Sistema de antígeno leucocitário humano (HLA)

O sistema de antígenos leucocitários humanos (HLA), o complexo principal de histocompatibilidade (CPH) em seres humanos, é uma parte importante do sistema imunológico e é controlado por genes localizados no braço curto do cromossomo 6. Os genes HLA codificam moléculas de superfície celular (ou seja, CPH) especializadas em apresentar peptídeos antigênicos ao receptor de células T (TCR) presente nas células T. Assim, as moléculas do MHC são essenciais para o reconhecimento e a resposta imunológica, permitindo que as células T detectem e respondam aos patógenos. A apresentação aberrante de autoantígenos por moléculas do MHC pode levar ao comprometimento da tolerância imunológica, desencadeando o desenvolvimento de algumas doenças autoimunes (p. ex., diabetes tipo I, doença celíaca). (Ver também Visão geral do sistema imunitário.)

As moléculas do CPH que apresentam antígeno dividem-se em 2 classes principais:

• Moléculas do CPH classe I

• Moléculas do CPH classe II

Moléculas do CPH classe I são glicoproteínas de transmembrana presentes na superfície de todas as células nucleadas. As moléculas intactas classe I são formadas por uma cadeia alfa (α) pesada ligada a uma molécula de beta-2 microglobulina (β2m). A cadeia pesada consiste em 2 domínios de ligação de peptídeo, um domínio tipo immunoglobulina (Ig) e uma região que atravessa a membrana com um prolongamento no citoplasma. A subunidade de cadeia pesada da molécula de classe I é codificada por genes nos loci HLA-A, HLA-B e HLA-C (cromossomo 6), ao passo que o gene que codifica a subunidade de cadeia leve (β2m) está localizado no cromossomo 15 (1). Células T que expressam moléculas CD8 reagem às moléculas do CPH classe I. Essas células T geralmente têm uma função citotóxica, sendo necessário que sejam capazes de reconhecer qualquer célula infectada ou célula tumoral.

Como todas as células nucleadas expressam moléculas do CPH classe I, todas as células infectadas ou tumorais têm o potencial de atuar como células apresentadoras de antígenos para células T CD8 (o CD8 se liga à parte não polimórfica da cadeia pesada da classe I), a menos que as células reduzam a expressão do CPH classe I, levando à evasão imune (na qual as células infectadas ou tumorais escapam da detecção imune). Alguns genes do CPH classe I codificam moléculas não clássicas do CPH (isto é, que não ligam CD8), como HLA-G (expressa na placenta, onde funciona como uma molécula de checkpoint imunológico para proteger o feto da resposta imunológica materna [2]) e HLA-E (que apresenta peptídeos a certos receptores em células NK) (3).

As moléculas CPH da classe II geralmente encontram-se apenas nas células apresentadoras de antígenos “profissionais” (células B, macrófagos, células dendríticas e células de Langerhans), no epitélio tímico e nas células T ativadas (mas não nas células T em repouso). A maioria das células nucleadas pode ser induzida a expressar moléculas do CPH de classe II por interferon (IFN)-gama. [As moléculas CPH da classe II são formadas de 2 cadeias polipeptídicas [alfa (α) e beta (β)]; cada cadeia possui um domínio de ligação do peptídeo, um domínio tipo imunoglobulina e uma região que atravessa a membrana com prolongamento no citoplasma. Ambas as cadeias polipeptídicas são codificadas por genes nas regiões HLA-DP, HLA-DQ ou HLA-DR do cromossomo 6. As células T reativas às moléculas classe II MHC expressam CD4 e são geralmente células T auxiliares (Th).

A região do CPH classe III do genoma codifica várias moléculas importantes na inflamação, incluindo os componentes do complemento C2, C4 e fator B; o fator de necrose tumoral (TNF)-alfa; a linfotoxina; e 3 proteínas de choque térmico, que ajudam a proteger as células do estresse e a manter a homeostase proteica.

Antígenos individuais serologicamente definidos codificados pelo lócus dos genes da classe I e II no sistema HLA recebem designações padronizadas (p. ex., HLA-A1, HLA-B5, HLA-C1 e HLA-DR1). Os alelos definidos por sequenciamento de DNA são nomeados para identificar o gene, seguido por um asterisco, os números que representam o grupo de alelos (frequentemente o antígeno serológico codificado por esse alelo), um dois pontos e os números que representam o alelo específico (p. ex., A*02:01, DRB1*01:03, DQA1*01:02). Às vezes, acrescentam-se números adicionais depois de um dois pontos para identificar variantes alélicas que codificam proteínas idênticas, e depois de outro dois pontos, adicionam-se outros números para denotar os polimorfismos em introns ou nas regiões não traduzidas 5' ou 3' (p. ex., A*02:101:01:02, DRB1*03:01:01:02) (4).

Moléculas do CPH da classe I e II são os antígenos mais imunogênicos encontrados durante a rejeição de um transplante alogênico. O determinante mais forte é o HLA-DR, seguido pelo HLA-B e -A. Esses 3 loci são, portanto, os mais importantes a serem correlacionados entre doador e receptor.

Algumas doenças autoimunes estão ligadas a alelos de HLA específicos — por exemplo (5):

• Espondilite anquilosante e artrite reativa ao HLA-B27

• Síndrome de Sjögren e miosite autoimune associadas ao HLA-DR3

• Lúpus eritematoso sistêmico (LES) ao HLA-DR3 e HLA-DR15

• Síndrome de Behçet ao HLA-B51

• Artrite reumatoide a HLA-DR4

• Esclerose múltipla para HLA-DR2

• Narcolepsia ao HLA-DR2 e HLA-DQB1*06:02

• Psoríase ao HLA-C*06:02

• Diabetes mellitus tipo 1 ao HLA-DQ2 e HLA-DQ8

• Doença de Graves ao HLA-DR3

• Doença de Hashimoto ao HLA-DR11

• Doença celíaca a HLA-DQ2 e HLA-DQ8