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Mielofibrosi primaria

Di

Jane Liesveld

, MD, James P. Wilmot Cancer Institute, University of Rochester Medical Center

Ultima modifica dei contenuti feb 2019
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La mielofibrosi primaria è una neoplasia cronica, caratterizzata da fibrosi midollare, splenomegalia e anemia con globuli rossi nucleati, a forma di goccia. La diagnosi richiede l'esame del midollo osseo e l'esclusione di altre condizioni che possono provocare mielofibrosi (mielofibrosi secondaria). Il trattamento è spesso di supporto, ma gli inibitori di JAK2 quali il ruxolitinib possono diminuire i sintomi, e il trapianto di cellule staminali può essere curativo.

Fisiopatologia

La mielofibrosi è un aumento reattivo e reversibile del collagene del midollo osseo spesso con emopoiesi extramidollare (principalmente nella milza). La mielofibrosi può essere

La mielofibrosi primaria deriva dalla trasformazione neoplastica di una cellula multipotente del midollo osseo. Le cellule progenitrici della mielofibrosi primaria stimolano i fibroblasti del midollo osseo (che non sono coinvolti nella trasformazione neoplastica) a secernere collagene in eccesso. Il picco d'incidenza della mielofibrosi primaria è compreso tra i 50 e i 70 anni e in maniera predominante fra gli uomini.

Le mutazioni del gene Janus chinasi 2 (JAK2) sono responsabili di un'alta percentuale di casi di mielofibrosi primaria. La JAK2 è un membro della famiglia di enzimi tirosina chinasi ed è coinvolta nella trasduzione del segnale per l' eritropoietina, della trombopoietina e del fattore stimolante le colonie di granulociti tra le altre entità. Le mutazioni del gene del recettore della trombopoietina (MPL) o del gene della calreticulina (CALR) possono anche essere la causa della mielofibrosi primaria. Tuttavia, ci sono rari casi di mielofibrosi primaria in cui nessuna di queste tre mutazioni è presente (mielofibrosi primaria tripla negativa).

Nella mielofibrosi primaria, i globuli rossi nucleati (normoblasti) e i mielociti vengono rilasciati in circolo (leucoeritroblastosi) quando vi è ematopoiesi extramidollare (ossia, gli organi non midollari hanno assunto la produzione di cellule del sangue a causa del midollo fibroso). I livelli sierici di LDH sono spesso elevati. Può verificarsi, con il tempo, insufficienza midollare, con conseguenti anemia e trombocitopenia. Il 30% dei pazienti sviluppa una leucemia acuta rapidamente progressiva, resistente alla chemioterapia.

La mielofibrosi maligna (a volte chiamata mielofibrosi acuta), è una rara variante di mielofibrosi caratterizzata da pancitopenia, mieloblastosi e fibrosi midollare con un decorso che progredisce più rapidamente, ed è generalmente dovuta a un tipo di leucemia acuta chiamato leucemia megacarioblastica acuta.

Tabella
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Stati associati alla mielofibrosi

Condizione

Esempi

Neoplasie

Cancro con metastasi del midollo osseo

Leucemie (in particolare la leucemia mieloide cronica e la leucemia a cellule capellute)

Mielodisplasia

Linfoma non Hodgkin (compresa la leucemia a cellule capellute)

Policitemia vera (dal 15 al 30% dei pazienti)

Disturbi ematologici

Trombocitemia essenziale

Policitemia vera

Infezioni

Ipertensione polmonare primitiva

-

Tossine

Benzene

Biossido di torio

Raggi X o gamma

Malattie autoimmuni (raramente)

Sintomatologia

In molti pazienti, la mielofibrosi decorre in maniera asintomatica. Altri pazienti, invece, presentano i sintomi dell'anemia, della splenomegalia o, negli stadi più avanzati, malessere generale, perdita di peso, febbre o infarto splenico. L'epatomegalia si riscontra in alcuni pazienti. Rara è la linfoadenopatia. La severa emopoiesi extramidollare può disturbare la funzione degli organi in cui si manifesta, incluso il cervello.

Diagnosi

  • Emocromo e striscio di sangue periferico

  • Esame del midollo osseo

  • Test per le mutazioni di JAK2, CALR e MPL

La mielofibrosi primaria deve essere sospettata in pazienti con splenomegalia, infarto splenico e anemia. Se si sospetta la patologia, è opportuno effettuare l'emocromo, e devono essere esaminati lo striscio di sangue periferico e una biopsia midollare. Se all'esame del midollo osseo sono presenti i segni della mielofibrosi (come evidenziato dalla colorazione per la reticolina o dalla colorazione tricromica indicante eccesso di collagene e osteosclerosi), con appropriate valutazioni cliniche e laboratoristiche devono essere escluse altre patologie che possano associarsi a mielofibrosi (vedi tabella Stati associati alla mielofibrosi). La diagnosi di mielofibrosi primaria è confermata rilevando una mutazione in JAK2, CALR, o MPL.

L'anemia è tipicamente presente e spesso ingravescente. La morfologia delle cellule ematiche risulta variabile. Si riscontra poichilocitosi dei globuli rossi. Può essere riscontrata reticolocitosi e policromatofilia; i globuli rossi a forma di lacrima (dacriociti) sono segni morfologici caratteristici. GR nucleati e precursori dei neutrofili sono tipicamente presenti nel sangue periferico. La conta dei globuli bianchi è in genere aumentata, questo dato è però fortemente variabile. Negli stati avanzati, possono essere presenti mieloblasti, pur in assenza di leucemia acuta. La conta piastrinica può essere inizialmente elevata, normale o ridotta; tuttavia, con il progredire della malattia tende ad instaurarsi uno stato di trombocitopenia.

Prognosi

La sopravvivenza media nella mielofibrosi primaria è di 5 anni dall'esordio, ma la variabilità è ampia; alcuni pazienti hanno una malattia a rapida progressione, compreso lo sviluppo di una leucemia mieloide acuta, con una sopravvivenza breve, ma la maggior parte ha un decorso più indolente. Soltanto il trapianto allogenico di cellule staminali è risolutivo.

Marker prognostici sfavorevoli sono l'emoglobina < 10 g/dL, un'anamnesi positiva per trasfusioni, leucocitosi e una conta piastrinica < 100 000/mcL. I pazienti nel gruppo a rischio meno favorevole di solito sopravvivono < 1 anno, ma quelli con malattia a basso rischio hanno una sopravvivenza mediana di diversi anni. Sono disponibili diversi sistemi di valutazione prognostica per predire la sopravvivenza.

Sono disponibili alcuni utili sistemi di stratificazione del rischio, per aiutare la prognosi e guidare la decisione di istituire la terapia medica o il trapianto di cellule staminali. L'International Prognostic Scoring System (IPSS) per le sindromi mielodisplastiche è utilizzato per la mielofibrosi primaria di nuova diagnosi, e il Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS) per le sindromi mielodisplastiche può essere utilizzato per predire la progressione verso la leucemia mieloide cronica (1). .

Riferimenti relativi alla prognosi

Trattamento

  • Terapia sintomatica

  • Talvolta trapianto di cellule staminali allogeniche

  • A volte ruxolitinib

La terapia è mirata ai sintomi e alle complicanze. Alcuni pazienti possono essere osservati senza trattamento.

Nella mielofibrosi primaria precoce, l'interferone pegilato ha dimostrato di ridurre la fibrosi del midollo e le dimensioni della milza, e può essere usato nei pazienti a basso rischio.

Attualmente, per la mielofibrosi primaria avanzata, il ruxolitinib, inibitore non specifico della via di Janus chinasi, rappresenta la terapia di scelta. Il ruxolitinib è efficace indipendentemente dalla presenza o meno di una mutazione di JAK2 o di splenomegalia. I principali effetti avversi del ruxolitinib sono l'anemia e la trombocitopenia. Bisogna fare attenzione quando si arresta il ruxolitinib poiché può presentarsi una sindrome di astinenza, con un significativo peggioramento dei sintomi in parte dovuto a un allargamento splenico e a un rimbalzo nelle citochine infiammatorie. I corticosteroidi a basso dosaggio possono essere utilizzati a breve termine per il controllo dei sintomi.

Per i pazienti con malattia avanzata, può essere di beneficio il trapianto di cellule staminali allogeniche. Il trapianto allogenico non-mieloablativo di cellule staminali è stato praticato con successo in pazienti anziani.

Come terapia palliativa si può provare trattamento con androgeni, eritropoietina, splenectomia, chemioterapia, talidomide, lenalidomide, embolizzazione splenica e terapia radiante. Di questi, la talidomide a basso dosaggio e il prednisone possono essere efficaci nel controllo della splenomegalia, dell'anemia, della trombocitopenia e dei blasti circolanti. Tuttavia, le altre modalità sono di efficacia limitata. La splenectomia deve essere evitata se possibile; l'irradiazione splenica ha solo un effetto temporaneo e può causare grave neutropenia e infezione.

Punti chiave

  • La mielofibrosi è caratterizzata da marcata fibrosi del midollo osseo, spesso con perdita di cellule ematopoietiche e conseguente ematopoiesi extramidollare.

  • La mielofibrosi è spesso primaria ma può manifestarsi secondariamente a numerosi disturbi ematologici, maligni e non maligni, tra cui la policitemia vera e la trombocitosi essenziale.

  • La mielofibrosi primaria è una malattia ematopoietica clonale e spesso comporta mutazioni di JAK2, CALR, o MPL.

  • Porre la diagnosi attraverso l'emocromo, l'esame dello striscio di sangue periferico e dell'aspirato midollare e il test molecolare per le mutazioni JAK2, MPL, e/o CALR.

  • Alcuni pazienti hanno un decorso indolente e non richiedono la terapia immediatamente, ma alcuni pazienti hanno un decorso in rapida progressione con una breve sopravvivenza.

  • Il ruxolitinib è la terapia di scelta per il controllo dei sintomi; il trapianto di cellule staminali allogeniche può essere utile in casi selezionati.

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