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Trombocitemia essenziale

(Trombocitosi essenziale; Trombocitemia primitiva)

Di

Jane Liesveld

, MD, James P. Wilmot Cancer Institute, University of Rochester Medical Center

Ultima modifica dei contenuti feb 2019
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La trombocitemia essenziale è una neoplasia mieloproliferativa caratterizzata da aumento della conta piastrinica, iperplasia megacariocitica e diatesi emorragica o trombotica. I sintomi e segni che possono presentarsi sono astenia, cefalea, parestesie, emorragia ed eritromelalgia con ischemia digitale. La diagnosi si basa su una conta piastrinica > 450 000/mcL, normale massa eritrocitaria o normale ematocrito in presenza di adeguate riserve di ferro, e l'assenza di mielofibrosi, del cromosoma Philadelphia (o riarrangiamento BCR-ABL) o altra patologia che può determinare trombocitosi. Il trattamento è controverso ma può avvalersi della somministrazione di aspirina. I pazienti con > 60 anni e quelli con pregresse trombosi e anamnestici attacchi ischemici transitori sono a più alto rischio di successivi eventi tromboembolici. I dati suggeriscono che il rischio di trombosi non è proporzionale alla conta piastrinica.

Eziologia

La trombocitemia essenziale è una malattia delle cellule staminali ematopoietiche clonali che causa un aumento della produzione di piastrine. La trombocitemia essenziale presenta una distribuzione dell'età che mostra un picco bimodale, uno nell'età compresa tra i 50 e i 70 anni e uno nelle giovani donne.

Una mutazione enzimatica della Janus kinase 2 (JAK2), JAK2V617F, è presente in circa il 50% dei pazienti; la Janus kinase 2 (JAK2) è un membro della famiglia di enzimi della tirosin-chinasi ed è coinvolto nella trasduzione del segnale dell' eritropoietina, della trombopoietina e del fattore stimolante le colonie di granulociti tra le altre entità. Gli altri pazienti hanno mutazioni nell'esone 9 del gene della calreticulina (CALR) e alcuni hanno una mutazione del gene che codifica per il recettore della trombopoietina (MPL).

Alcune sindromi mielodisplastiche (p. es., anemia refrattaria con sideroblasti anulari e trombocitosi [RARS-T] e sindrome 5q-) possono presentarsi con una conta piastrinica elevata.

Fisiopatologia

La trombocitemia può portare a

  • Occlusioni microvascolari (generalmente reversibili)

  • Trombosi dei grossi vasi

  • Sanguinamento

Le occlusioni microvascolari spesso coinvolgono piccoli vasi degli arti distali (che causano eritromelalgia), dell'occhio (che causano emicrania oculare), o del sistema nervoso centrale (che causano attacchi ischemici transitori). Non tutti i pazienti manifestano sintomi microvascolari, anche quando la conta piastrinica è elevata.

Il rischio di una trombosi dei grossi vasi che causa trombosi venosa profonda o embolia polmonare è aumentato nella trombocitemia essenziale. Tuttavia, non vi è alcuna correlazione tra la conta piastrinica e la trombosi.

Il sanguinamento è più frequente in pazienti con trombocitosi grave (ossia, circa 1,5 milioni piastrine/mcL); è dovuto a un deficit acquisito di fattore di von Willebrand generatosi in quanto le piastrine assorbono e proteolizzano i multimeri di von Willebrand ad alto peso molecolare, provocando una sindrome di von Willebrand acquisita.

Sintomatologia

I sintomi più frequenti sono:

  • Astenia

  • Lividi e sanguinamento

  • Gotta

  • Emicrania oftalmica

  • Parestesie a carico di mani e piedi

  • Eventi trombotici

La trombosi può causare sintomatologia nel distretto interessato (p. es., deficit neurologici nell'ictus o attacco ischemico transitorio, dolore alla gamba, gonfiore o entrambi nella trombosi dell'arto inferiore, dolore toracico e dispnea nell'embolia polmonare).

Le emorragie sono generalmente di lieve entità, raramente spontanee, e si manifestano sotto forma di epistassi, tendenza a sviluppare ematomi o sanguinamenti gastrointestinali. Tuttavia, un sanguinamento grave può verificarsi in una piccola percentuale di casi con trombocitosi estrema.

Si può verificare eritromelalgia (bruciore alle mani e ai piedi, con calore, eritema, e talvolta ischemia digitale). La milza può essere palpabile, ma una splenomegalia significativa è rara e deve suggerire un'altra neoplasia mieloproliferativa.

Diagnosi

  • Emocromo e striscio di sangue periferico

  • Esclusione delle cause di trombocitosi secondaria

  • Studi citogenetici

  • Mutazione di JAK2 mediante PCR (reazione a catena della polimerasi) e, se negativa, analisi della mutazione CALR o MPL

  • Eventuale un esame midollare

La conta piastrinica è > 450 000/mcL ma può essere > 1 000 000/mcL. Il numero di piastrine può diminuire in gravidanza. Lo striscio periferico può mostrare piastrine giganti e frammenti di megacariociti.

La trombocitemia essenziale è una diagnosi di esclusione e deve essere presa in considerazione in pazienti in cui possono essere escluse le comuni cause reattive di trombocitemia e altri neoplasie mieloproliferative. Se vengono identificate citopenie, la sindrome mielodisplastica deve essere considerata.

Se si sospetta una trombocitemia essenziale, si devono eseguire emocromo con formula, striscio di sangue periferico, studi del ferro e studi genetici, tra cui un test quantitativo di JAK2 V617F, insieme a un test del BCR-ABL per escludere la leucemia mieloide cronica (che può manifestarsi con la sola trombocitosi). Se i test per il JAK2 e per il BCR-ABL sono negativi, si devono effettuare i test per la mutazione del CALR e dell'MPL. La diagnosi di trombocitemia essenziale richiede un normale ematocrito, la conta dei globuli bianchi, il volume corpuscolare medio e gli studi del ferro, e l'assenza della traslocazione del BCR-ABL.

L'analisi della mutazione dev'essere sempre quantitativa, perché il peso dell'allele del gene conduttore nella trombocitemia essenziale positiva al JAK2 V617F non supera il 50%; questo risultato suggerisce policitemia vera o mielofibrosi primaria.

Le linee guida dell'Organizzazione Mondiale della Sanità suggeriscono che per una diagnosi di trombocitemia essenziale è necessaria una biopsia del midollo osseo che mostri un numero maggiore di megacariociti ingranditi e maturi, ma questo criterio non è mai stato validato in modo prospettico e un esame del midollo non distinguerà la trombocitemia essenziale dalla policitemia vera. Gli studi citogenetici possono essere eseguiti sull'aspirato midollare, e il midollo può essere utilizzato per determinare se vi è una fibrosi significativa.

La policitemia vera può manifestarsi inizialmente con trombocitosi ed essere confusa con la trombocitemia essenziale (la trombocitosi può predominare nella policitemia vera sia a causa dell'espansione del volume plasmatico sia perché le altre manifestazioni di policitemia non sono ancora apparse). Inoltre, circa il 25% dei pazienti (soprattutto donne), con quella che inizialmente sembra essere una trombocitemia essenziale, si trasforma nel tempo in policitemia vera, con un aumento dell'ematocrito e un aumento del carico dell'allele JAK2 V617F.

Prognosi

L'aspettativa di vita è quasi normale. Sebbene sia spesso sintomatica, il decorso della malattia è benigno. Complicanze trombotiche arteriose e venose gravi sono rare, ma possono essere fatali. La trasformazione leucemica si verifica nel < 2% dei pazienti, ma può aumentare dopo esposizione a terapia citotossica, tra cui l'idrossiurea. Alcuni pazienti sviluppano mielofibrosi secondaria, in particolare maschi con mutazione di JAK2V617F o di CALR di tipo 1.

Trattamento

  • Aspirina

  • Farmaci che riducono la conta piastrinica (p. es., idrossiurea, anagrelide)

  • Raramente piastrinoaferesi

  • Raramente agenti citotossici

  • Raramente interferone

  • Raramente trapianto di cellule staminali, ove possibile

In presenza di sintomi vasomotori di lieve entità (p. es., cefalea, lieve ischemia digitale, eritromelalgia) e allo scopo di ridurre il rischio trombotico in pazienti a basso rischio, solitamente è sufficiente un trattamento con aspirina al dosaggio di 81 mg per via orale 1 volta/die, ma può essere utilizzata una dose più elevata se necessario. Una grave emicrania può richiedere una riduzione della conta piastrinica per controllarla. L'utilità dell'aspirina durante la gravidanza non è dimostrata, e può provocare sanguinamento in pazienti con trombocitemia essenziale e mutazione CALR.

L'acido aminocaproico o l'acido tranexamico è efficace per controllare l'emorragia dovuta alla sindrome di von Willebrand acquisita per procedure minori come procedure dentali. Le procedure principali possono richiedere l'ottimizzazione della conta piastrinica.

Il trapianto allogenico di cellule staminali si utilizza raramente nella trombocitemia essenziale, ma può essere efficace se c'è una trasformazione in leucemia acuta.

Abbassamento della conta piastrinica

Dato che la prognosi è solitamente favorevole e non esiste alcuna correlazione tra grado di trombocitosi e trombosi, i farmaci potenzialmente tossici che riducono la conta piastrinica non devono essere impiegati soltanto per normalizzare la conta piastrinica nei pazienti asintomatici. In genere le indicazioni concordate per la terapia di riduzione delle piastrine comprendono

  • Fattori di rischio cardiovascolare

  • Attacco ischemico transitorio

  • Età avanzata

  • Sanguinamento significativo

  • Necessità di una procedura chirurgica in pazienti con trombocitosi estrema e bassa attività del cofattore ristocetinico

  • A volte grave emicrania

Tuttavia, non ci sono dati che dimostrino che la terapia citotossica per ridurre la conta piastrinica riduca il rischio trombotico o migliori la sopravvivenza.

I farmaci utilizzati per ridurre la conta piastrinica sono l'anagrelide, l'interferone alfa-2b, e l'idrossiurea. L'idrossiurea è generalmente considerata il farmaco di prima scelta per l'utilizzo di breve termine. Poiché l'anagrelide e l'idrossiurea attraversano la placenta umana, non sono indicati in gravidanza; quando necessario, nelle donne in gravidanza può essere utilizzato l'interferone alfa-2b. L'interferone è la terapia più sicura per l'emicrania.

L'idrossiurea deve essere prescritta solo da specialisti esperti nel suo uso e monitoraggio. Il trattamento iniziale prevede una dose da 500 a 1000 mg per via orale 1 volta/die. I pazienti vengono monitorati settimanalmente con un emocromo. Se la conta leucocitaria scende a < 4000/mcL, l'idrossiurea deve essere sospesa e ripresa al 50% della dose quando il valore si normalizza. Quando si raggiunge lo stato stazionario, l'intervallo tra un emocromo e l'altro viene allungato a 2 e successivamente a 4 settimane. L'obiettivo è il sollievo dei sintomi piuttosto che la normalizzazione della conta piastrinica. Una sospensione troppo rapida dell'idrossiurea può causare una rapida ripresa e il circolo piastrinico. Il ruolo del ruxolitinib, un inibitore di JAK1 e JAK2, è attualmente in fase di studio.

La piastrinoaferesi (eliminazione piastrine) è stata utilizzata in rari casi per pazienti con emorragia grave o trombosi ricorrenti o prima di un intervento chirurgico d'urgenza per ridurre rapidamente la conta delle piastrine. Tuttavia, la piastrinoaferesi è raramente necessaria. I suoi effetti sono transitori, con una rapida ripresa nella conta piastrinica. L'idrossiurea o l'anagrelide non forniscono un effetto immediato, ma devono essere iniziati contemporaneamente alla piastrinoaferesi.

Punti chiave

  • La trombocitemia essenziale è un'anomalia clonale della cellula staminale emopoietica multipotente che risulta in un aumento delle piastrine.

  • I pazienti sono a rischio di trombosi microvascolare, emorragia e raramente trombosi macrovascolare.

  • La trombocitemia essenziale è una diagnosi di esclusione; in particolare, bisogna escludere altre malattie mieloproliferative e la trombocitosi reattiva (secondaria).

  • I pazienti asintomatici non richiedono alcuna terapia. L'aspirina è solitamente efficace per gli eventi microvascolari (emicrania oculare, eritromelalgia e attacchi ischemici transitori).

  • Alcuni pazienti con trombocitosi massiva richiedono un trattamento più aggressivo per controllare la conta delle piastrine; tali misure includono idrossiurea, anagrelide, interferone alfa-2b e piastrinoaferesi.

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