La nefropatia da IgA è dovuta al deposito di immunocomplessi IgA nei glomeruli e si manifesta con ematuria lentamente progressiva, proteinuria, e, spesso, insufficienza renale. La diagnosi si basa sull'analisi delle urine e sulla biopsia renale. Le scelte terapeutiche comprendono il trattamento con ACE-inibitori, inibitori dei recettori dell'angiotensina II, corticosteroidi e talvolta altri immunosoppressori. La prognosi è generalmente buona.
(Vedi anche Panoramica sulla sindrome nefritica.)
La nefropatia da IgA è una sindrome nefritica, una forma di glomerulonefrite cronica caratterizzata dal deposito di immunocomplessi di IgA nei glomeruli. È la forma più diffusa di glomerulonefrite nel mondo. Essa si verifica a tutte le età, con un picco di insorgenza negli anni dell'adolescenza e nei ventenni; colpisce gli uomini 2-6 volte più frequentemente rispetto alle donne; è più comune nei bianchi e negli asiatici che nei neri. La prevalenza stimata di depositi renali di IgA è del 5% negli Stati Uniti, del 10-20% nell'Europa meridionale e in Australia e del 30-40% in Asia. Tuttavia, alcune persone con depositi di IgA non sviluppano la malattia clinica.
La causa è sconosciuta, ma l'evidenza suggerisce che ci possano essere diversi meccanismi, tra cui
Aumentata produzione di IgA1
Glicosilazione difettosa di IgA1 che provoca un legame aumentato per le cellule mesangiali
Diminuzione della clearance delle IgA1
Un sistema immunitario della mucosa difettoso
Sovrapproduzione di citochine che stimolano la proliferazione delle cellule mesangiali
È stata osservata anche una concentrazione di casi in alcune famiglie che suggerisce l'intervento di fattori genetici, almeno in alcuni casi.
All'inizio, la funzione renale è normale, ma si può sviluppare una nefropatia sintomatica. Alcuni pazienti si possono presentare con un danno renale acuto o una malattia renale cronica, ipertensione severa o sindrome nefrotica.
Sintomatologia della nefropatia da IgA
Le manifestazioni cliniche più frequenti sono ematuria macroscopica persistente o ricorrente o ematuria microscopica asintomatica con proteinuria moderata. Dolore al fianco e febbricola possono accompagnare gli episodi acuti. Gli altri sintomi non sono generalmente rilevanti.
Nella nefropatia da IgA, la macroematuria abitualmente inizia 1 o 2 giorni dopo una malattia febbrile delle mucose (vie aeree superiori, seni paranasali, intestino), mimando così una glomerulonefrite postinfettiva acuta, se si eccettua l'esordio più precoce dell'ematuria che coincide o segue immediatamente la malattia febbrile. Quando questo si verifica con una malattia delle vie aeree superiori, a volte viene indicato come ematuria sinfaringitica.
Una glomerulonefrite rapidamente progressiva è la manifestazione iniziale in < 10% dei pazienti.
Diagnosi della nefropatia da IgA
Esame delle urine
Biopsia renale
La diagnosi è suggerita da una qualsiasi delle seguenti condizioni:
Ematuria macroscopica, in particolare entro 2 giorni da una malattia febbrile o con dolore al fianco
Riscontro accidentale di anomalie all'esame delle urine
Quando le manifestazioni sono moderate o severe, la diagnosi è confermata dalla biopsia.
L'esame delle urine rileva ematuria microscopica, di solito con globuli rossi dismorfici e occasionalmente cilindri eritrocitari. La proteinuria moderata (< 1 g/die) è tipica e si può verificare senza ematuria; una sindrome nefrotica si sviluppa nel ≤ 20% dei casi. La creatinina sierica è solitamente normale.
Imagine fornita da Agnes Fogo, MD, and the American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (vedi www.ajkd.org).
Imagine fornita da Agnes Fogo, MD, and the American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (vedi www.ajkd.org).
La biopsia renale mostra depositi granulari di IgA e di complemento (C3) all'immunofluorescenza in un mesangio espanso, con focolai di lesioni segmentali proliferative o necrotizzanti. Un aspetto importante è che i depositi mesangiali di IgA non sono specifici e sono presenti anche in molte altre affezioni, tra cui la vasculite da immunoglobulina A, la cirrosi epatica, la malattia infiammatoria intestinale, la celiachia, la psoriasi, l'infezione da HIV, il carcinoma polmonare e diverse malattie reumatiche sistemiche.
La deposizione glomerulare di IgA è una delle principali caratteristiche della vasculite da immunoglobulina A, e può essere indistinguibile dalla nefropatia a IgA alla biopsia, supportando l'ipotesi che la vasculite da immunoglobulina A possa essere una forma sistemica di nefropatia da IgA. Tuttavia, la vasculite da immunoglobulina A è clinicamente distinta dalla nefropatia da IgA e generalmente si manifesta con ematuria, eruzione purpurica, artralgie e dolore addominale.
Normalmente, non sono necessari altri test immunologici. Le concentrazioni del complemento sono di solito normali. Le concentrazioni plasmatiche di IgA possono essere aumentate, e sono presenti complessi circolanti IgA-fibronectina; tuttavia, questi reperti non sono utili dal punto di vista diagnostico.
Trattamento della nefropatia da IgA
Spesso ACE-inibitori o inibitori dei recettori dell'angiotensina II per l'ipertensione, creatininemia > 1,2 mg/dL (106,08 micromol/L), o macroalbuminuria (proteine urinarie > 300 mg/die) e con un target di proteine urinarie < 500 mg/die
Un inibitore del sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) può essere aggiunto per la proteinuria persistente nonostante l'inibizione dell'angiotensina
Corticosteroidi per la forma progressiva, che comprende l'aumento progressivo della proteinuria nel range nefrosico e l'aumento della creatinina
Corticosteroidi e ciclofosfamide per lesioni proliferative o glomerulonefrite rapidamente progressiva
Trapianto nella malattia in stadio avanzato
I pazienti normotesi con funzionalità renale intatta (creatinina < 1,2 mg/dL [106,08 micromol/L]) e soltanto lieve proteinuria (< 0,5 g/die) in genere non vengono trattati oltre l'inibizione dell'angiotensina (con un ACE-inibitore o un inibitore dei recettori dell'angiotensina II) e un inibitore di SGLT2. Ai pazienti con insufficienza renale, proteinuria di grado più severo ed ematuria di solito si propone un trattamento con dei corticosteroidi che, idealmente, deve essere iniziato prima che l'insufficienza renale diventi significativa.
Inibizione dell'angiotensina nella nefropatia da IgA
Gli ACE-inibitori o gli inibitori dei recettori dell'angiotensina II sono utilizzati in base al presupposto che possano ridurre la pressione arteriosa, la proteinuria e la fibrosi glomerulare. I soggetti con genotipo DD per il gene ACE possono essere esposti maggiormente al rischio di progressione della malattia, ma potrebbero anche avere un numero maggiore di probabilità di risposta agli ACE-inibitori o agli inibitori dei recettori dell'angiotensina II. Per i pazienti con ipertensione, gli ACE-inibitori o gli inibitori dei recettori dell'angiotensina II sono gli antipertensivi di scelta per una malattia renale cronica relativamente modesta.
Inibitori del co-trasportatore sodio-glucosio di tipo 2
Un inibitore di SGLT2 può anche essere utilizzato per i pazienti con proteinuria secondaria a nefropatia da IgA che non migliora con gli ACE-inibitori o gli inibitori dei recettori dell'angiotensina II. In un'analisi pre-specificata di sottogruppi di pazienti con nefropatia da IgA, gli inibitori di SGLT2 (che migliorano i risultati nei pazienti con proteinuria dovuta a malattia renale diabetica) hanno ridotto il rischio di progressione della malattia renale cronica (1).
Corticosteroidi e immunosoppressori nella nefropatia da IgA
Per i pazienti ad alto rischio di progressione della malattia (ossia, proteinuria ≥ 1 g/die, una velocità di filtrazione glomerulare stimata [eGFR] da 20 a 120 mL/min per 1,73 m2 dopo almeno 3 mesi di terapia di supporto), è stato dimostrato che corticosteroidi rallentano il tasso di progressione verso l'insufficienza renale (2). Regimi di corticosteroidi a dosi più elevate sono associati a eventi avversi più gravi (p. es., Infezioni che richiedono il ricovero in ospedale).
Non vi è consenso tra gli esperti per quanto riguarda il regime ottimale dei corticosteroidi. Un protocollo prevede metilprednisolone 1 g EV 1 volta/die per 3 giorni all'inizio dei mesi 1, 3, 5 più prednisone 0,5 mg/kg per via orale a giorni alterni per 6 mesi. Un altro regime usa prednisone a partire dal 1 mg/kg 1 volta/die per via orale con la dose diminuita gradualmente nell'arco di 6 mesi.
A causa del rischio di effetti avversi, i corticosteroidi devono probabilmente essere riservati ai pazienti con una delle seguenti condizioni:
Peggioramento o proteinuria persistente (> 1 g/die), soprattutto se nel range nefrosico nonostante la terapia a dosaggio massimo con ACE-inibitori o inibitori del recettore dell'angiotensina II
Livelli di creatininemia crescenti
Combinazioni di corticosteroidi EV e ciclofosfamide più prednisone orale sono utilizzati per la malattia grave, come per esempio la nefropatia proliferativa o quella a semilune (rapidamente progressiva). Le evidenze cliniche sulla terapia con micofenolato mofetile sono contrastanti; non deve essere usato come trattamento di prima linea. Nessuno di questi farmaci, comunque, previene la recidiva nei pazienti trapiantati. La terapia immunosoppressiva deve essere evitata nei pazienti con malattia renale fibrotica avanzata perché non è reversibile.
Altri trattamenti
Sebbene siano stati tentati altri interventi per ridurre la sovrapproduzione di IgA e per inibire la proliferazione mesangiale, i dati a sostegno di questi sono limitati o assenti, e nessuno può essere raccomandato per il trattamento di routine. Questi interventi comprendono l'eliminazione del glutine, dei latticini, delle uova, e della carne dalla dieta; la tonsillectomia; le immunoglobuline 1 g/kg EV 2 giorni/mese per 3 mesi seguiti da 0,35 mL/kg di una soluzione al 16,5% IM ogni 2 settimane per 6 mesi che teoricamente riducono l'iperproduzione di IgA. L'eparina, il dipiridamolo e le statine costituiscono alcuni esempi di inibitori in vitro delle cellule mesangiali.
Per i pazienti che progrediscono verso la malattia renale allo stadio terminale, il trapianto di rene è preferito rispetto alla dialisi a causa del miglioramento della sopravvivenza libera da malattia a lungo termine. Una recidiva della malattia si verifica in circa 30% dei pazienti trapiantati (3).
Riferimenti relativi al trattamento
1. Wheeler DC, Toto RD, Stefánsson BV, et al: A pre-specified analysis of the DAPA-CKD trial demonstrates the effects of dapagliflozin on major adverse kidney events in patients with IgA nephropathy. Kidney Int 100(1):215-224, 2021. doi: 10.1016/j.kint.2021.03.033
2. Lv J, Wong MG, Hladunewich MA, et al: Effect of oral methylprednisolone on decline in kidney function or kidney failure in patients with IgA nephropathy: The TESTING randomized clinical trial. JAMA 327(19):1888-1898, 2022. doi: 10.1001/jama.2022.5368
3. Jäger C, Stampf S, Molyneux K, et al: Recurrence of IgA nephropathy after kidney transplantation: Experience from the Swiss transplant cohort study. BMC Nephrol 23(1):178, 2022. doi: 10.1186/s12882-022-02802-x
Prognosi della nefropatia da IgA
La nefropatia da IgA di solito progredisce lentamente; insufficienza renale e ipertensione si sviluppano entro 10 anni nel 15-20% dei casi. Una progressione fino all'insufficienza renale terminale si verifica nel 25% dei pazienti dopo 20 anni. Quando la nefropatia da IgA viene diagnosticata nell'infanzia, la prognosi è di solito buona. Tuttavia, l'ematuria persistente conduce invariabilmente a ipertensione, proteinuria e insufficienza renale. Fattori di rischio per il deterioramento progressivo della funzione renale sono i seguenti:
Proteinuria > 1 g/die
Livello sierico di creatinina in aumento
Ipertensione incontrollata
Ematuria microscopica persistente
Estesa fibrosi nel glomerulo o nell'interstizio
Presenza di semilune alla biopsia
Punti chiave
La nefropatia da IgA è la causa più comune di glomerulonefrite in tutto il mondo ed è comune tra i giovani adulti, i bianchi e gli asiatici.
Bisogna prenderne in considerazione la diagnosi nei pazienti con segni inspiegati di glomerulonefrite, in particolare quando ricorre entro 2 giorni da una malattia febbrile delle mucose o con dolore al fianco.
Trattare i pazienti che hanno creatinina > 1,2 mg/dL (106,08 micromol/L) o proteinuria > 300 mg/die con ACE-inibitori o inibitori dei recettori dell'angiotensina II e successivamente inibitori della SGLT2 se la proteinuria persiste.
Riservare i corticosteroidi ai pazienti con peggioramento della funzione renale o della proteinuria (> 1 g/die), nonostante il trattamento bloccante con ACE-inibitori o inibitori dei recettori dell'angiotensina II più un inibiore di SGLT2.
Trattare i pazienti che presentano un danno proliferativo o glomerulonefrite rapidamente progressiva con corticosteroidi e ciclofosfamide.
