La trombocitemia essenziale è una neoplasia mieloproliferativa caratterizzata da aumento della conta piastrinica, iperplasia megacariocitica e una tendenza emorragica o microvascolare vasospastica. La sintomatologia può comprendere cefalea (emicrania oculare), parestesie, sanguinamento, eritromelalgia o ischemia digitale. La diagnosi si basa su una conta piastrinica isolata 450 000/mcL ( 450 10/L), normale massa eritrocitaria o normale ematocrito in presenza di adeguate riserve di ferro, e l'assenza di mielofibrosi, del cromosoma Philadelphia (o riarrangiamento ) o altra patologia che determina trombocitosi. Non è necessario alcun trattamento nella maggior parte dei pazienti asintomatici. La presenza di trombocitosi estrema (conta piastrinica > 1 500 000 mcL [> 1 500 000 10/L]) può aumentare il rischio di sanguinamento. Non vi è alcuna correlazione tra il rischio di trombosi macrovascolare e la conta piastrinica.
(Vedi anche Panoramica sulle neoplasie mieloproliferative.)
Eziologia della trombocitemia essenziale
La trombocitemia essenziale è una malattia delle cellule staminali ematopoietiche clonali che causa un aumento della produzione di piastrine. La trombocitemia essenziale di solito si verifica dopo i 50 anni di età con un aumento dell'incidenza nelle donne.
Una mutazione enzimatica della Janus kinase 2 (JAK2), JAK2V617F, è presente in circa il 50% dei pazienti; la Janus kinase 2 (JAK2) è un membro della famiglia di enzimi della tirosin-chinasi ed è coinvolto nella trasduzione del segnale dell'eritropoietina, della trombopoietina e del fattore stimolante le colonie di granulociti (granulocyte colony-stimulating factor [G-CSF]).
Gli altri pazienti hanno mutazioni dell'esone 9 del gene della calreticulina (CALR). Le mutazioni di CALR sono solitamente di 2 tipi, chiamati tipo 1 e tipo 2. I pazienti con mutazioni di CALR tendono ad avere una conta piastrinica più elevata rispetto ai pazienti con mutazioni JAK2 (1).
Alcuni pazienti hanno una mutazione acquisita del gene del recettore della trombopoietina somatica (MPL).
Riferimenti relativi all'eziologia
1. Tefferi A, Wassie EA, Guglielmelli P, et al. Type 1 versus Type 2 calreticulin mutations in essential thrombocythemia: a collaborative study of 1027 patients. Am J Hematol 2014;89(8):E121-E124. doi:10.1002/ajh.23743
Fisiopatologia della trombocitemia essenziale
La trombocitemia può portare a
Occlusioni microvascolari
Trombosi dei grossi vasi
Sanguinamento
Le occlusioni microvascolari coinvolgono piccoli vasi degli arti distali (che causano eritromelalgia), dell'occhio (che causano emicrania oculare), o del sistema nervoso centrale (che causano attacchi ischemici transitori). Non tutti i pazienti manifestano sintomi microvascolari, anche quando la conta piastrinica è elevata.
Non è chiaro se il rischio di una trombosi dei grossi vasi che provoca trombosi venosa profonda o embolia polmonare aumenta nella trombocitemia essenziale, soprattutto perché le piastrine sono coinvolte prima di tutto nella trombosi arteriosa e non c'è correlazione tra la conta piastrinica e la trombosi dei grossi vasi. La trombosi dei grandi vasi è più probabile che si verifichi nei pazienti con policitemia vera mascherata, e questi pazienti, in particolare le femmine, possono essere stati erroneamente diagnosticati con trombocitemia essenziale.
Il sanguinamento è più frequente in pazienti con trombocitosi grave (ossia, circa 1,5 milioni piastrine/mcL [1500 × 109/L]); è dovuto a un deficit acquisito di fattore di von Willebrand generatosi in quanto le piastrine assorbono e proteolizzano i multimeri di von Willebrand ad alto peso molecolare, provocando una sindrome di von Willebrand acquisita di tipo 2.
Sintomatologia della trombocitemia essenziale
I sintomi più frequenti sono
Lividi e sanguinamento
Emicrania oculare
Parestesie a carico di mani e piedi (che si manifestano con un'eritromelalgia)
Deficit neurologici
Le emorragie sono generalmente di lieve entità, raramente spontanee, e si manifestano sotto forma di epistassi, tendenza a sviluppare ematomi o sanguinamenti gastrointestinali. Tuttavia, un sanguinamento grave può verificarsi in una piccola percentuale di pazienti con trombocitosi estrema.
Si può verificare eritromelalgia (dolore urente alle mani e ai piedi, con calore, eritema, e talvolta ischemia digitale con ulcere).
Gli attacchi ischemici transitori causano deficit neurologici a seconda di quale parte del cervello è interessata.
La milza può essere palpabile, ma una splenomegalia significativa è insolita. Una splenomegalia significativa deve suggerire un'altra neoplasia mieloproliferativa o una causa di ingrossamento della milza non direttamente correlata all'aumento della conta piastrinica.
Diagnosi della trombocitemia essenziale
Emocromo con formula e striscio di sangue periferico
Esclusione delle cause di trombocitosi secondaria e di altre neoplasie mieloproliferative
Studi citogenetici
Analisi della mutazione JAK2 e, se negativa, analisi delle mutazioni CALR o MPL
Raramente aspirato e biopsia midollare
La trombocitemia essenziale è una diagnosi di esclusione e deve essere presa in considerazione in pazienti in cui possono essere escluse le comuni cause reattive di trombocitemia e altri neoplasie mieloproliferative.
Se si sospetta una trombocitemia essenziale, devono essere eseguiti studi emocromocitometrici completi, striscio ematico e (poiché la trombocitosi può essere causata da carenza di ferro) devono essere eseguiti studi del metabolismo del ferro.
Nella trombocitemia essenziale, la conta piastrinica è > 450 000/mcL (> 450 × 109/L) ma può essere > 1 000 000/mcL (> 1000 × 109/L). Il numero di piastrine può diminuire in gravidanza.
La diagnosi è suggerita dall'ematocrito normale, dalla conta leucocitaria, dal volume corpuscolare medio e dagli studi sul ferro, così come dall'assenza della traslocazione della BCR-ABL.
Lo striscio periferico può mostrare piastrine giganti e frammenti di megacariociti.
Alcune sindromi mielodisplastiche (p. es., anemia refrattaria con sideroblasti anulari e trombocitosi [RARS-T] e sindrome 5q-) possono presentarsi con una conta piastrinica elevata. Se vengono identificate citopenie, la sindrome mielodisplastica deve essere considerata.
Devono essere effettuati studi genetici, compresi test quantitativi di JAK2 V617F (mediante sequenziamento di prossima generazione o reazione a catena della polimerasi quantitativa), insieme a un dosaggio di BCR-ABL tale da escludere la leucemia mieloide cronica (che può manifestarsi con la sola trombocitosi). Se i test JAK2 V617F e BCR-ABL sono negativi, devono essere effettuati i test per la mutazione CALR e MPL. Alcuni pazienti risultano negativi per tutte e 3 le mutazioni; molti hanno varianti rare delle mutazioni pilota (driver) della neoplasia mieloproliferativa e altri hanno mutazioni germinali di MPL o di JAK2. I pazienti che non hanno mutazioni del gene JAK2 V617F, CALR, o MPL (chiamato triplo negativo) sono rari.
L'analisi della mutazione dev'essere sempre quantitativa, perché il peso dell'allele del gene conduttore nella trombocitemia essenziale positiva al JAK2 V617F non supera il 50%. Un carico quantitativo di allele > 50% suggerisce policitemia vera o mielofibrosi primaria. Tuttavia, un carico allelico quantitativo < 50% non esclude definitivamente la policitemia vera o la mielofibrosi primaria perché questi disturbi possono presentarsi con la sola trombocitosi, e nella policitemia vera (in particolare nelle donne), l'espansione del volume plasmatico può mascherare la presenza di una massa eritrocitaria espansa. Inoltre, in circa il 25% dei pazienti (principalmente donne) con quella che inizialmente sembra essere una trombocitemia essenziale, la trasformazione in policitemia vera si verifica nel tempo (circa 12 anni), portando a un aumento dell'ematocrito e a un aumento del carico di alleli JAK2V617F.
Le linee guida dell'Organizzazione Mondiale della Sanità suggeriscono che per una diagnosi di trombocitemia essenziale è necessaria una biopsia del midollo osseo che mostri un numero maggiore di megacariociti ingranditi e maturi, ma questo criterio non è mai stato validato in modo prospettico e un esame del midollo non distinguerà la trombocitemia essenziale dalla policitemia vera (1). La massa allelica è solitamente > 50% nella policitemia vera e nella mielofibrosi primaria.
Riferimento relativo alla diagnosi
1. Barbui T, Thiele J, Gisslinger H, et al. The 2016 WHO classification and diagnostic criteria for myeloproliferative neoplasms: document summary and in-depth discussion. Blood Cancer J 2018; 8(2):15. doi:10.1038/s41408-018-0054-
Trattamento della trombocitemia essenziale
A volte aspirina
Farmaci che abbassano le piastrine (p. es., interferone pegilato, anagrelide)
Raramente piastrinoaferesi
Raramente agenti citotossici come l'idrossiurea
Raramente, trapianto di cellule staminali
L'aspirina 81 mg per via orale una volta/die è di solito sufficiente per sintomi vasomotori lievi (p. es., mal di testa, ischemia digitale lieve, eritromelalgia) in pazienti a basso rischio (senza malattia cardiovascolare) che non hanno la mutazione di JAK2, ma una dose più alta può essere utilizzata se necessario. Una grave emicrania può richiedere una riduzione della conta piastrinica per controllarla.
L'utilità dell'aspirina durante la gravidanza non è dimostrata, e può provocare sanguinamento in pazienti con trombocitemia essenziale e mutazione CALR. Si ritiene che le donne con trombocitemia essenziale abbiano una maggiore incidenza di perdita fetale nel primo trimestre.
Anche i pazienti asintomatici che fanno uso di tabacco o che hanno malattie cardiovascolari o fattori di rischio cardiovascolare vengono trattati con l'aspirina. L'uso di aspirina per la profilassi cardiovascolare in assenza di malattie cardiovascolari o fattori di rischio nei pazienti > 65 anni si associa a un'inaccettabile incidenza di effetti avversi, in particolare gastrointestinali. Non ci sono prove che i pazienti > 65 anni senza sintomi traggano beneficio dalla terapia con aspirina.
L'acido aminocaproico o l'acido tranexamico è efficace per controllare l'emorragia dovuta alla sindrome di von Willebrand acquisita per procedure minori come procedure dentali. Le procedure principali possono richiedere l'ottimizzazione della conta piastrinica. La funzione piastrinica può essere valutata misurando l'attività del cofattore ristocetinico.
Gli inibitori di JAK2 come il ruxolitinib possono essere efficaci per il trattamento della trombocitemia essenziale.
Il trapianto allogenico di cellule staminali si utilizza raramente nella trombocitemia essenziale, ma può essere efficace se c'è una trasformazione in leucemia acuta.
Abbassamento della conta piastrinica
Dato che la prognosi è solitamente favorevole e non esiste alcuna correlazione tra grado di trombocitosi e trombosi, i farmaci potenzialmente tossici che riducono la conta piastrinica non devono essere impiegati soltanto per normalizzare la conta piastrinica nei pazienti asintomatici. In genere le indicazioni concordate per la terapia di riduzione delle piastrine comprendono
Fattori di rischio cardiovascolare
Attacco ischemico transitorio
Uso di tabacco
Sanguinamento significativo
Necessità di una procedura chirurgica in pazienti con trombocitosi estrema e bassa attività del cofattore ristocetinico
A volte grave emicrania
Tuttavia, non ci sono dati che dimostrino che la terapia citotossica per ridurre la conta piastrinica riduca il rischio trombotico o migliori la sopravvivenza.
I farmaci utilizzati per ridurre la conta piastrinica sono l'anagrelide, l'interferone alfa-2b, e l'idrossiurea.
L'idrossiurea, un tempo considerato il farmaco di scelta per la terapia della trombocitemia essenziale, non ha alcun beneficio ed è mielotossica quando usata a lungo termine.
L'idrossiurea deve essere prescritta solo da specialisti esperti nel suo uso e monitoraggio e mai per uso a lungo termine. I pazienti vengono monitorati settimanalmente con un emocromo. Se la conta leucocitaria scende a < 4000/mcL (< 4 × 109/L), l'idrossiurea deve essere sospesa e ripresa al 50% della dose quando il valore si normalizza. Quando si raggiunge lo stato stazionario, l'intervallo tra un emocromo e l'altro viene allungato a 2 e successivamente a 4 settimane. L'obiettivo è il sollievo dei sintomi e mai la normalizzazione della conta piastrinica. Una sospensione troppo rapida dell'idrossiurea può causare una rapida ripresa delle piastrine.
Poiché l'anagrelide e l'idrossiurea attraversano la placenta umana, non sono indicati in gravidanza; quando necessario, nelle donne in gravidanza può essere utilizzato l'interferone alfa-2b pegilato.
L'anagrelide deve essere usato con cautela nei pazienti anziani a causa dei suoi effetti sul sistema cardiovascolare (p. es., palpitazioni, aritmie) e sui reni (p. es., ritenzione di liquidi, insufficienza renale).
L'interferone è la terapia più sicura per l'emicrania quando i farmaci appositi per l'emicrania non risultano efficaci.
Il ruxolitinib, aggiunto alla migliore terapia disponibile, può essere efficace nella trombocitemia essenziale, ma l'unico studio clinico, lo studio MAJIC, è imperfetto a causa dell'uso di altissime dosi di ruxolitinib in pazienti con trombocitemia essenziale parzialmente trattata (1).
La piastrinoaferesi (eliminazione piastrine) è stata utilizzata in rari casi per pazienti con emorragia grave o trombosi ricorrenti o prima di un intervento chirurgico d'urgenza per ridurre rapidamente la conta delle piastrine. Tuttavia, la piastrinoaferesi è raramente necessaria. I suoi effetti sono transitori, con una rapida ripresa nella conta piastrinica. L'idrossiurea o l'anagrelide non forniscono un effetto immediato, ma devono essere iniziati contemporaneamente alla piastrinoaferesi.
Riferimento relativo al trattamento
1. Harrison CN, Nangalia J, Boucher R, et al. Ruxolitinib Versus Best Available Therapy for Polycythemia Vera Intolerant or Resistant to Hydroxycarbamide in a Randomized Trial. J Clin Oncol 2023;41(19):3534-3544. doi:10.1200/JCO.22.01935
Prognosi della trombocitemia essenziale
L'aspettativa di vita è quasi normale. Sebbene i sintomi siano frequenti, il decorso della malattia è di solito benigno.
Complicanze trombotiche arteriose gravi sono rare, ma possono essere fatali. La trasformazione leucemica si verifica nel < 2% dei pazienti, ma può aumentare dopo esposizione a terapia citotossica, tra cui l'idrossiurea.
Alcuni pazienti sviluppano mielofibrosi secondaria, in particolare i maschi con mutazione di JAK2V617F o di CALR di tipo 1.
I pazienti con trombocitemia essenziale che risultano negativi per tutte e 3 le mutazioni (JAK2 V617F, CALR, MPL) sono rari e hanno una buona prognosi.
Punti chiave
La trombocitemia essenziale è un'anomalia clonale della cellula staminale emopoietica multipotente che risulta in un aumento delle piastrine.
I pazienti sono a rischio di trombosi microvascolare ed emorragia.
La trombocitemia essenziale è una diagnosi di esclusione; in particolare, bisogna escludere altre malattie mieloproliferative e la trombocitosi reattiva (secondaria).
I pazienti senza sintomi non richiedono terapia. L'aspirina è solitamente efficace per gli eventi microvascolari (emicrania oculare, eritromelalgia e attacchi ischemici transitori).
I pazienti con trombocitosi massiva possono richiedere un trattamento più aggressivo per controllare la conta delle piastrine; tali misure includono interferone alfa pegilato, idrossiurea, anagrelide, ruxolitinib e piastrinoaferesi.
