L'istoplasmosi è una malattia polmonare ed ematogena causata da Histoplasma capsulatum; è una malattia spesso cronica che normalmente fa seguito a un'infezione primaria asintomatica. I sintomi sono quelli della polmonite o di una malattia cronica non specifica. La diagnosi si basa sull'identificazione del microrganismo nell'escreato o nei tessuti o tramite la ricerca sierica e urinaria dell'antigene. La terapia, se necessario, si attua con amfotericina B o un azolico.
(Vedi anche Panoramica sulle infezioni fungine.)
Histoplasma capsulatum è un fungo dimorfico che causa malattia polmonare ed ematogena. Cresce come una muffa in natura o in coltura a temperatura ambiente, ma si trasforma in una piccola cellula di lievito (da 1 a 5 micrometri di diametro) a 37° C e durante l'invasione delle cellule ospiti. L'infezione segue l'inalazione di conidi (spore prodotte dalle forme miceliali del fungo) dal terreno o dalla polvere contaminata con escrementi di uccelli o di pipistrelli. Il rischio di infezione è maggiore quando la rimozione di alberi o edifici genera spore disperse nell'aria (p. es., nei cantieri in aree abitate da uccelli o pipistrelli) o quando si esplorano le grotte.
L'istoplasmosi si verifica in tutto il mondo, comprese parti dell'America centrale e meridionale, Africa, Asia e Australia.
Negli Stati Uniti, l'incidenza media annuale è di 1-2 casi per 100 000 abitanti (1). Le aree endemiche per l'istoplasmosi includono le valli dei fiumi Ohio e Mississippi (compresi gli stati del Sud e del Sudest), estendendosi fino a parti del Maryland settentrionale, della Pennsylvania meridionale, della parte centrale di New York e del Texas.
Focolai associati a grotte di pipistrelli si sono verificati sporadicamente in tutto il mondo, inclusi America Latina, Africa e parti dell'Asia; negli Stati Uniti sono stati segnalati in Florida, Texas e Porto Rico.
I fattori di rischio per l'istoplasmosi grave comprendono:
Esposizione pesante e prolungata
Età ≥ 55 anni
Infanzia
Immunità cellulo-mediata da linfociti T compromessa (p. es., in coloro che hanno un'infezione da HIV o un trapianto d'organo o che assumono immunosoppressori come glucocorticoidi o inibitori del fattore di necrosi tumorale [TNF])
La sede iniziale dell'infezione è tipicamente rappresentata dai polmoni, dove H. capsulatum spesso rimane localizzato. Tuttavia, se non contenuto da risposte immunitarie cellulo-mediate intatte, il patogeno può disseminarsi per via ematogena ad altri organi. L'istoplasmosi disseminata progressiva è una delle infezioni opportunistiche che definiscono l'infezione da HIV avanzata.
Riferimento generale
1. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Facts and Stats About Histoplasmosis. April 24, 2024.
Sintomatologia dell'istoplasmosi
La maggior parte delle infezioni da istoplasmosi sono asintomatiche o lievemente sintomatiche, soprattutto nei pazienti immunocompetenti; pertanto, l'attenzione medica potrebbe non essere inizialmente ricercata.
L'istoplasmosi ha 3 principali forme.
L'istoplasmosi acuta primaria è una sindrome con febbre, tosse, mialgie, dolore toracico, e malessere di gravità variabile. Alcune volte si sviluppa una polmonite acuta (evidente all'esame obiettivo e alla RX torace). I sintomi di solito compaiono da 3 a 17 giorni dopo l'inalazione delle spore. I sintomi di solito scompaiono senza trattamento in 2 settimane e raramente durano più di 6 settimane.
L'istoplasmosi cavitaria cronica è caratterizzata da lesioni polmonari che spesso sono apicali e assomigliano alla tubercolosi cavitaria. Le manifestazioni includono un peggioramento della tosse e della dispnea, che evolvono infine in disfunzione respiratoria invalidante. Non si verifica disseminazione.
L'istoplasmosi progressiva disseminata caratteristicamente comporta un coinvolgimento generalizzato del sistema reticolo-endoteliale, con epatosplenomegalia, linfoadenopatia, interessamento del midollo osseo, e alcune volte ulcerazioni orali o del tratto gastrointestinale. Il decorso è di solito subacuto o cronico, con solo sintomi aspecifici, spesso sfumati (p. es., febbre, astenia, perdita di peso, debolezza, malessere); le condizioni delle persone con infezione da HIV possono peggiorare inspiegabilmente. Il sistema nervoso centrale può essere coinvolto con conseguenti meningiti e lesioni focali cerebrali. L'infezione dei surreni è rara ma può determinare morbo di Addison. La polmonite grave è rara, ma i pazienti con infezione da HIV avanzata possono sviluppare una grave polmonite acuta con ipossia, nonché ipotensione, alterazioni dello stato mentale, coagulopatia o rabdomiolisi.
Nei pazienti immunodepressi, l'istoplasmosi può diffondersi alla pelle, al midollo osseo, al cervello, al fegato, alla milza e al sistema linfatico. La lesione orale in questa immagine mima un sifiloma della sifilide primaria, ma i test hanno dato esito positivo per Histoplasma capsulatum.
Possono verificarsi altre manifestazioni. La mediastinite fibrosante, una forma cronica ma rara, alla fine determina compromissione circolatoria. Si ritiene che la mediastinite fibrosante sia dovuta a una reazione immunitaria eccessiva alla presenza persistente dell'antigene fungino non vitale, la quale porta a cicatrici e ostruzione dei vasi sanguigni mediastinici o delle vie aeree.
Con istoplasmosi oculare si intende un disturbo corioretinico associato a precedente esposizione a H. capsulatum. Può riflettere un'infezione pregressa, spesso subclinica, da H. capsulatum, con conseguente cicatrizzazione corioretinica focale. Tuttavia, la relazione causale diretta rimane dibattuta perché lesioni simili sono state riportate in pazienti senza evidenza sierologica di istoplasmosi. La presunta istoplasmosi oculare può presentarsi con scotomi, visione distorta (dove le linee rette appaiono ondulate) e alterazioni della percezione dei colori.
Le lesioni cutanee si verificano comunemente nei pazienti immunocompromessi (1). Le lesioni sono molto variabili e possono presentarsi come papule, noduli, placche, pustole, ulcere o lesioni che assomigliano al mollusco contagioso, a eruzioni acneiformi o a eritema nodoso; possono essere localizzate o diffuse e possono mimare altre dermatosi infettive o infiammatorie. Le lesioni della mucosa orale sono frequenti e possono essere diffuse.
Riferimenti relativi alla sintomatologia
1. Chang P, Rodas C. Skin lesions in histoplasmosis. Clin Dermatol. 2012;30(6):592-598. doi:10.1016/j.clindermatol.2012.01.004
Diagnosi dell'istoplasmosi
Istopatologia e colture
Studi di imaging (radiografia o TC del torace)
Test sierologici
Test degli antigeni
L'indice clinico di sospetto per l'istoplasmosi deve essere elevato poiché i sintomi sono spesso aspecifici (1). La diagnosi si basa su una combinazione di sospetto clinico associato a esposizione epidemiologica e sui risultati dei test di laboratorio, inclusi coltura, esame istopatologico e rilevamento dell'antigene o sierologia.
Devono essere eseguiti esami di imaging (radiografia del torace o tomografia computerizzata) che possono mostrare quanto segue:
Nell'infezione acuta: aspetto normale o nodulare diffuso o simil miliare
Nell'istoplasmosi polmonare cronica: lesioni cavitarie nella maggior parte dei pazienti
Nella malattia progressiva: adenopatia ilare con infiltrati nodulari diffusi in circa il 50% dei pazienti
Può essere necessario il lavaggio broncoalveolare o la biopsia tissutale per ottenere campioni istologici; si effettuano inoltre analisi sierologiche e coltura di urine, sangue e campioni di espettorato (2). Poiché la coltura di Histoplasma può rappresentare un grave rischio biologico per il personale di laboratorio, il laboratorio deve essere informato del sospetto diagnostico.
L'esame istopatologico microscopico può suggerire fortemente la diagnosi, in particolare nei pazienti con infezione da HIV avanzata e infezioni estese; in tali pazienti, lieviti intracellulari possono essere osservati in preparati di sangue periferico o di strato leucocitario ("buffy coat") colorati con Wright o Giemsa. Le colture fungine confermano la diagnosi di istoplasmosi. La centrifugazione dopo lisi ematica o la coltura del sovranatante ("buffy coat") aumenta la resa dai campioni di sangue. Le sonde a DNA possono identificare rapidamente il fungo una volta che la crescita si verifica in laboratorio.
Il CDC raccomanda la conferma con test dell'antigene urinario mediante saggio immunoenzimatico (EIA) (2), che sono sensibili e specifici. La resa aumenta quando vengono testati simultaneamente campioni di siero e urine; l'antigene Histoplasma è presente nel siero nell'80% dei pazienti con istoplasmosi disseminata ed è presente nelle urine in > 90% di questi pazienti (1). Tuttavia, sono state osservate reazioni crociate con altre specie fungine (Coccidioides immitis, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis, e Penicillium marneffei).
Riferimenti relativi alla diagnosi
1. Wheat LJ, Freifeld AG, Kleiman MB, et al. Clinical practice guidelines for the management of patients with histoplasmosis: 2007 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2007;45(7):807-825. doi:10.1086/521259
2. CDC. Algoritmo diagnostico per l'istoplasmosi. May 13, 2024.
Trattamento dell'istoplasmosi
Nessun trattamento necessario per noduli polmonari asintomatici o infezione acuta lieve e autolimitante in pazienti immunocompetenti
Per l'infezione moderata, azoli
Per l'infezione grave, amfotericina B
(Vedi anche Antifungini.)
Durante il trattamento devono essere monitorati i livelli sierici di itraconazolo e i livelli urinari o ematici dell'antigene Histoplasma (1, 2).
I farmaci antifungini azolici devono essere evitati nel primo trimestre di gravidanza.
Il fluconazolo e il voriconazolo possono essere meno efficaci (1). Posaconazolo e isavuconazonio sono attivi contro H. capsulatum e possono essere efficaci nel trattamento dei pazienti con istoplasmosi. Ulteriori dati e l'esperienza sono necessari per determinare quale farmaco è il migliore in ogni situazione clinica.
Istoplasmosi primaria acuta
L'istoplasmosi acuta primaria non richiede alcuna terapia antifungina a meno che non vi sia un miglioramento spontaneo dopo 1 mese o a meno che il paziente non sia immunocompromesso (1, 3), nel qual caso il trattamento prevede itraconazolo orale 3 volte/die per 3 giorni, poi 2 volte/die per 6-12 settimane. Può essere utilizzato itraconazolo super-biodisponibile (SUBA [Super-bioavailable]).
Il fluconazolo è meno efficace, e altri azoli non sono stati ben studiati, ma sono stati utilizzati con successo.
La polmonite grave richiede una terapia più aggressiva con amfotericina B.
Istoplasmosi cavitaria cronica
Per l'istoplasmosi cavitaria cronica, si somministra itraconazolo per via orale per 12-24 mesi.
Vengono somministrati altri azolici o l'amfotericina B qualora i pazienti siano gravemente malati o non rispondano o non tollerino l'itraconazolo.
Istoplasmosi disseminata grave
Nell'istoplasmosi disseminata grave, l'amfotericina B liposomiale EV 1 volta/die per 2 settimane o fino a quando il paziente non è clinicamente stabile è il trattamento di scelta. I pazienti possono poi passare a itraconazolo per via orale 3 volte/die per 3 giorni, poi continuare 2 volte/die per 12 mesi dopo che diventano apiretici e non richiedono alcun supporto ventilatorio o della pressione arteriosa.
Nei pazienti con infezione da HIV avanzata, l'itraconazolo viene continuato fino a quando la conta delle cellule CD4 è > 150 cellule/mcL con terapia antiretrovirale (ART) (4).
Riferimenti relativi al trattamento
1. Pappas P, Lentz RJ, Stover KR, et al. 2025 Clinical Practice Guideline Update by the Infectious Diseases Society of America on Histoplasmosis: Treatment of Mild or Moderate Acute Pulmonary Histoplasmosis in Adults, Children, and Pregnant People. Clin Infect Dis. Published online July 10, 2025. doi:10.1093/cid/ciaf258
2. Baddley JW, Wolf J, Ardura MI, et al. 2025 Clinical Practice Guideline Update by the Infectious Diseases Society of America on Histoplasmosis: Treatment of Asymptomatic Histoplasma Pulmonary Nodules (Histoplasmomas) in Adults, Children, and Pregnant People. Clin Infect Dis. Published online July 8, 2025. doi:10.1093/cid/ciaf257
3. Wheat LJ, Freifeld AG, Kleiman MB, et al. Clinical practice guidelines for the management of patients with histoplasmosis: 2007 Update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2007;45(7):807-825. doi:10.1086/521259
4. ClinicalInfo.gov. Guidelines for the Prevention and Treatment of Opportunistic Infections in Adults and Adolescents with HIV: Histoplasmosis. Accessed July 22, 2025.
Prognosi dell'istoplasmosi
La forma primaria acuta di istoplasmosi è quasi sempre autolimitante; tuttavia, molto raramente, il decesso può verificarsi a seguito di un'infezione massiva.
L'istoplasmosi cronica cavitaria può causare il decesso per grave insufficienza respiratoria.
L'istoplasmosi disseminata progressiva non trattata è associata ad elevata mortalità.
Punti chiave
L'istoplasmosi è una comune infezione fungina nelle aree endemiche ed è acquisita per inalazione di spore.
È endemica nelle valli dei fiumi Ohio e Mississippi, estendendosi in parti del Maryland settentrionale, della Pennsylvania meridionale, di New York centrale e del Texas.
Essa può causare un'infezione acuta primaria polmonare, un'infezione polmonare cronica cavitaria, o infezione disseminata progressiva.
La diagnosi si basa sull'istopatologia, le colture e/o i test antigenici.
Per l'infezione lieve o moderata, utilizzare l'itraconazolo.
Per l'infezione grave, utilizzare amfotericina B liposomiale, seguita da itraconazolo.
L'infezione acuta primaria è quasi sempre autolimitante.
L'istoplasmosi disseminata progressiva non trattata ha un'alta mortalità.
