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Policitemia vera

(Policitemia primitiva)

Di

Jane Liesveld

, MD, James P. Wilmot Cancer Institute, University of Rochester Medical Center

Ultima modifica dei contenuti feb 2019
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La policitemia vera è una neoplasia mieloproliferativa cronica caratterizzata da un aumento dei globuli rossi, dei globuli bianchi e delle piastrine morfologicamente normali; l'eritrocitosi è tipica. Dal 10 al 30% dei pazienti sviluppa col tempo mielofibrosi e insufficienza midollare; la leucemia acuta si verifica spontaneamente tra l'1,0 e il 2,5% dei pazienti. Vi è un aumentato rischio di sanguinamento e di trombosi arteriosa o venosa. Manifestazioni comuni includono splenomegalia, eventi microvascolari (p. es., attacchi ischemici transitori, eritromelalgia, emicrania oculare) e prurito acquagenico (prurito causato dall'esposizione all'acqua calda). La diagnosi viene effettuata sulla base di emocromo, test per la ricerca di mutazioni a carico di JAK2 o CALR e criteri clinici. Il trattamento prevede salasso, basse dosi di aspirina, ruxolitinib, interferone e raramente trapianto di cellule staminali.

La policitemia vera è la più diffusa tra le neoplasie mieloproliferative; negli Stati Uniti l'incidenza è pari a 1,9/100 000 e aumenta con l'età. L'età media alla diagnosi è di circa 60 anni, ma può verificarsi prima nelle donne, che possono presentarla nella loro seconda e terza decade, a volte con la sindrome di Budd-Chiari.

Fisiopatologia

La policitemia vera comporta un'aumentata produzione di tutte le linee cellulari, compresi globuli rossi, globuli bianchi e piastrine. Quindi, a causa dell'aumento di tutte e 3 le componenti del sangue periferico, la policitemia vera è una panmielosi. L'incremento della produzione della sola linea di globuli rossi viene definita eritrocitosi; l'eritrocitosi isolata può essere riscontrata nella policitemia vera, ma più comunemente si associa ad altre cause (vedi eritrocitosi secondaria). Nella policitemia vera, la produzione di globuli rossi avviene indipendentemente dal livello di eritropoietina.

Un'emopoiesi extramidollare può verificarsi nella milza, nel fegato e in altre sedi che hanno potenzialità emopoietica. Nella policitemia vera, a differenza delle eritrocitosi secondarie, l'aumento di massa dei globuli rossi viene spesso mascherato inizialmente da un aumento del volume plasmatico che lascia l'ematocrito nel range normale. Questo è particolarmente vero nelle donne, che possono presentare trombosi venosa epatica e un ematocrito normale.

Una carenza di ferro può alla fine verificarsi a causa della maggiore necessità di ferro per produrre globuli rossi. In presenza di carenza di ferro di qualsiasi tipo, i globuli rossi diventano sempre più piccoli (eritrocitosi microcitica) poiché la concentrazione di emoglobina dei globuli rossi viene difesa a scapito del volume dei globuli rossi. Sebbene i pazienti con carenza di ferro da altre cause diventino anemici, i pazienti con policitemia vera hanno un'aumentata produzione di globuli rossi e quindi anche quando i pazienti con deficit di ferro hanno inizialmente un ematocrito normale ma indici dei globuli rossi microcitici; questa combinazione di risultati è un segno distintivo della policitemia vera.

Alla fine, circa il 10-15% dei pazienti progredisce verso una sindrome compatibile con la mielofibrosi primaria ma con una migliore sopravvivenza.

La trasformazione in leucemia acuta è rara, e può richiedere molti anni per svilupparsi. Il rischio di trasformazione è aumentato con l'esposizione ad agenti alchilanti, come al clorambucil, il fosforo radioattivo (soprattutto di valore storico) e possibilmente all'idrossiurea.

Basi genetiche

La policitemia vera è causata da una mutazione in una cellula staminale ematopoietica.

Le mutazioni del gene Janus chinasi 2 (JAK2) sono responsabili di un'alta percentuale di casi di policitemia vera. La JAK2 è un membro della famiglia di enzimi delle tirosin-chinasi ed è coinvolto nella trasduzione del segnale per l' eritropoietina, della trombopoietina e del fattore stimolante le colonie di granulociti tra le altre entità. In particolare, la mutazione JAK2V617F o la mutazione JAK2 exon12 sono presenti nella maggior parte dei pazienti affetti da policitemia vera. Tuttavia, recentemente le mutazioni della calreticulina (CALR) sono state riscontrate in pazienti con policitemia vera senza mutazione JAK2 e mutazioni della proteina adattatrice linfocitaria (LNK) sono state riscontrate in pazienti con eritrocitosi isolata. Queste mutazioni portano a un'attivazione costitutiva della chinasi JAK2, che provoca un'eccessiva proliferazione cellulare nel sangue indipendente dall' eritropoietina.

Complicanze

Le complicazioni della policitemia vera comprendono

  • Trombosi

  • Sanguinamento

Nella policitemia vera, il volume del sangue si espande e l'aumento del numero di globuli rossi può causare iperviscosità. L'iperviscosità predispone alla trombosi macrovascolare, che può provocare ictus, trombosi venosa profonda, infarto del miocardio, occlusione dell'arteria o della vena retinica, infarto splenico (spesso con sfregamento a frizione) o, in particolare nelle donne, sindrome di Budd-Chiari. Possono verificarsi anche eventi microvascolari (p. es., attacco ischemico transitorio, eritromelalgia, emicrania oculare). Non ci sono prove che l'aumento di altre linee cellulari (leucocitosi, trombocitosi) aumenti il rischio di trombosi.

Le piastrine possono funzionare in modo anomalo se la conta piastrinica è di > 1 500 000/mcL a causa della carenza acquisita del fattore di von Willebrand poiché le piastrine assorbono e proteolizzano i multimeri di von Willebrand ad alto peso molecolare. La malattia di von Willebrand acquisita predispone a un aumento del sanguinamento ma non spontaneo.

L'elevato turnover cellulare può causare iperuricemia, aumentando il rischio di gotta e calcoli renali di urato. I pazienti con policitemia vera sono inclini a sviluppare la malattia peptica a causa dell'infezione da Helicobacter pylori.

Sintomatologia

La policitemia vera in sé è spesso asintomatica, ma infine l'aumento di volume dei globuli rossi e della viscosità ematica causano astenia, cefalea, obnubilamento, disturbi visivi, spossatezza e dispnea. Frequentemente viene lamentato prurito, specialmente dopo un bagno caldo o una doccia (prurito acquagenico) che può essere il primo sintomo. Il volto può assumere un colorito rosso e le vene retiniche possono apparire congeste. Il palmo delle mani e i piedi appaiono rossi, caldi e dolenti, talora con ischemia digitale (eritromelalgia). Oltre il 30% dei pazienti presenta splenomegalia (che può essere imponente).

La trombosi può causare sintomi nel distretto interessato (p. es., deficit neurologici nell'ictus o nell'attacco ischemico transitorio, algia, gonfiore o entrambi se vi è trombosi degli arti inferiori, perdita di visione unilaterale nell'occlusione vascolare della retina).

L'emorragia (tipicamente gastrointestinale) si verifica nel 10% circa dei pazienti.

L'ipermetabolismo può causare febbricola e perdita di peso e suggerisce la progressione verso la mielofibrosi secondaria, che è clinicamente indistinguibile dalla mielofibrosi primaria ma ha una prognosi migliore.

Diagnosi

  • Emocromo con formula

  • Test per mutazioni di JAK2, CALR, o LNK (eseguite sequenzialmente)

  • Talvolta esame del midollo osseo e livelli sierici di eritropoietina

  • Talvolta la determinazione della massa dei globuli rossi

Quando si riscontra un'anomalia all'emocromo (p. es., emoglobina > 16,5 g/dL negli uomini o > 16,0 g/dL nelle donne) spesso la policitemia vera è il primo sospetto diagnostico, deve però essere presa in considerazione anche in pazienti con sintomi suggestivi o in caso di eventi trombotici in luoghi inusuali, in particolare la sindrome di Budd-Chiari (nelle donne) o trombosi della vena porta (negli uomini). Sebbene il dato non sia costante, neutrofili e piastrine possono essere aumentati; in pazienti che, come singolo reperto, mostrano valori elevati di ematocrito, la policitemia vera può riscontrarsi policitemia vera, ma deve essere considerata in prima istanza la diagnosi di eritrocitosi secondaria, causa più frequente di valori elevati di ematocrito. La policitemia vera, inoltre, deve essere sospettata nei pazienti con livello normale di ematocrito che presentano eritrocitosi microcitica e carenza marziale; questa combinazione di risultati è un segno distintivo della policitemia vera.

La sfida nella diagnosi della policitemia vera è che molte altre neoplasie mieloproliferative possono causare le stesse mutazioni genetiche e reperti del midollo osseo e perché, sebbene il segno distintivo della policitemia vera sia l'eritrocitosi, alcuni pazienti si presentano con leucocitosi isolata o trombocitosi isolata e inizialmente non manifestano elevati livelli di emoglobina. Pertanto, è necessario integrare più risultati.

I pazienti con sospetto di policitemia vera devono effettuare il test per le mutazioni JAK2V617F (esone 14) e JAK2 esone 12. Se questi sono negativi, eseguire il test per le mutazioni di CALR e LNK. La presenza di una mutazione causativa nota in un paziente con eritrocitosi chiara è fortemente indicativa per la diagnosi. Se l'eritrocitosi è non chiaramente presente, eseguire una misurazione diretta della massa dei globuli rossi e del volume plasmatico (p. es., con globuli rossi con cromo, sebbene questo test sia solitamente disponibile solo presso centri specializzati) per aiutare a distinguere tra policitemia vera e relativa e tra policitemia vera e altri disturbi mieloproliferativi (che non hanno aumentato la massa dei globuli rossi). Se è presente eritrocitosi ma non sono state escluse cause secondarie, deve essere misurato il livello sierico di eritropoietina; i pazienti con policitemia vera hanno tipicamente livelli sierici bassi o tendenti al basso nel range di normalità dell' eritropoietina; livelli elevati suggeriscono un'eritrocitosi secondaria.

L'esame del midollo osseo non è diagnostico per la policitemia vera. Quando effettuato, l'esame del midollo osseo mostra tipicamente panmielosi, megacariociti aumentati di volume e a grappolo, e talvolta un aumento nelle fibre reticolari. Tuttavia, non vi è alcun reperto specifico che possa permettere la differenziazione della policitemia vera da altri disturbi di eritrocitosi grave (p. es., policitemia congenita familiare) o da altre neoplasie mieloproliferative, di cui la policitemia vera è la più frequente.

L'Organizzazione Mondiale della Sanità ha linee guida diagnostiche basate sui livelli di ematocrito e di emoglobina, e sulla determinazione della massa dei globuli rossi.

La malattia di von Willebrand acquisita (come causa di sanguinamento) può essere diagnosticata riscontrando ridotti livelli plasmatici dell'antigene del fattore di von Willebrand utilizzando il test del cofattore ristocetinico.

Le anomalie di laboratorio aspecifiche che possono verificarsi nella policitemia vera sono elevati valori di vitamina B12 e della capacità legante la vitamina B12, iperuricemia e iperuricosuria (presente in 80% dei pazienti), e ridotta espressione di MPL (il recettore trombopoietina) nei megacariociti e nelle piastrine. Questi esami non sono indispensabili ai fini della diagnosi.

Prognosi

Generalmente, la policitemia vera è associata a una ridotta aspettativa di vita. La maggior parte degli studi cita una sopravvivenza mediana di > 10 anni, ma una longevità misurata in decenni è ormai attesa, anche quando si sviluppa la mielofibrosi, e si prevede che la sopravvivenza migliorerà ulteriormente quando le nuove terapie diventeranno più ampiamente utilizzate.

La trombosi rappresenta la causa più frequente di morbilità e di morte, seguita dallo sviluppo di complicanze come mielofibrosi e leucemia. In futuro, il profilo di espressione genica o altre caratteristiche potranno aiutare nell'identificazione di sottogruppi prognostici.

Trattamento

  • Flebotomia

  • Possibile terapia con aspirina

  • Terapia possibilmente mirata con ruxolitinib o interferone pegilato

Poiché la policitemia vera è la sola forma di eritrocitosi per la quale ci possa essere l'indicazione a una terapia mielosoppressiva, è fondamentale una diagnosi accurata. La terapia deve essere personalizzata sulla base dell'età, del sesso, dello stato di salute, delle manifestazioni cliniche e dei rilievi ematologici. Tuttavia, i precedenti criteri utilizzati per stratificare il trattamento in base alla classificazione ad alto o basso rischio come l'età e la trombocitosi estrema (1 000 000/mcL) non sono stati convalidati in modo prospettico e non sono raccomandati per guidare la terapia.

Flebotomia

La flebotomia è il presidio terapeutico fondamentale. I target per la pratica di flebotomia sono un ematocrito < 45% negli uomini e < 42% nelle donne. Uno studio randomizzato controllato pubblicato nel 2013 ha mostrato che i pazienti randomizzati a un ematocrito < 45% avevano un tasso significativamente più basso di morte cardiovascolare e di trombosi rispetto a quelli con un obiettivo di ematocrito del 45 al 50% (1). Infatti, la flebotomia con un ematocrito < 45% negli uomini e < 42% nelle donne elimina il rischio di trombosi.

Inizialmente, vengono prelevati 300-500 mL di sangue a giorni alterni. Nei pazienti anziani e in quelli con malattie cardiache o cerebrovascolari viene prelevata una minor quantità di sangue (ossia, 200-300 mL 2 volte/settimana). Una volta che l'ematocrito è al di sotto del valore obiettivo, va ricontrollato mensilmente e mantenuto a tale livello con ulteriori flebotomie a seconda delle necessità. Se opportuno, il volume intravascolare può essere mantenuto con soluzioni cristalloidi o colloidali. Le piastrine possono aumentare con la flebotomia, ma questo aumento è transitorio e un aumento graduale della conta piastrinica e della conta leucocitaria è una caratteristica della policitemia vera e non richiede alcuna terapia in pazienti asintomatici.

In alcuni pazienti trattati solo con flebotomia, il fabbisogno di flebotomia può infine diminuire notevolmente. Questo non è un segno di insufficienza midollare (ossia, la cosiddetta fase spenta), ma piuttosto è dovuto a un'espansione del volume plasmatico.

Aspirina

L'aspirina allevia i sintomi degli eventi microvascolari. Pertanto, i pazienti che hanno o hanno avuto sintomi di eritromelalgia, emicrania oculare o attacchi ischemici transitori devono ricevere aspirina da 81 a 100 mg per via orale 1 volta/die a meno che non sia controindicata (p. es., a causa della malattia di von Willebrand acquisita); possono essere richieste dosi più elevate, ma aumenta chiaramente il rischio di emorragia. L'aspirina non riduce l'incidenza di eventi microvascolari e quindi non è indicata nei pazienti con policitemia vera asintomatici (in assenza di altre indicazioni).

Terapia mielosoppressiva

Numerosi studi hanno dimostrato che molti trattamenti mielosoppressivi precedentemente utilizzati, tra cui l'idrossiurea, il fosforo radioattivo e gli agenti alchilanti come busulfan e clorambucile, non riducono l'incidenza di trombosi e non migliorano la sopravvivenza rispetto a una flebotomia appropriata perché le cellule staminali interessate sono resistenti ad essi. Agenti alchilanti come clorambucile e idrossiurea aumentano anche l'incidenza di leucemia acuta e tumori solidi; questi farmaci non sono più raccomandati se non in circostanze speciali.

Se è necessario un intervento diverso dalla flebotomia (p. es., a causa di sintomi o eventi trombotici), vengono preferiti l'interferone o il ruxolitinib. L'anagrelide è stato usato per controllare la conta delle piastrine ma ha sia tossicità cardiaca che renale e può causare anemia.

L'interferone pegilato di alfa-2b o l'interferone alfa-2a agiscono in maniera specifica sulla cellula interessata e non sulle cellule staminali normali nella policitemia vera. Questi farmaci sono generalmente ben tollerati e sono efficaci nel controllare il prurito e l'eccessiva produzione di sangue, oltre a ridurre le dimensioni della milza. Circa il 20% dei pazienti raggiunge una remissione molecolare completa.

Il ruxolitinib, un inibitore JAK non specifico, viene utilizzato nella policitemia vera e nella mielofibrosi post-policitemia vera. Nella policitemia vera, di solito viene somministrato a 10 mg per via orale 2 volte/die, a condizione che si verifichi una risposta senza tossicità.

L'idrossiurea è ampiamente utilizzata nella policitemia vera, ma il suo ruolo si sta evolvendo con l'avvento di inibitori di Janus chinasi come il ruxolitinib. L'idrossiurea deve essere prescritta solo da specialisti esperti nel suo uso e monitoraggio. Se i farmaci inibitori Janus chinasi non sono disponibili ed è necessaria una citoriduzione, il trattamento iniziale con idrossiurea prevede una dose iniziale da 500 a 1000 mg per via orale 1 volta/die. I pazienti vengono monitorati settimanalmente con un emocromo. Se la conta leucocitaria scende a < 4000/mcL o la conta piastrinica è < 100 000/mcL, l'idrossiurea deve essere sospesa e ripresa al 50% della dose quando tale valore si normalizza. Quando si raggiunge lo stato stazionario, l'intervallo tra un emocromo e l'altro viene allungato a 2 e successivamente a 4 settimane. Non è necessario ridurre il numero dei globuli bianchi o delle piastrine alla normalità.

Trattamento delle complicanze

L'iperuricemia deve essere trattata con allopurinolo al dosaggio di 300 mg per via orale 1 volta/die se è sintomatica o se i pazienti sono sottoposti a simultanea terapia mielosoppressiva.

Il prurito può essere trattato con antistaminici, ma spesso è di difficile controllo; il ruxolitinib e l'interferone sono efficaci. Possono essere efficaci la colestiramina, la ciproeptadina, la cimetidina, la paroxetina o la terapia con luce ultravioletta psoralene più raggi UVA. Dopo il bagno la pelle deve essere asciugata delicatamente.

Riferimento relativo al trattamento

Punti chiave

  • La policitemia vera è una neoplasia mieloproliferativa cronica caratterizzata da aumento della produzione di globuli rossi, globuli bianchi e piastrine.

  • La policitemia vera è dovuta a mutazioni di JAK2 o raramente mutazioni di CALR o LNK nelle cellule staminali ematopoietiche che portano all'attivazione sostenuta della kinasi JAK2, il che provoca la produzione di cellule ematiche in eccesso.

  • Le complicazioni includono trombosi, emorragie, e iperuricemia; alcuni pazienti infine sviluppano mielofibrosi o raramente, una trasformazione in leucemia acuta.

  • La policitemia vera è spesso il primo sospetto a causa di elevati livelli di emoglobina; neutrofili e piastrine sono spesso, ma non sempre, aumentate.

  • Ricercare le mutazioni di JAK2, CALR, o LNK e talvolta ottenere un campione di midollo osseo da esaminare e i livelli sierici di eritropoietina.

  • La flebotomia per raggiungere un ematocrito < 45% negli uomini o < 42% nelle donne è essenziale; il ruxolitinib e l'interferone sono i mielosoppressori preferiti. Gli agenti citotossici vanno evitati se possibile e poi utilizzati soltanto temporaneamente quando necessario.

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