La criptococcosi è un'infezione polmonare o disseminata acquisita per inalazione di terreni contaminati dai funghi capsulati Cryptococcus neoformans o C. gattii. I sintomi sono quelli della polmonite, della meningite, o del coinvolgimento di pelle, ossa, o visceri. La diagnosi è clinica e microscopica, confermata dall'esame colturale o dalla colorazione su tessuto fissato. La malattia disseminata e la meningite criptococcica vengono trattate con la combinazione di amfotericina B liposomiale e flucitosina.
C. neoformans ha una distribuzione globale, mentre C. gattii, sebbene prevalentemente presente nelle regioni tropicali e subtropicali, è stato sporadicamente documentato in altre regioni (1). Focolai sporadici di infezione da C. gattii si sono verificati anche nella provincia canadese della Columbia Britannica, nel nord-ovest del Pacifico degli Stati Uniti, in Papua Nuova Guinea, nell'Australia settentrionale e nelle regioni mediterranee dell'Europa.
C. neoformans è presente nel suolo contaminato da escrementi di uccelli, in particolare quelli di piccioni. Il C. gattii è stato isolato da cavità cariate di alcune specie arboree. C. gattii è associata a più di 50 specie di alberi, in particolare l'eucalipto in Australia. A differenza del C. neoformans, C. gattii non è associato agli uccelli ed è più spesso causa della malattia negli ospiti immunocompetenti (2).
I fattori di rischio per la criptococcosi comprendono:
Altri linfomi
Terapie a lungo termine di glucocorticoidi
Trapianto di organi solidi
Cirrosi epatica
La criptococcosi è un'infezione opportunistica che definisce i pazienti con infezione da HIV avanzata (tipicamente associata a conta dei CD4 < 100 cellule/mcL). Nei pazienti senza HIV, l'infezione da C. gattii è stata associata a una mortalità inferiore rispetto a C. neoformans.
(Vedi anche Panoramica sulle infezioni fungine.)
Riferimenti generali
1. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Cryptococcosis Facts and Stats. April 24, 2024.
2. Coussement J, Heath CH, Roberts MB, et al. Current Epidemiology and Clinical Features of Cryptococcus Infection in Patients Without Human Immunodeficiency Virus: A Multicenter Study in 46 Hospitals in Australia and New Zealand. Clin Infect Dis. 2023;77(7):976-986. doi:10.1093/cid/ciad321
Fisiopatologia della criptococcosi
La criptococcosi è acquisita per inalazione e colpisce tipicamente i polmoni. Molti pazienti presentano lesioni polmonari primarie asintomatiche e autolimitanti. In pazienti immunocompetenti, queste lesioni polmonari isolate di norma guariscono spontaneamente senza disseminazione, anche in assenza di terapia antimicotica.
Dopo l'inalazione, Cryptococcus può diffondere, di frequente al cervello e alle meningi, tipicamente con la comparsa di microscopiche lesioni multifocali intracerebrali. Possono essere evidenti granulomi meningei e lesioni focali cerebrali più grandi. Mentre il coinvolgimento polmonare è raramente grave, la meningite criptococcica è pericolosa per la vita e richiede una terapia aggressiva.
Siti focali di disseminazione possono anche verificarsi nella cute, nelle estremità delle ossa lunghe, nelle articolazioni, nel fegato, nella milza, nei reni, nella prostata, e in altri tessuti. Tranne quelle della pelle, queste lesioni di solito causano pochi o nessun sintomo. Raramente, la pielonefrite può verificarsi con una necrosi papillare renale.
I tessuti coinvolti contengono tipicamente masse cistiche di miceti che appaiono gelatinose a causa dell'accumulo di polisaccaride capsulare criptococcico, ma modificazioni infiammatorie acute sono minime o assenti.
Sintomatologia della criptococcosi
Le manifestazioni della criptococcosi dipendono dal sistema di organi interessato.
Sistema nervoso centrale
Poiché l'infiammazione non è molto estesa, la febbre è solitamente bassa o assente, e il meningismo è raro.
Nei pazienti con infezione da HIV avanzata, la meningite criptococcica può causare sintomi minimi o nessun sintomo, ma la cefalea si verifica frequentemente e talvolta si manifesta un'alterazione dello stato mentale lentamente progressiva. Possono verificarsi anche lesioni cerebrali focali chiamate criptococcomi.
Dato che la maggior parte dei sintomi di meningite criptococcica deriva dall'edema cerebrale, essi sono di solito aspecifici (p. es., cefalea, offuscamento della vista, confusione, depressione, agitazione, altre alterazioni comportamentali). A eccezione delle paralisi oculari o facciali, i segni focali sono rari fino a uno stadio relativamente avanzato. Si può sviluppare cecità per l'edema cerebrale o per diretto coinvolgimento dei tratti ottici.
In un ospite immunosoppresso, l'infezione da criptococco può manifestarsi come lesioni cerebrali focali chiamate criptococcomi.
Polmoni
Molti pazienti con infezione polmonare criptococcica sono asintomatici. Quelli con polmonite di solito presentano tosse e altri sintomi respiratori non specifici. Tuttavia, l'infezione polmonare criptococcica associata all'HIV avanzato può manifestarsi come una grave polmonite progressiva con dispnea acuta e un quadro radiografico che suggerisce un'infezione da Pneumocystis.
Cute
La diffusione dermatologica (cioè nella criptococcosi disseminata) si può manifestare con lesioni pustolose, papulari, nodulari o ulcerate, che a volte assomigliano all'acne, al mollusco contagioso o al carcinoma basocellulare.
La criptococcosi disseminata può manifestarsi con lesioni cutanee pustolose, papulari, nodulari o ulcerate. Le lesioni possono assomigliare a quelle dell'acne, del mollusco contagioso o del carcinoma basocellulare.
Diagnosi della criptococcosi
Colorazioni su campioni di tessuto fissato
Coltura del liquido cerebrospinale, espettorato, urina, e sangue
Ricerca su siero e su liquido cerebrospinale dell'antigene criptococcico
Raramente, gli studi di imaging
La diagnosi clinica di criptococcosi è suggerita da sintomi di un'infezione indolente in pazienti immunocompetenti e da una più grave infezione progressiva in pazienti immunocompromessi.
La diagnosi è fortemente suggerita se operatori esperti identificano lieviti capsulati a gemmazione su strisci di liquidi biologici, secrezioni, essudati o altri campioni. Nei campioni di tessuto fissato, i lieviti incapsulati possono anche essere identificati e confermati come criptococchi da colorazioni con mucicarmina o con la Masson-Fontana.
La diagnosi può essere confermata dall'identificazione del microrganismo sull'espettorato o la coltura del liquido cerebrospinale (1). Le emocolture possono essere positive, particolarmente nei pazienti con infezione da HIV avanzata. Nella criptococcosi disseminata con meningite, criptococchi vengono frequentemente riscontrati nelle colture delle urine (a volte persistono focolai prostatici dell'infezione nonostante la bonifica del fungo dal sistema nervoso centrale).
L'aumento delle proteine nel liquido cerebrospinale e la pleiocitosi con predominanza linfocitaria sono comuni nella meningite criptococcica. Il glucosio nel liquido cerebrospinale è spesso basso; lieviti incapsulati che formano gemme a base stretta possono essere osservati negli strisci all'inchiostro di china, specialmente nei pazienti con infezione da HIV avanzata (che tipicamente hanno un carico fungino più elevato rispetto a quelli senza infezione da HIV). In alcuni pazienti con infezione da HIV avanzata, i parametri del liquido cerebrospinale sono normali, tranne che per la presenza di numerosi lieviti in preparazioni con inchiostro di china. Gli esami di imaging (p. es., risonanza magnetica cerebrale) possono essere un utile ausilio e aiutare a identificare lesioni focali.
Questa immagine è una micrografia ottica colorata con inchiostro di china C. neoformans. La colorazione con inchiostro di china rende le capsule intorno ai microrganismi visibili sotto forme di un alone (anello luminoso).
CDC/Brinkman/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Il test immunocromatografico a flusso laterale (LFA) per l'antigene capsulare criptococcico sta diventando il test diagnostico preferito a livello mondiale grazie alla rapidità, alla facilità d'uso e alle eccellenti caratteristiche di performance (sensibilità e specificità > 99%) sia per le infezioni da C. neoformans che da C. gattii (2). Questo test può essere eseguito su sangue o liquido cefalorachidiano ed è efficace anche in assenza di reperti clinici o di laboratorio classici, rendendolo il metodo diagnostico d'elezione sia per lo screening che per la conferma della criptococcosi.
Riferimenti relativi alla diagnosi
1. Chang CC, Harrison TS, Bicanic TA, et al. Global guideline for the diagnosis and management of cryptococcosis: an initiative of the ECMM and ISHAM in cooperation with the ASM. Lancet Infect Dis. 2024;24(8):e495-e512. doi:10.1016/S1473-3099(23)00731-4
2. Meya DB, Williamson PR. Cryptococcal Disease in Diverse Hosts. N Engl J Med. 2024;390(17):1597-1610. doi:10.1056/NEJMra2311057
Trattamento della criptococcosi
Per la meningite criptococcica, amfotericina B con flucitosina, seguita da fluconazolo
Per la criptococcosi non meningea, fluconazolo (che di solito è efficace)
(Vedi anche Antifungini.)
Pazienti senza infezione da HIV in stadio avanzato
I pazienti asintomatici diagnosticati incidentalmente con infezione da criptococco dopo la resezione di un nodulo polmonare che hanno un antigene criptococcico sierico negativo possono non richiedere una terapia antifungina.
I pazienti con sintomi polmonari devono essere trattati con fluconazolo per via orale per 6-12 mesi.
In assenza di meningite, le lesioni localizzate alla cute, alle ossa, o ad altri siti richiedono terapia antimicotica sistemica, tipicamente con fluconazolo per via orale per 6-12 mesi. Per la malattia più grave, si somministra amfotericina B liposomiale per via endovenosa con flucitosina orale seguita da terapia di consolidamento con fluconazolo.
Per la meningite, il regime standard consta dei seguenti:
Induzione con amfotericina B liposomiale per via endovenosa più flucitosina orale per 2-4 settimane (Se le formulazioni lipidiche di amfotericina B non sono disponibili, può essere utilizzata l'amfotericina B deossicolato.)
L'induzione deve essere seguita da una terapia di consolidamento con fluconazolo per via orale per 8 settimane
Quindi terapia di mantenimento con fluconazolo per via orale per 6-12 mesi
Per ridurre la pressione endocranica può essere necessaria una serie di punture lombari ripetute.
Pazienti con infezione da HIV avanzata
Tutti i pazienti con infezione da HIV avanzata richiedono trattamento (1).
I pazienti con sintomi da lievi a moderati di coinvolgimento polmonare localizzato (confermato da parametri del liquido cerebrospinale normali, colture negative del liquido cerebrospinale e delle urine, e assenza di evidenza di lesioni cutanee, ossee o altre lesioni extrapolmonari) possono essere trattati con fluconazolo per via orale per 6-12 mesi.
Per la meningite o la malattia polmonare grave, il regime standard consiste di quanto segue (2):
Terapia di induzione con amfotericina B liposomiale EV 1 volta/die più flucitosina per via orale per le prime 2 settimane di trattamento (può essere necessaria una terapia di induzione più lunga se la risposta clinica è lenta o se le colture rimangono positive). (Se le formulazioni lipidiche di amfotericina B non sono disponibili, deve essere utilizzata amfotericina B deossicolato.)
Terapia di induzione alternativa con amfotericina B liposomiale EV in singola dose elevata (al giorno 1) più flucitosina orale e fluconazolo orale (entrambi i farmaci per via orale per le prime 2 settimane di trattamento) (3)
La terapia di induzione deve essere seguita da una terapia di consolidamento con fluconazolo orale per 8 settimane.
Una volta completate la terapia di induzione e di consolidamento, la terapia soppressiva (di mantenimento) a lungo termine viene effettuata con fluconazolo per via orale.
Per ridurre la pressione endocranica può essere necessaria una serie di punture lombari.
Quasi tutti i pazienti con infezione da HIV avanzata necessitano inoltre di terapia di mantenimento fino a quando le conte delle cellule CD4 sono > 100 cellule/mcL durante la terapia antiretrovirale (4). Il fluconazolo per via orale è preferito, ma è accettabile anche itraconazolo alle stesse dosi; tuttavia, i livelli sierici di itraconazolo devono essere misurati per assicurarsi che i pazienti stiano assorbendo il farmaco.
Riferimenti relativi al trattamento
1. McHale TC, Boulware DR, Kasibante J, Ssebambulidde K, Skipper CP, Abassi M. Diagnosis and management of cryptococcal meningitis in HIV-infected adults. Clin Microbiol Rev. 2023;36(4):e0015622. doi:10.1128/cmr.00156-22
2. Perfect JR, Dismukes WE, Dromer F, et al. Clinical practice guidelines for the management of cryptococcal disease: 2010 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2010;50(3):291-322. doi:10.1086/649858
3. Jarvis JN, Lawrence DS, Meya DB, et al. Single-Dose Liposomal Amphotericin B Treatment for Cryptococcal Meningitis. N Engl J Med. 2022;386(12):1109-1120. doi:10.1056/NEJMoa2111904
4. ClinicalInfo.gov. Guidelines for the Prevention and Treatment of Opportunistic Infections in Adults and Adolescents with HIV: Cryptococcosis. Accessed July 22, 2025.
Punti chiave
C. neoformans è presente in tutto il mondo; C. gattii si trova prevalentemente nelle regioni tropicali e subtropicali.
La criptococcosi è acquisita per inalazione e colpisce tipicamente i polmoni.
Nei soggetti immunocompetenti, l'infezione è tipicamente asintomatica e autolimitante.
Nei pazienti immunocompromessi, Cryptococcus può diffondersi a molti siti, comunemente al cervello e alle meningi, e alla cute.
La diagnosi si basa su coltura, colorazione e/o ricerca dell'antigene criptococcico nel siero e nel liquido cerebrospinale.
Per la malattia polmonare localizzata, utilizzare fluconazolo.
Per meningite o altre infezioni gravi, utilizzare amfotericina B liposomiale (se non disponibile, utilizzare amfotericina B deossicolato) con flucitosina, seguita da fluconazolo.
