Il termine aspergillosi indica un gruppo di condizioni causate dall'infezione da o dall'ipersensibilità al fungo Aspergillus. È causata dall'inalazione di spore del fungo filamentoso Aspergillus, comunemente presente nell'ambiente. Le manifestazioni cliniche dipendono da fattori dell'ospite, tra cui lo stato immunitario e la patologia polmonare sottostante. I sintomi delle forme principali possono essere simili a quelli dell'asma, della polmonite, della sinusite o di una malattia sistemica rapidamente progressiva e possono includere tosse, dispnea, febbre e malessere; raramente può verificarsi emottisi. La diagnosi si basa sull'imaging, sull'istopatologia, sulla colorazione e sulla coltura del campione. Il trattamento dipende dalla sindrome clinica. Il trattamento dell'aspergillosi include agenti antifungini (p. es., voriconazolo, posaconazolo o isavuconazonio). Gli aspergillomi (conglomerati micotici) possono richiedere una resezione chirurgica.
L'aspergillosi si riferisce a uno spettro di malattie causate da infezione o ipersensibilità ai funghi del genere Aspergillus (in genere Aspergillus fumigatus), che sono muffe ambientali ubiquitarie (1).
La via primaria di acquisizione è l'inalazione di conidi trasportati dall'aria (spore), che sono presenti nel suolo, nella vegetazione in decomposizione e negli ambienti chiusi. Nelle persone immunocompetenti, queste spore vengono tipicamente eliminate senza conseguenze. Negli ospiti immunocompromessi (p. es., persone con neutropenia, uso prolungato di glucocorticoidi, neoplasie ematologiche, trapianto di organi solidi o di cellule staminali ematopoietiche, o infezione da HIV avanzata), queste spore possono eludere le difese dell'ospite, replicarsi e causare uno spettro di malattie che va dalle reazioni allergiche (p. es., aspergillosi broncopolmonare allergica) alle sindromi polmonari croniche (p. es., aspergilloma, aspergillosi polmonare invasiva acuta, aspergillosi polmonare cronica, infezioni dei seni paranasali) e alla malattia angioinvasiva con potenziale di disseminazione.
Questa illustrazione raffigura 4 tipi principali di infezione da aspergillosi. Queste infezioni sono associate all'inalazione di spore della specie di Aspergillus, in particolare Aspergillus fumigatus:
Sinusite da Aspergillus: può essere invasiva nei pazienti immunocompromessi
Aspergillosi broncopolmonare allergica: causa infiammazione e ostruzione bronchiale nei pazienti con asma o fibrosi cistica
Aspergilloma: una massa fungina cavitaria polmonare, spesso sequela di una condizione precedente come la tubercolosi
Aspergillosi invasiva: può diffondersi ad altri organi in pazienti immunocompromessi
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L'incidenza globale dell'aspergillosi è significativa e sottostimata, con > 2 milioni di nuovi casi di aspergillosi invasiva e quasi 2 milioni di nuovi casi di aspergillosi polmonare cronica all'anno (2). Queste infezioni causano > 1,8 milioni di decessi per malattia invasiva e centinaia di migliaia per malattia polmonare ogni anno, colpendo spesso in modo sproporzionato le persone con condizioni preesistenti come la broncopneumopatia cronica ostruttiva o il cancro del polmone. Uno studio nell'area della Baia di San Francisco negli Stati Uniti dal 1992 al 1993 ha stimato che il tasso di incidenza annuale dell'aspergillosi invasiva fosse di 1-2 casi/100 000 persone (3). Alcuni dati suggeriscono un aumento del numero di casi nel tempo, dovuto in parte a un numero maggiore di pazienti immunocompromessi (compresi i pazienti sottoposti a trapianto). In un altro studio condotto negli Stati Uniti, il numero di ospedalizzazioni correlate ad aspergillosi invasiva è aumentato in media del 3% all'anno dal 2000 al 2013 (4).
(Vedi anche Panoramica sulle infezioni fungine.)
Riferimenti generali
1. Thompson GR 3rd, Young JH. Aspergillus Infections. N Engl J Med. 2021;385(16):1496-1509. doi:10.1056/NEJMra2027424
2. Denning DW. Global incidence and mortality of severe fungal disease. Lancet Infect Dis. 2024;24(7):e428-e438. doi:10.1016/S1473-3099(23)00692-8
3. Rees JR, Pinner RW, Hajjeh RA, Brandt ME, Reingold AL. The epidemiological features of invasive mycotic infections in the San Francisco Bay area, 1992-1993: results of population-based laboratory active surveillance. Clin Infect Dis. 1998;27(5):1138-1147.
4. Vallabhaneni S, Benedict K, Derado G, Mody RK. Trends in Hospitalizations Related to Invasive Aspergillosis and Mucormycosis in the United States, 2000-2013. Open Forum Infect Dis. 2017;4(1):ofw268. Published 2017 Jan 13. doi:10.1093/ofid/ofw268
Fisiopatologia dell'aspergillosi
Le infezioni invasive sono di solito acquisite per inalazione di spore o, occasionalmente, per invasione diretta attraverso la cute lesionata.
I principali fattori di rischio per l'aspergillosi comprendono:
Neutropenia quando prolungata (di solito > 7 giorni)
Terapia a lungo termine con alte dosi di glucocorticoidi
Trapianto d'organo (in particolare trapianto midollare con malattia del trapianto contro l'ospite)
Malattie ereditarie della funzione dei neutrofili (p. es., malattia granulomatosa cronica)
Le Aspergillus spp tendono a infettare gli spazi aperti, quali cavità polmonari causate da precedenti patologie polmonari (p. es., bronchiectasie, tumori, tubercolosi), i seni, o i condotti uditivi esterni (otomicosi). Queste infezioni tendono a essere localmente invasive e distruttive, sebbene sia a volte presente una diffusione sistemica, soprattutto nei pazienti immunocompromessi con neutropenia o immunosoppressione dovuta all'uso prolungato di glucocorticoidi. L'aspergillosi può verificarsi anche nelle persone con infezione da HIV, in particolare in quelle con malattia da HIV avanzata.
A. fumigatus è la causa più frequente di malattia polmonare invasiva.
L'aspergillosi broncopolmonare allergica è una reazione di ipersensibilità a specie di Aspergillus che provoca un'infiammazione polmonare non correlata all'invasione fungina dei tessuti.
L'aspergillosi polmonare cronica si verifica in genere in pazienti con malattia polmonare strutturale sottostante.
Un aspergilloma (fungus ball) è una massa caratteristica di ife fungine aggrovigliate, con essudati fibrinosi e poche cellule infiammatorie, tipicamente incapsulata da tessuto fibroso. Il fungo di solito rimane confinato all'interno della cavità senza invasione locale significativa. Occasionalmente può verificarsi un'invasione tissutale limitata alla periferia della cavità.
Le specie di Aspergillus possono anche causare endoftalmite dopo un trauma o una chirurgia oculare. Le protesi intravascolari e intracardiache possono infettarsi per disseminazione ematogena.
L'aspergillosi superficiale primaria è rara ma può verificarsi nelle ustioni; sotto bendaggio occlusivo; dopo un trauma corneale (cheratite); o nei seni paranasali, bocca, naso, o canale uditivo.
Sintomatologia dell'aspergillosi
Le caratteristiche cliniche dell'aspergillosi dipendono spesso dal sottotipo specifico di malattia in causa e dall'apparato coinvolto; le manifestazioni più comuni sono sinopolmonari.
L'aspergillosi polmonare invasiva acuta di solito causa tosse, spesso è presente emottisi, dolore toracico pleurico e respiro corto. Se non trattata, l'aspergillosi polmonare invasiva può condurre rapidamente a un'insufficienza respiratoria progressiva e infine fatale.
L'aspergillosi polmonare cronica può manifestarsi con sintomi lievi, indolenti nonostante un significativo carico di malattia. I sintomi comprendono tosse, emottisi e dispnea con o senza dolore toracico. Possono essere presenti sintomi sistemici come la febbre.
L'aspergillosi invasiva extrapolmonare si verifica in pazienti gravemente immunocompromessi. Essa inizia con lesioni cutanee, sinusite, o polmonite e può coinvolgere fegato, reni, cervello, e altri tessuti tramite diffusione ematogena; è spesso rapidamente fatale.
L'aspergillosi dei seni può sviluppare aspergilloma o causare sinusite fungina allergica, o infiammazione granulomatosa cronica, lentamente invasiva con febbre, rinite, e cefalea. I pazienti possono avere lesioni cutanee necrotizzanti che interessano il naso o i seni paranasali, ulcerazioni del palato o gengivali o, nei casi avanzati, segni di trombosi del seno cavernoso o lesioni polmonari o disseminate.
Gli aspergillomi sono solitamente indolenti e asintomatici, ma possono causare tosse lieve e occasionalmente emottisi.
Diagnosi dell'aspergillosi
Coltura fungina, istopatologia di campioni tissutali (quando fattibile)
Indagini radiologiche (in particolare TC del torace)
Test della ricerca dell'antigene galattomannano sul siero e/o sul liquido di lavaggio broncoalveolare
Diagnostica molecolare
La diagnosi di aspergillosi si basa tipicamente su una combinazione di test microbiologici (inclusi coltura e citologia del liquido di lavaggio broncoalveolare), imaging (tipicamente TC del torace), rilevamento di biomarcatori fungini come il galattomannano mediante test PCR e, quando possibile, conferma istopatologica dell'invasione tissutale (1).
Poiché le specie di Aspergillus sono comuni nell'ambiente, le colture dell'espettorato positive possono essere dovute a colonizzazione delle vie aeree in pazienti con malattia polmonare cronica. Le colture positive sono clinicamente significative principalmente quando l'espettorato è ottenuto da pazienti con aumentata suscettibilità dovuta a immunosoppressione o neutropenia, o quando vi è un elevato indice di sospetto basato su reperti di imaging caratteristici (2).
Le TC del torace sono significativamente più sensibili delle radiografie standard (dirette) e devono essere eseguite nei pazienti ad alto rischio, come quelli con neutropenia. I reperti caratteristici di imaging includono il segno dell'alone (un'ombra sfumata che circonda un nodulo) o la cavitazione all'interno di una lesione necrotica. In alcuni pazienti si verificano infiltrati polmonari generalizzati e diffusi.
Questa scansione TC mostra i polmoni di una persona con una storia di aspergillosi broncopolmonare allergica nel contesto di un asma. Dopo lobectomia superiore sinistra per aspergilloma, si è sviluppato un micetoma ricorrente all'apice del polmone sinistro (freccia).
Image courtesy of Paschalis Vergidis, MD, MSc.
La coltura e l'istopatologia di un campione di tessuto solitamente sono necessari per la conferma; l'istopatologia è di aiuto nel distinguere le infezioni invasive dalle colonizzazioni. Il campione viene tipicamente prelevato dai polmoni mediante broncoscopia o agobiopsia percutanea e dai seni attraverso rinoscopia anteriore. Le emocolture sono quasi sempre negative, anche nei rari casi di endocardite.
Nell'endocardite da Aspergillus, grandi vegetazioni spesso rilasciano emboli di discrete dimensioni che possono ostruire i vasi sanguigni e fornire campioni per la diagnosi. Gli ecocardiogrammi, in particolare gli ecocardiogrammi transesofagei, possono mostrare una massa intracardiaca mobile compatibile con una vegetazione nonostante le emocolture negative.
Il test del galattomannano sierico Aspergillus è specifico, ma spesso non sufficientemente sensibile per identificare la maggior parte dei casi nelle loro fasi iniziali. Nell'aspergillosi polmonare invasiva, il test del galattomannano sul liquido di lavaggio broncoalveolare è molto più sensibile di quello sul siero ed è spesso l'unica opzione diagnostica per i pazienti con trombocitopenia, per i quali la biopsia è controindicata. Il test del galattomannano è una modalità diagnostica sensibile e specifica per l'aspergillosi polmonare invasiva (3).
I test PCR sono disponibili in commercio, migliorano ulteriormente la sensibilità e la specificità se combinati con il test antigenico (rispetto a ciascun test singolarmente) e sono sempre più utilizzati come ausili diagnostici nelle popolazioni ad alto rischio (4).
(Vedi anche Diagnosi dell'aspergillosi broncopolmonare allergica [ABPA].)
Riferimenti relativi alla diagnosi
1. Thompson GR 3rd, Young JH. Aspergillus Infections. N Engl J Med. 2021;385(16):1496-1509. doi:10.1056/NEJMra2027424
2. Patterson TF, Thompson GR 3rd, Denning DW, et al. Practice guidelines for the diagnosis and management of aspergillosis: 2016 Update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2016;63(4):e1–e60. doi:10.1093/cid/ciw326
3. Hoenigl M, Prattes J, Spiess B, et al. Performance of galactomannan, beta-d-glucan, Aspergillus lateral-flow device, conventional culture, and PCR tests with bronchoalveolar lavage fluid for diagnosis of invasive pulmonary aspergillosis. J Clin Microbiol. 2014;52(6):2039-2045. doi:10.1128/JCM.00467-14
4. Hage CA, Carmona EM, Epelbaum O, et al. Microbiological Laboratory Testing in the Diagnosis of Fungal Infections in Pulmonary and Critical Care Practice. An Official American Thoracic Society Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med. 2019;200(5):535-550. doi:10.1164/rccm.201906-1185ST
Trattamento dell'aspergillosi
Terapia antifungina (p. es., voriconazolo, posaconazolo, isavuconazonio)
Echinocandine come terapia di salvataggio
A volte rimozione chirurgica per aspergilloma
(Vedi anche Antifungini).
Se il sospetto clinico di aspergillosi è forte, il trattamento antifungino empirico deve essere iniziato in attesa dei risultati di coltura e istopatologia.
Le infezioni invasive solitamente richiedono un trattamento aggressivo con voriconazolo (1), posaconazolo (2) o isavuconazonio (3). Il posaconazolo e l'isavuconazonio hanno pari efficacia e minori effetti avversi rispetto al voriconazolo (2, 3). L'amfotericina B (in particolare le formulazioni lipidiche) è efficace anche se più tossica (4). L'itraconazolo (ma non il fluconazolo) può essere efficace nei pazienti con aspergillosi cronica. La caspofungina o altri echinocandini possono essere utilizzati come terapia di salvataggio in combinazione con un triazolo attivo contro le muffe o con l’amfotericina B.
Generalmente, il trattamento richiede l'inversione dell'immunosoppressione (p. es., risoluzione della neutropenia, sospensione dei glucocorticoidi). La ricorrenza è frequente se si ripresenta la neutropenia.
Gli aspergillomi non rispondono alla terapia antifungina sistemica (poiché la penetrazione del farmaco nella palla fungina può essere subottimale) ma possono richiedere resezione a causa degli effetti della pressione locale, in particolare dell'emottisi. Nei casi di emottisi grave, può essere necessario il trattamento antifungino per arrestare la progressione della malattia.
La profilassi con posaconazolo è generalmente raccomandata per i pazienti ad alto rischio (p. es., quelli con malattia del trapianto contro l'ospite o neutropenia protratta dovuta a leucemia mieloide acuta).
Riferimenti relativi al trattamento
1. Herbrecht R, Denning DW, Patterson TF, et al: Voriconazole versus amphotericin B for primary treatment of invasive aspergillosis. N Engl J Med 347(6):408–415, 2002. doi: 10.1056/NEJMoa020191
2. Maertens JA, Rahav G, Lee DG, et al: Posaconazole versus voriconazole for primary treatment of invasive aspergillosis: A phase 3, randomised, controlled, non-inferiority trial. Lancet 397(10273):499–509, 2021. doi: 10.1016/S0140-6736(21)00219-1. Clarification and additional information. Lancet 398(10299):490, 2021.
3. Maertens JA, Raad II, Marr KA, et al: Isavuconazole versus voriconazole for primary treatment of invasive mould disease caused by Aspergillus and other filamentous fungi (SECURE): A phase 3, randomised-controlled, non-inferiority trial. Lancet 387(10020):760–769, 2016. doi: 10.1016/S0140-6736(15)01159-9
4. Patterson TF, Thompson GR 3rd, Denning DW, et al: Practice guidelines for the diagnosis and management of aspergillosis: 2016 Update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 63(4):e1–e60, 2016. doi: 10.1093/cid/ciw326
Punti chiave
L'inalazione di spore della muffa Aspergillus può causare malattie polmonari localizzate o invasive e, raramente, infezione disseminata (p. es., nel cervello) in pazienti gravemente immunocompromessi.
L'aspergillosi invasiva è più comune tra i pazienti immunocompromessi con neutropenia o immunosoppressione dovuta a uso prolungato di glucocorticoidi, ma può verificarsi anche in coloro con infezione da HIV, in particolare in quelli con malattia in stadio terminale.
La coltura e l'istopatologia di un campione di tessuto solitamente sono necessari, ma il test del galattomannano su lavaggio broncoalveolare può aiutare a diagnosticare infezioni polmonari.
Trattare le infezioni invasive con voriconazolo, posaconazolo o isavuconazonio; l'amfotericina B è un'alternativa.
Gli aspergillomi non rispondono agli antifungini, ma si deve considerare una resezione chirurgica se causano sanguinamento o altri sintomi.
La profilassi con posaconazolo è raccomandata per i pazienti immunocompromessi o altri pazienti ad alto rischio.
