas da DR-IgG4 costumam ser massas semelhantes a tumores ou hipertrofia de órgãos, que resultam de infiltração tecidual densa por células imunes e expansão da matriz extracelular. Um ou mais órgãos são afetados; os 11 órgãos considerados típicos da IgG4-RD são pâncreas, ductos biliares, glândulas lacrimais, tecidos orbitais, glândulas salivares, pulmões, rins, tecidos retroperitoneais, aorta, meninges e tireoide.

A maioria dos pacientes tem envolvimento de múltiplos órgãos no momento do diagnóstico, mas tende a ter um fenótipo dominante. Um estudo identificou proporções aproximadamente iguais dos seguintes fenótipos clínicos (1).

A causa da IgG4-RD é desconhecida, mas considera-se que envolva a autoimunidade por causa da sua natureza crônica e insidiosa, o foco dos anticorpos nas autoproteínas e a responsividade à imunossupressão (1).

Caracteriza-se a IgG4-RD por infiltrado linfoplasmocitário denso composto de linfócitos T CD3+, linfócitos B ativados e plasmócitos com uma quantidade desproporcional expressando IgG4 (geralmente > 40% de todas as células que expressam IgG) (1). Classicamente, a inflamação progride ao longo do tempo para fibrose com um padrão "estoriforme" ou espiralado característico. Características adicionais incluem flebite obliterante e infiltrado eosinofílico leve. É importante ressaltar que o componente eosinofílico não deve estar mais proeminente do que o infiltrado linfoplasmocitário. A histopatologia pode diferir ligeiramente entre os tecidos; por exemplo, a fibrose estoriforme típica é menos comumente observada em glândulas lacrimais, parótidas e biópsias pulmonares.

Manifestações gerais comuns de DR-IgG4 incluem linfadenopatia e perda ponderal. A perda ponderal é um sintoma particularmente proeminente em pacientes com insuficiência pancreática exócrina. A febre é altamente incomum na DR-IgG4 e deve levar à consideração de diagnósticos alternativos.

Outras manifestações são específicas aos órgãos afetados.

Envolvimento pancreático pode ser indolor, às vezes com icterícia se há uma massa pancreática obstrutiva, ou pode causar dor abdominal e náuseas se houver pancreatite aguda. Alguns pacientes provavelmente muito mais do que o relatado, apresentam pancreatite crônica mais latente e insidiosa e sintomas de insuficiência pancreática exócrina (p. ex., flatulência, distensão abdominal, esteatorreia, desnutrição, perda ponderal) e/ou insuficiência pancreática endócrina (p. ex., hiperglicemia assintomática ou diabetes mellitus franco).

Fibrose retroperitoneal manifesta-se mais frequentemente com dor no flanco ou nas costas, mas em geral é assintomática e identificada incidentalmente em exames de imagem abdominais.

Aortite e periaortite são geralmente assintomáticas e identificadas apenas incidentalmente por exames de imagem ou no pós-operatório após ressecção da aorta feita para corrigir um aneurisma. A aorta torácica é mais comumente envolvida que a aorta abdominal (1).

Em geral, o envolvimento das glândulas salivares e lacrimais causa aumento bilateral indolor, mas pode ser assimétrico. Boca e/ou olhos secos são incomuns.

O envolvimento orbital pode causar proptose, dor orbital, edema periorbital ou dor aos movimentos extraoculares.

O envolvimento pulmonar pode ser assintomático ou causar tosse, dispneia ou pleurisia.

• Biópsia

• Dosagem de IgG4

• Níveis séricos de complemento (C3 e C4)

• Imagens seletivas

Suspeita-se do diagnóstico de DR-IgG4 em pacientes que apresentam qualquer um dos fenótipos clínicos descritos acima. Deve-se considerar as outras causas a seguir de manifestações semelhantes:

• Envolvimento das glândulas salivares e lacrimais: síndrome de Sjögren, sarcoidose, HIV, hepatite C, linfoma, tumores da glândula salivar

• Envolvimento pulmonar: sarcoidose, granulomatose com poliangeíte, fibrose pulmonar idiopática, neoplasia, tuberculose

• Envolvimento pancreático: pancreatite aguda ou crônica, câncer pancreático.

• Envolvimento aórtico: arterite de células gigantes, aortite idiopática

• Envolvimento retroperitoneal: linfoma, sarcoma, granulomatose com poliangeíte, doença de Erdheim-Chester

• Linfadenopatia: sarcoidose, linfoma, doença de Rosai-Dorfman, doença de Erdheim-Chester

Critérios de classificação para IgG4-RD publicados em 2019, incluem 32 critérios de exclusão que podem ajudar a fazer um diagnóstico diferencial (1). Embora esses critérios não sejam projetados para fins diagnósticos, eles oferecem uma estrutura para pensar sobre a doença, incluindo exames sugeridos e interpretação dos resultados.

Embora o diagnóstico de IgG4-RD possa ser feito sem biópsia em um subconjunto de pacientes no contexto clínico apropriado (p. ex., síndrome de Mikulicz), quando associada a níveis séricos elevados de IgG4, a biópsia geralmente é necessária para distinguir a IgG4-RD de outras causas de lesões semelhantes a tumor e/ou linfadenopatia. A imunocoloração com IgG4 e IgG só deve ser realizada se há pelo menos 2 dos 3 achados histopatológicos a seguir: infiltrado linfoplasmocitário denso, fibrose estoriforme e flebite obliterante. Um número maior de plasmócitos IgG4+ na biópsia, por si só e mesmo em grande abundância, é inespecífico e deve ser pareado com outros achados para diagnosticar DR-IgG4. Uma relação IgG4/IgG+ na biópsia > 40% é considerada obrigatória para o diagnóstico histológico de DR-IgG4, ao passo que o número diagnóstico de células IgG4+ por campo de alta potência varia entre os órgãos e o tipo de biópsia (2). Por exemplo, ≥ 100 células IgG4+ por campo de alta potência nas biópsias nucleares da glândula submandibular e ≥ 10 células IgG4+ por campo de alta potência nas biópsias nucleares do pâncreas são altamente sugestivas de DR-IgG4 no ambiente apropriado.

Deve-se realizar exames de imagem transversais (TC, RM) das áreas clinicamente afetadas (p. ex., órbitas, tórax, abdome e pelve). Exames de imagem de outras áreas costumam ser feitos para monitorar manifestações assintomáticas (p. ex., fibrose retroperitoneal).

Os níveis séricos de IgG4 estão elevados em 80 a 90% dos pacientes com DR-IgG4 (3); as elevações podem variar de leve (1 a 2 vezes o limite superior do normal) a elevações acentuadas (> 5 vezes o limite superior do normal) (4). Entretanto, as elevações não são diagnósticas e devem ser interpretadas dentro do contexto de outros dados clínicos. Muitos pacientes, especialmente aqueles com envolvimento de um único órgão (p. ex., fibrose retroperitoneal isolada), têm níveis normais, e a elevação de IgG4 sérica não é específica para DR-IgG4. Por exemplo, condições alérgicas crônicas são uma causa frequente de leve elevação de IgG4 (isto é, < 2 vezes o limite superior do normal).

Outros exames que podem ser úteis são

• Exame de urina e creatinina sérica para avaliar a função renal. Proteinúria pode estar presente no envolvimento renal relacionado com IgG4, enquanto hematúria, cilindros de hemácias e hemácias dismórficas sugerem um diagnóstico alternativo (p. ex., granulomatose com poliangeíte).

• A amilase e a lipase séricas podem estar elevadas na doença ativa com envolvimento pancreático, enquanto a hemoglobina A1c pode estar elevada; e a elastase fecal, a pré-albumina sérica, e as vitaminas A, E e D podem ser reduzidas em pacientes com lesão e disfunção pancreáticas.

• Níveis séricos de complemento C3 e C4 podem estar baixos na nefrite tubulointersticial relacionada à IgG4 e em alguns outros fenótipos

• Os níveis de IgG total e IgE total são frequentemente elevados e ajudam a prever a probabilidade de recaída futura e o rastreamento da atividade da doença.

• A velocidade de hemossedimentação (VHS) costuma ser elevada e secundária à hipergamaglobulinemia, enquanto a proteína C reativa (CRP) costuma ser normal.

• Testes para anticorpos citoplasmáticos antineutrófilos (ANCA), anticorpos antinucleares (ANA) e anticorpos anti-Ro/SSA e anti-La/SSB podem ajudar a excluir outros diagnósticos dependendo dos sintomas específicos do paciente (p. ex., envolvimento de cabeça e pescoço, envolvimento pulmonar).

Um nível elevado de IgG total (hipergamaglobulinemia) ou uma proporção elevada de globulina/albumina indicam a ativação das células secretoras de anticorpos que é típico, mas não específico, da DR-IgG4. A elevação na IgG total provavelmente reflete o acúmulo de autoanticorpos. Elevações acentuadas do nível total de IgE (muitas vezes 5 a 10 vezes o limite superior do normal) são comuns em pacientes com DR-IgG4. Esses valores costumam ser muito mais altos do que o nível de IgE em pacientes com asma ou doença atópica crônica. Embora o nível alto de IgE total seja um preditor independente de recorrência de DR-IgG4 (5), muito poucas células B que expressam IgE e plasmócitos estão nos tecidos lesionais, sugerindo que a IgE sérica é mais provavelmente um epifenômeno imunológico do que propriamente patogênico.

• Corticoides

• Terapia direcionada a linfócitos B com rituximabe

O tratamento da DR-IgG4 visa reduzir a inflamação, induzir a remissão e preservar a função do órgão. Tipicamente, massas semelhantes a tumor ou aumento de órgãos devem normalizar-se após o tratamento. Quando os órgãos não conseguem se normalizar em resposta a 1 a 2 meses de altas doses de corticoides ou 3 a 4 meses após a terapia de depleção de células B, isso geralmente indica fibrose irreversível, que é comum em pacientes com fibrose retroperitoneal, envolvimento de órgãos de longa data, ou diagnóstico incorreto.

O tratamento inicial é com um corticoide oral (p. ex., prednisona, 30 a 40 mg, 1 vez por dia), administrado por 2 a 4 semanas e então diminuído ao longo de 2 a 3 meses. O rituximabe é frequentemente utilizado como uma opção poupadora de esteroides quando os pacientes são maus candidatos a corticoides (p. ex., aqueles com diabetes não controlado) e pode ser usado para induzir ou manter a remissão quando os pacientes não toleram a redução dos corticoides ou experimentam recorrência da doença dentro de 12 meses após interromper esses medicamentos. O rituximabe é quase universalmente eficaz no tratamento da DR-IgG4 ativa, mas faltam estudos randomizados (1).

Alguns pacientes exigem procedimentos cirúrgicos, como implante de stent, para aliviar a obstrução mecânica dos ureteres ou ducto colédoco.

Os níveis séricos de IgG4 geralmente diminuem com o tratamento ao longo de meses, mas muitas vezes nunca se normalizam.

Como a maioria das doenças imunomediadas, não existe cura, mas a DR-IgG4 é muito tratável. Quando ocorre lesão de um órgão, isso geralmente se deve à demora no diagnóstico e ao desenvolvimento insidioso de comprometimento e lesão de órgãos após a remissão induzida pelo tratamento.

• A doença relacionada à IgG4 (IgG4-RD) é uma doença crônica imunomediada que muitas vezes se manifesta com envolvimento de múltiplos órgãos e massas semelhantes a tumores que afetam mais frequentemente o pâncreas, ductos biliares, glândulas lacrimais, tecidos orbitais, glândulas salivares, pulmões, rins, tecidos retroperitoneais, aorta, meninges e glândula tireoide.

• DR-IgG4 não causa febre e tipicamente se manifesta de forma insidiosa.

• Os níveis séricos de IgG4 costumam estar elevados, mas esse achado não é altamente sensível nem específico.

• Mais frequentemente, o diagnóstico baseia-se em uma combinação de achados clínicos, radiológicos, histopatológicos e de imunocoloração com ênfase na amostragem tecidual.

• O tratamento inclui corticoides e, frequentemente, rituximab.