I farmaci per il trattamento antimicotico sistemico comprendono i seguenti (vedi anche tabella ):
Amfotericina B (e le sue formulazioni lipidiche)
Triazoli (fluconazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, oteseconazolo e isavuconazonium)
Echinocandine (anidulafungina, caspofungina, micafungina e rezafungina)
Flucitosina
Amfotericina B, un farmaco efficace ma relativamente tossico, è stato a lungo il cardine della terapia antifungina per micosi invasive e gravi. Tuttavia, nuovi triazoli, più efficaci e meno tossici, e le echinocandine sono ora spesso consigliati come farmaci di prima linea per molte infezioni fungine invasive. Questi farmaci hanno notevolmente cambiato l'approccio alla terapia antifungina, a volte consentendo anche il trattamento orale delle micosi croniche.
(Vedi anche Panoramica sulle infezioni fungine.)
Farmaci per le infezioni fungine sistemiche
Farmaci | Indicazioni | Effetti avversi potenziali |
|---|---|---|
Amfotericina B | La maggior parte delle infezioni fungine | Formulazione convenzionale: reazioni acute all'infusione, neuropatia, disturbi gastrointestinali, insufficienza renale, anemia, tromboflebite, perdita dell'udito, rash, ipopotassiemia, ipomagnesiemia |
Formulazioni lipidiche: reazioni all'infusione*, insufficienza renale* | ||
Anidulafungina | Candidosi invasiva, compresa la candidemia | Epatite, diarrea, ipokaliemia, reazioni all'infusione |
Caspofungina | Candidosi invasiva, compresa la candidemia | Flebite, cefalea, disturbi gastrointestinali, rash |
Fluconazolo | Candidosi delle mucose e sistemica Meningite coccidioidea | Irritazione gastrointestinale, rash, epatite, prolungamento del tratto QT |
Flucitosina† | Candidosi (sistemica) | Pancitopenia da tossicità midollare, neuropatia, nausea, vomito, danno epatico e renale, colite |
Isavuconazonio solfato (isavuconazolo)‡ | Nausea, vomito, epatite, accorciamento del QT senza evidenza di rischio cardiaco, reazioni correlate all'infusione | |
Itraconazolo | Dermatomicosi Istoplasmosi, blastomicosi, coccidioidomicosi, paracoccidioidomicosi, sporotricosi, aspergilosi, cromoblastomicosi | Epatite, disturbi gastrointestinali, eruzione cutanea, cefalea, capogiri, allucinazioni, ipopotassiemia, ipertensione, edema, prolungamento del tratto QT, insufficienza cardiaca |
Micafungina | Candidosi invasiva, compresa la candidemia | Flebite, epatite, rash, cefalea, nausea, emolisi intravascolare acuta |
Ostoconazolo | Candidosi vulvovaginale | Cefalea, nausea, dispepsia, vampate di calore, minzione dolorosa, mestruazioni abbondanti, irritazione vaginale |
Posaconazolo§ | Profilassi dell'infezione fungina invasiva Istoplasmosi | Epatite, disturbi gastrointestinali, rash, prolungamento del tratto QT |
Rezafungin | Candidosi invasiva, compresa la candidemia | Fotosensibilità, test epatici anormali, reazioni correlate all'infusione (vampate, sensazione di calore, orticaria, nausea, sensazione di costrizione toracica) |
Voriconazolo | Candidosi, compresa la candidemia Fusariosi Scedosporiosi | Disturbi gastrointestinali, disturbi visivi transitori, edema periferico, eruzione cutanea, epatotossicità, allucinazioni, prolungamento del QT |
*Questi effetti avversi sono meno comuni con le formulazioni lipidiche che con la formulazione convenzionale. | ||
† L'amfotericina B è usata con la flucitosina per infezioni gravi di Candida e criptococciche. | ||
‡ L'isavuconazolo viene somministrato come il profarmaco isavuconazonio solfato; 372 mg di isavuconazonio solfato sono equivalenti a 200 mg di isavuconazolo. | ||
§ Le compresse a rilascio ritardato, la sospensione orale a rilascio ritardato e la sospensione orale di posaconazolo a rilascio immediato non sono intercambiabili a causa delle differenze di dosaggio. | ||
Amfotericina B
L'amfotericina B è stata il cardine della terapia antifungina per micosi invasive e gravi, ma oggi altri antifungini (p. es., fluconazolo, voriconazolo, posaconazolo, echinocandine) sono ormai considerati farmaci di prima linea per molte di queste infezioni.
Nonostante la limitata penetrazione nel liquido cerebrospinale, l'amfotericina B rimane efficace per le infezioni fungine del sistema nervoso centrale come la meningite criptococcica.
Formulazioni
Ci sono 2 formulazioni di amfotericina B:
Deossicolato (convenzionale)
Base lipidica
Le formulazioni lipidiche sono generalmente preferite rispetto all'amfotericina B convenzionale perché provocano meno sintomi correlati all'infusione e meno nefrotossicità.
La formulazione desossicolato di amfotericina B deve essere diluita in destrosio al 5% perché la presenza di sali può causare precipitazione. Viene generalmente infusa in 2-3 ore, ma tempi di infusione più brevi, di 20-60 minuti, possono essere utilizzati in pazienti selezionati. Le infusioni rapide generalmente non offrono alcun vantaggio clinico.
I veicoli lipidici riducono la tossicità dell'amfotericina B (in particolare la nefrotossicità e i sintomi correlati all'infusione); tra questi è inclusa l'amfotericina B liposomiale.
Effetti avversi
I principali effetti avversi dell'amfotericina B sono:
Nefrotossicità (la più comune)
Ipokaliemia
Ipomagnesiemia
Mielosoppressione
Il danno renale è il principale rischio tossico della terapia con amfotericina B, in particolare con la formulazione in desossicolato. La creatinina sierica e l'azotemia (BUN) devono essere monitorate prima del trattamento e a intervalli regolari durante il trattamento.
La nefrotossicità indotta dall'amfotericina B è causata principalmente dalla tossicità diretta sulle cellule tubulari e dalla vasocostrizione renale. L'amfotericina B è l'unico tra i farmaci antimicrobici nefrotossici a non essere eliminato in maniera significativa attraverso i reni e non si accumula con il peggioramento della funzione renale. La nefrotossicità acuta può essere ridotta mediante idratazione EV aggressiva con soluzione fisiologica prima dell'infusione di amfotericina B; 500 cc di soluzione fisiologica devono essere somministrati prima e dopo l'infusione di amfotericina B.
Alterazioni lievi o moderate della funzionalità renale indotte dall'amfotericina B in genere si risolvono gradualmente dopo il termine del trattamento. Può verificarsi un danno permanente dopo un trattamento prolungato con una dose > 4 g (1).
I pazienti possono sviluppare brividi, febbre, nausea, vomito, anoressia, cefalea e, occasionalmente, ipotensione durante e per diverse ore dopo l'infusione. L'amfotericina B in desossicolato può anche causare tromboflebite chimica quando è somministrata in vene periferiche; può essere preferibile un catetere venoso centrale. Viene spesso utilizzato un pretrattamento con acetaminofene (paracetamolo) o FANS; qualora questi farmaci risultassero inefficaci, a volte viene aggiunto all'infusione idrocortisone 25-50 mg o difenidramina 25 mg, oppure si somministrano separatamente tramite bolo EV. Spesso, l'idrocortisone può essere scalato e quindi sospeso durante il trattamento prolungato.
L'amfotericina B può attenuare la risposta all'eritropoietina e causare anemia. Epatotossicità o altri effetti collaterali sono inusuali.
Riferimento sull'amfotericina B
1. Givens M, Caldera J, Rouhollah P: Antibacterial and Antifungal Agents. In Haddad and Winchester's Clinical Management of Poisoning and Drug Overdose, ed. 4, edited by Shannon MW, Borron SW, Burns MJ. W.B. Saunders, 2007, pp. 877–887.
Antimicotici azolici
I triazoli, una sottoclasse degli azoli che include anche imidazoli e tetrazoli, bloccano la sintesi dell'ergosterolo, un importante componente della membrana cellulare fungina. Possono essere somministrati per via orale o endovenosa.
Interazione tra farmaci può verificarsi con tutti gli azoli, ma è meno probabile con il fluconazolo. Le interazioni farmacologiche indicate di seguito non sono da intendersi come un elenco completo; i clinici devono far riferimento a specifiche referenze di interazione farmacologica prima di usare i triazoli (1).
La terapia sistemica con azoli deve essere evitata durante il primo trimestre di gravidanza a causa del rischio di anomalie congenite.
Consigli ed errori da evitare
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Fluconazolo
Questo farmaco idrosolubile viene assorbito quasi completamente dopo una somministrazione orale. Il fluconazolo viene eliminato principalmente immodificato nelle urine e possiede un'emivita di > 24 h, che ne consente la somministrazione una volta al giorno. È dotato di un'elevata penetrazione nel liquido cerebrospinale (≥ 70% dei livelli sierici) ed è stato utile soprattutto nella meningite criptococcica e nella meningite coccidioidea. È anche uno dei farmaci di prima linea per il trattamento di candidemia in pazienti non neutropenici.
Da notare che la Pichia kudriavzevii (Candida krusei) è intrinsecamente resistente al fluconazolo.
Gli effetti avversi che si verificano più di frequente con il fluconazolo sono disturbi gastrointestinali (GI), epatite, prolungamento dell'intervallo QT ed eruzione cutanea. Tossicità più grave è inusuale, ma si sono verificate: necrosi epatica, sindrome di Stevens-Johnson, anafilassi, alopecia.
Le interazioni farmacologiche si verificano meno frequentemente con il fluconazolo che con altri triazoli. Tuttavia, il fluconazolo a volte determina un aumento dei livelli sierici di calcio-antagonisti, ciclosporina, rifabutina, fenitoina, tacrolimus e anticoagulanti orali tipo warfarin. La rifampicina può ridurre i livelli ematici di fluconazolo.
Itraconazolo
L'itraconazolo è il trattamento di scelta per l'istoplasmosi lieve o moderatamente grave, la blastomicosi e la paracoccidioidomicosi. È anche efficace per l'aspergillosi polmonare cronica, la coccidioidomicosi e alcuni tipi di cromoblastomicosi. Malgrado la scarsa penetrazione nel liquido cerebrospinale, l'itraconazolo può essere usato per trattare determinati tipi di meningite micotica, ma non è il farmaco di scelta. Poiché l'itraconazolo ha un'elevata solubilità lipidica e un forte legame proteico, presenta basse concentrazioni plasmatiche ma raggiunge elevati livelli tissutali. I livelli di farmaco nelle urine o nel liquido cerebrospinale sono trascurabili.
Gli effetti avversi più comuni dell'itraconazolo sono gastrointestinali. Dosi elevate possono portare a ipokaliemia, ipertensione, prolungamento dell'intervallo QT ed edema periferico. Altri effetti avversi descritti comprendono rash allergico, epatite e allucinazioni. Raramente, alcuni uomini hanno riferito disfunzione erettile. La Food and Drug Administration statunitense ha emesso un avvertimento in riquadro nero (boxed warning) per il rischio di insufficienza cardiaca.
Le interazioni tra farmaci e alimenti possono essere significative. Quando viene assunta la formulazione in capsule, le bevande acide (p. es., cola, succhi di frutta acidi) o i cibi (specialmente i cibi ad alto contenuto di grassi) migliorano l'assorbimento di itraconazolo dal tratto gastrointestinale. Tuttavia, l'assorbimento può essere ridotto se l'itraconazolo viene assunto con farmaci da prescrizione o da banco che riducono l'acidità gastrica (p. es., antagonisti dei recettori H2 dell'istamina, inibitori della pompa protonica).
Diversi farmaci, tra cui rifampicina, rifabutina, didanosina, fenitoina, e carbamazepina, possono ridurre la concentrazione sierica del itraconazolo.
Inoltre l'itraconazolo inibisce la degradazione metabolica di altri farmaci, incrementando i livelli ematici con conseguenze potenzialmente gravi. La rabdomiolisi è stata associata all'incremento dei livelli ematici di ciclosporina o statine indotti dall'itraconazolo. L'itraconazolo può aumentare la concentrazione sierica di alcuni farmaci (p. es., tacrolimus, warfarin, digossina); il monitoraggio terapeutico dei farmaci è raccomandato quando questi farmaci sono usati insieme all'itraconazolo.
Un'altra formulazione dell'itraconazolo (SUBA-itraconazolo, che sta per SUper BioAvailable [SUper BioDisponibile]) ha migliorato la biodisponibilità senza la necessità di un ambiente gastrico acido. Il SUBA-itraconazolo ha una posologia diversa e viene assunto con il cibo. Può essere utilizzato per trattare l'istoplasmosi, la blastomicosi e l'aspergillosi.
Voriconazolo
Questo triazolo ad ampio spettro è disponibile in compresse e in formulazione EV. È considerato il trattamento di elezione per infezioni da Aspergillus (aspergillosi) in soggetti immunocompetenti e immunocompromessi. Il voriconazolo può anche essere usato per trattare infezioni da Scedosporium apiospermum e Fusarium. Inoltre, questo farmaco è efficace nell'esofagite da candida e altre candidosi invasive, anche se non è considerato di norma un trattamento di prima scelta; ha attività contro un più ampio spettro di Candida spp rispetto al fluconazolo.
A causa della variabilità farmacocinetica, le concentrazioni sieriche di voriconazolo devono essere monitorate. La concentrazione minima target raccomandata è > 1 mcg/mL e < 5,5 mcg/mL.
Gli effetti avversi che devono essere monitorati includono tossicità epatica, disturbi visivi (comuni), allucinazioni, e reazioni dermatologiche (p. es., fotosensibilità). Il voriconazolo può prolungare l'intervallo QT.
Le interazioni farmacologiche sono numerose, in particolare con alcuni immunosoppressori utilizzati dopo trapianto d'organo.
Posaconazolo
Il triazolo posaconazolo è disponibile come sospensione orale, compressa e formulazione EV. Le compresse a rilascio ritardato sono la formulazione preferita a causa della loro migliore biodisponibilità orale. Questo farmaco è altamente attivo contro lieviti e muffe e tratta efficacemente l'aspergillosi, l'istoplasmosi e varie infezioni fungine opportunistiche, come quelle causate da funghi dematiacei (a parete scura) (p. es., Cladophialophora spp). È efficace contro molte delle specie che causano mucormicosi. Il posaconazolo può anche essere usato come profilassi antimicotica nei pazienti neutropenici e nei pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo.
La concentrazione minima target raccomandata è ≥ 0,7 mcg/mL per la profilassi e ≥ 1,0 mcg/mL per il trattamento delle infezioni fungine invasive. Sebbene le soglie di tossicità specifiche non siano state chiaramente stabilite, concentrazioni superiori a 2,0 mcg/mL possono essere associate a un aumentato rischio di effetti avversi.
Gli effetti avversi del posaconazolo, come per altri triazoli, comprendono il prolungamento dell'intervallo QT e le epatiti.
Le interazioni farmacologiche si verificano con molti farmaci, tra cui rifabutina, rifampicina, statine e vari immunosoppressori.
Isavuconazonio solfato (isavuconazolo)
Il solfato di isavuconazonio (talvolta chiamato isavuconazonio, o con il nome del principio attivo isavuconazolo) è un triazolo ad ampio spettro per il trattamento dell'aspergillosi e della mucormicosi. È disponibile sia in formulazione EV che in capsule orali. Il monitoraggio terapeutico del farmaco di solito non è richiesto per questo farmaco. L'isavuconazonio solfato è il profarmaco idrosolubile prescritto, che viene rapidamente convertito nella forma attiva dell'agente antifungino isavuconazolo.
Gli effetti avversi dell'isavuconazonio comprendono disturbi gastrointestinali ed epatite; l'intervallo QT potrebbe diminuire.
Le interazioni farmacologiche si verificano con molti farmaci. L'isavuconazolo ha generalmente interazioni farmacologiche più deboli rispetto a itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo.
Oteseconazolo
L'oteseconazolo è un nuovo tetrazolo orale utilizzato per il trattamento della candidosi vulvovaginale ricorrente.
Gli effetti avversi dell'oteseconazolo includono cefalea, nausea, indigestione e vampate di calore. Gli effetti avversi meno comuni possono includere minzione dolorosa, mestruazioni abbondanti o irritazione vaginale.
Le interazioni farmacologiche si verificano con la rosuvastatina.
Riferimento sugli antifungini azolici
1. Life Worldwide. Antifungal Drug Interactions Database. Accessed July 15, 2025.
Echinocandine
Le echinocandine sono lipopeptidi idrosolubili che inibiscono l'enzima glucano sintetasi. Sono disponibili solo in una formulazione EV.
Le echinocandine colpiscono la parete cellulare fungina, una struttura assente nelle cellule dei mammiferi. Poiché colpiscono la parete cellulare, presentano una resistenza crociata minima con altre classi di antifungini. Tuttavia, la loro penetrazione nel liquido cefalorachidiano (LCR) e nelle urine è bassa.
Questi farmaci sono potentemente fungicidi contro la maggior parte delle specie di Candida clinicamente importanti (vedi trattamento della candidiasi invasiva), ma sono considerati fungistatici nel caso di Aspergillus. Anidulafungina, caspofungina, micafungina e rezafungina hanno un'efficacia simile contro la candidemia e la candidosi invasiva.
Gli echinocandini disponibili includono anidulafungina, caspofungina, micafungina e rezafungina.
La dose di caspofungina deve essere modificata nei pazienti con grave insufficienza epatica.
L'anidulafungina non viene metabolizzata dal fegato ed è eliminata con una lenta e spontanea degradazione. La correzione della dose per l'insufficienza epatica non è necessaria per l'anidulafungina.
Gli effetti avversi delle echinocandine comprendono epatite e rash.
Le interazioni farmacologiche si verificano meno frequentemente con anidulafungina che con altri echinocandini.
Flucitosina
La flucitosina, un analogo di un acido nucleico, è idrosolubile e ben assorbita dopo somministrazione orale. La resistenza al farmaco, sia preesistente che emergente, è frequente tanto che viene quasi sempre utilizzata insieme a un altro antimicotico, generalmente l'amfotericina B. La flucitosina in combinazione con l'amfotericina B viene utilizzata principalmente per trattare la criptococcosi, ma può anche essere impiegata nel trattamento della candidosi disseminata (inclusa l'endocardite). La flucitosina in associazione con azoli antimicotici può essere utile nel trattamento della meningite criptococcica e in alcune altre micosi.
I principali effetti avversi della flucitosina sono mielosoppressione (trombocitopenia e leucopenia), epatotossicità ed enterocoliti; il grado di soppressione del midollo osseo è proporzionale ai livelli sierici.
Poiché la flucitosina viene principalmente eliminata dai reni, i livelli ematici aumentano se si sviluppa nefrotossicità durante l'uso concomitante di amfotericina B. I livelli sierici di flucitosina devono essere monitorati e il dosaggio deve essere adattato per mantenere una concentrazione di picco (2 ore dopo la dose) tra 40 e 80 mcg/mL. Devono essere eseguiti l'emocromo con formula e i test renali ed epatici 2 volte/settimana.
