Medikamente zur systemischen antimykotischen Behandlung umfassen die folgenden (siehe auch Tabelle ):
Amphotericin B (und seine Lipidformulierungen)
Triazole (Fluconazol, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol, Oteseconazol und Isavuconazonium)
Echinocandine (Anidulafungin, Caspofungin, Micafungin und Rezafungin)
Flucytosin
Amphotericin B, ein effektives, aber relativ toxisches Medikament, ist seit langem der Eckpfeiler der antimykotische Therapie für invasive und schwere Mykosen. Allerdings werden neuere potente und weniger toxische Triazole und Echinocandine heute oft als First-Line-Medikamente für viele invasive Pilzinfektionen empfohlen. Diese Medikamente haben deutlich den Ansatz der antimykotischen Therapie verändert und erlauben manchmal sogar eine orale Behandlung von chronischen Mykosen.
(Siehe auch Übersicht zu Pilznfektionen.)
Medikamente für systemische Pilzinfektionen
Medikamente | Anwendungen | Mögliche unerwünschte Wirkungen |
|---|---|---|
Amphotericin B | Die meisten Pilzinfektionen | Herkömmliche Verabreichung: Akute Infusionsreaktionen, Neuropathie, Magen-Darm-Beschwerden Nierenversagen, Anämie, Knochenmarkverletzungen, Thrombophlebitis, Hörverlust, Hautausschlag, Hypokalämie, Hypomagnesiämie |
Liposomale Formen: Infusionsreaktionen*, Nierenversagen* | ||
Anidulafungin | Invasive Candidiasis, einschließlich Candidämie | Hepatitis, Diarrhö, Hypokaliämie, Infusionsreaktionen |
Caspofungin | Invasive Candidiasis, einschließlich Candidämie | Phlebitis, Kopfschmerzen, Magen-Darm-Beschwerden, Hautausschlag |
Fluconazol | Schleimhaut und systemische Candidiasis Kokzidioidomeningitis | Magen-Darm-Beschwerden, Ausschlag, Hepatitis, QT-Verlängerung |
Flucytosin† | Candidiasis (systemisch) | Panzytopenie aufgrund von Knochenmarktoxizität, Neuropathie, Übelkeit, Erbrechen, Leber- und Nierenschädigung, Kolitis |
Isavuconazoniumsulfat (Isavuconazol)‡ | Übelkeit, Erbrechen, Hepatitis, QT-Verkürzung ohne Anzeichen eines kardialen Risikos, infusionsbedingte Reaktionen | |
Itraconazol | Dermatomykosen Histoplasmose, Blastomykose, Kokzidioidomykose, Parakokzidioidomykose, Sporotrichose, Aspergillose, Chromoblastomykose | Hepatitis, Magen-Darm-Beschwerden, Hautausschlag, Kopfschmerzen, Schwindel, Halluzinationen, Hypokaliämie, Bluthochdruck, Ödeme, QT-Verlängerung, Herzversagen |
Micafungin | Invasive Candidiasis, einschließlich Candidämie | Phlebitis, Hepatitis, Hautausschlag, Kopfschmerzen, Übelkeit, akute intravaskuläre Hämolyse |
Osteoconazol | Vulvovaginale Kandidose | Kopfschmerzen, Übelkeit, Verdauungsstörungen, Hitzewallungen, Schmerzen beim Wasserlassen, starke Menstruationsblutungen, Vaginalreizung |
Posaconazol§ | Prophylaxe für invasive Pilzinfektion Histoplasmose | Hepatitis, Magen-Darm-Beschwerden, Hautausschlag, QT-Verlängerung |
Rezafungin | Invasive Candidiasis, einschließlich Candidämie | Lichtempfindlichkeit, anomale Lebertests, infusionsbedingte Reaktionen (Hitzewallungen, Wärmegefühl, Urtikaria, Übelkeit, Engegefühl in der Brust) |
Voriconazol | Candidiasis, einschließlich Candidämie Fusariose Scedosporiosis | Magen-Darm-Beschwerden, vorübergehende Sehstörungen, periphere Ödeme, Hautausschlag, Hepatotoxizität, Halluzinationen, QT-Verlängerung |
* Diese Nebenwirkungen sind mit Lipidformulierungen weniger häufig als mit der herkömmlichen Formulierung. | ||
† Amphotericin B wird zusammen mit Flucytosin bei schweren Candida- und Kryptokokkeninfektionen eingesetzt. | ||
‡ Isavuconazol wird als Prodrug Isavuconazoniumsulfat gegeben; 372 mg Isavuconazoniumsulfat sind äquivalent zu 200 mg Isavuconazol. | ||
§ Die Tabletten mit verzögerter Wirkstofffreisetzung, die orale Suspension mit verzögerter Wirkstofffreisetzung und die orale Suspension mit sofortiger Wirkstofffreisetzung von Posaconazol sind aufgrund von Unterschieden in der Dosierung NICHT austauschbar. | ||
Amphotericin B
Amphotericin B ist der Eckpfeiler der antimykotische Therapie bei invasiven und schweren Mykosen, aber auch andere Antimykotika (z. B. Fluconazol, Voriconazol, Posaconazol, die Echinocandine) werden nun als First-Line-Medikamente für viele dieser Infektionen in Betracht gezogen.
Trotz einer begrenzten Penetration in den Liquor cerebrospinalis bleibt Amphotericin B wirksam bei Pilzinfektionen des Zentralnervensystems wie der Kryptokokken-Meningitis.
Verabreichungen
Es gibt 2 Verabreichungen von Amphotericin B:
Desoxycholat (konventionell)
lipidbasiert
Die Lipidformulierungen sind generell gegenüber konventionellem Amphotericin B bevorzugt, weil sie weniger infusionsbedingte Symptome und weniger Nephrotoxizität verursachen.
Die Desoxycholat-Formulierung von Amphotericin B muss in 5 %iger Glukoselösung (D/W) verdünnt werden, da das Vorhandensein von Salzen zu einer Ausfällung führen kann. Es wird typischerweise über 2 bis 3 Stunden infundiert, aber kürzere Infusionszeiten von 20 bis 60 Minuten können bei ausgewählten Patienten verwendet werden. Schnelle Infusionen bieten in der Regel keinen klinischen Vorteil.
Lipidträger reduzieren die Toxizität von Amphotericin B (insbesondere Nephrotoxizität und infusionsassoziierte Symptome); dazu zählt liposomales Amphotericin B.
Nebenwirkungen
Die Hauptnebenwirkungen von Amphotericin B sind:
Nephrotoxizität
Hypokaliämie
Hypomagnesiämie
Knochenmarksuppression
Eine Nierenfunktionsstörung ist das Haupttoxizitätsrisiko der Amphotericin-B-Therapie, besonders bei der Desoxycholat-Formulierung. Serumkreatinin und Harnstoff‑Stickstoff im Blut (BUN) sollten vor Beginn der Behandlung und anschließend in regelmäßigen Abständen während der Behandlung überwacht werden.
Amphotericin B-induzierte Nephrotoxizität wird hauptsächlich durch direkte Tubuluszellentoxizität und renale Vasokonstriktion verursacht. Amphotericin B stellt insofern eine Ausnahme unter den nephrotoxischen Antiinfektiva dar, als es nicht in nennenswertem Umfang über die Nieren ausgeschieden wird und bei einem zunehmenden Nierenversagen nicht kumuliert. Akute Nephrotoxizität kann durch aggressive intravenöse Hydratation mit Kochsalzlösung vor einer Amphotericin B-Infusion reduziert werden; 500 ml physiologischer Kochsalzlösung sollten vor und nach der Amphotericin B-Infusion gegeben werden.
Leichte bis mittelgradige Amphotericin-B-induzierte Nierenfunktionsstörungen verschwinden in der Regel nach Beendigung der Therapie wieder langsam. Bleibende Schäden können nach prolongierter Behandlung mit einer Dosis > 4 g auftreten (1).
Patienten können Schüttelfrost, Fieber, Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Kopfschmerzen, und gelegentlich Hypotonie während und für mehrere Stunden nach einer Infusion entwickeln. Amphotericin B-Deoxycholat kann auch eine chemische Thrombophlebitis hervorrufen, wenn es über die peripheren Venen verabreicht wird; ein zentralvenöser Katheter kann bevorzugt werden. Oft wird eine Vorbehnadlung mit Paracetamol oder nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) angewendet; wenn diese unwirksam sind, wird manchmal Hydrokortison 25–50 mg oder Diphenhydramin 25 mg zusätzlich verabreicht. Oft kann das Hydrokortison während einer prolongierten Therapie ausgeschlichen und weggelassen werden.
Amphotericin B kann die Erythropoietin-Reaktion abschwächen und Anämie verursachen. Eine Hepatotoxizität oder andere unerwünschte Wirkungen sind ungewöhnlich.
Literatur zu Amphotericin B
1. Givens M, Caldera J, Rouhollah P: Antibacterial and Antifungal Agents. In Haddad and Winchester's Clinical Management of Poisoning and Drug Overdose, ed. 4, edited by Shannon MW, Borron SW, Burns MJ. W.B. Saunders, 2007, pp. 877–887.
Azolantimykotika
Triazole, eine Unterklasse der Azole, die auch Imidazole und Tetrazole umfasst, blockieren die Synthese von Ergosterol, einem wichtigen Bestandteil der Pilzzellmembran. Sie können in oralen oder intravenösen Formulierungen verabreicht werden.
Wechselwirkungen können mit allen Azolen auftreten, sind jedoch weniger wahrscheinlich bei Fluconazol. Die nachfolgend genannten Arzneimittelwechselwirkungen sind nicht als vollständige Auflistung gedacht; Kliniker sollten vor der Verwendung von Triazolen eine spezifische Referenz für Arzneimittelwechselwirkungen konsultieren (1).
Eine systemische Azol-Therapie sollte im ersten Trimenon der Schwangerschaft aufgrund des Risikos kongenitaler Fehlbildungen vermieden werden.
Tipps und Risiken
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Fluconazol
Dieses wasserlösliche Medikament wird nach einer oralen Applikation fast komplett resorbiert. Fluconazol wird nahezu unverändert mit dem Urin ausgeschieden und hat eine Serumhalbwertszeit von > 24 Stunden, was eine einmal tägliche Verabreichung erlaubt. Es penetriert gut in den Liquor (≥ 70% der Serumspiegel) und ist insbesondere bei der Behandlung von Kryptokokkenmeningitis und Kokzidioidomeningitis hilfreich. Es ist auch eines der First-Line-Medikamente zur Behandlung von Candidämie bei nicht neutropenischen Patienten.
Pichia kudriavzevii (Candida krusei) ist von Natur aus resistent gegen Fluconazol.
Unerwünschte Wirkungen, die am häufigsten bei Fluconazol auftreten, sind gastrointestinale (GI) Beschwerden, Hepatitis, QT-Intervall-Verlängerung sowie Hautausschlag. Weitere schwere Toxizität ist ungewöhnlich, aber die folgenden sind aufgetreten: Lebernekrose, Stevens-Johnson-Syndrom, Anaphylaxie, Alopezie.
Medikamenteninteraktionen treten mit Fluconazol seltener auf als mit anderen Triazolen. Allerdings erhöht Fluconazol gelegentlich die Serumspiegel von Kalziumkanalblockern, Cyclosporin, Rifabutin, Phenytoin, Tacrolimus und oralen Antikoagulantien vom Warfarin-Typ. Rifampicin kann die Blutspiegel von Fluconazol erniedrigen.
Itraconazol
Itraconazol ist die Therapie der Wahl bei leichter bis mittelschwerer Histoplasmose, Blastomykose und Parakokzidioidomykose. Es ist auch wirksam bei chronischer pulmonaler Aspergillose, Kokzidioidomykose, und bestimmten Arten von Chromoblastomykose. Trotz seiner schlechten Liquorpenetration kann Itraconazol für die Therapie mancher Formen einer Pilzmeningitis angewendet werden, obwohl es hier nicht das Mittel der Wahl darstellt. Da Itraconazol hohe Lipidlöslichkeit und starke Proteinbindung aufweist, zeigt es niedrige Plasmakonzentrationen, erreicht jedoch hohe Gewebespiegel. Die Medikamentenspiegel in Urin und Liquor sind vernachlässigbar gering.
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen von Itraconazol betreffen den Gastrointestinaltrakt. Hohe Dosen können zu Hypokaliämie, Hypertonie, QT-Verlängerung und peripheren Ödemen führen. Weiterhin wurde über allergische Exantheme, Hepatitis und Halluzinationen berichtet. In seltenen Fällen berichteten einige Männer über eine erektile Dysfunktion. Die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) hat aufgrund des Risikos einer Herzinsuffizienz eine „Boxed Warning“ für Itraconazol ausgesprochen.
Wechselwirkungen mit Medikamenten und Lebensmitteln können erheblich sein. Wenn die Kapselformulierung eingenommen wird, verbessern saure Getränke (z. B. Cola, saure Fruchtsäfte) oder Lebensmittel (besonders sehr fettreiche Lebensmittel) die Absorption von Itraconazol aus dem Magen-Darm-Trakt. Die Resorption kann jedoch vermindert sein, wenn Itraconazol gleichzeitig mit verschreibungspflichtigen oder frei verkäuflichen Arzneimitteln eingenommen wird, die die Magensäuresekretion reduzieren (z. B. Histamin‑2‑Rezeptor‑Antagonisten, Protonenpumpenhemmer).
Mehrere Medikamente, einschließlich Rifampicin, Rifabutin, Didanosin, Phenytoin und Carbamazepin, können die Serumkonzentration von Itraconazol verringern.
Itraconazol inhibiert auch den metabolischen Abbau anderer Medikamente, was den Blutspiegel erhöht und potenziell schwere Folgen hat. Eine Rhabdomyolyse wurde mit Itraconazol-induzierten Erhöhungen der Blutspiegel von Ciclosporin oder von Statinen in Verbindung gebracht. Itraconazol kann die Serumkonzentration bestimmter Medikamente (z.B. Tacrolimus, Warfarin, Digoxin) erhöhen und eine therapeutische Arzneimittelüberwachung wird empfohlen, wenn diese Medikamente zusammen mit Itraconazol angewendet werden.
Eine weitere Formulierung von Itraconazol (SUBA-Itraconazol, für SUper BioAvailable) weist eine verbesserte Bioverfügbarkeit auf, ohne dass ein saures Milieu im Magen erforderlich ist. SUBA-Itraconazol wird anders dosiert und mit Nahrung eingenommen. Es kann zur Behandlung von Histoplasmose, Blastomykose und Aspergillose eingesetzt werden.
Voriconazol
Dieses Breitspektrum-Triazol ist als Tablette und eine IV Formulierung verfügbar. Es wird als das Mittel der Wahl für die Behandlung von Aspergillus-Infektionen (Aspergillose) bei immunkompetenten und immunkompromittierten Patienten angesehen. Voriconazol kann auch zur Behandlung bei Infektionen durch Scedosporium apiospermum und Fusarium angewendet werden. Weiterhin ist die Substanz bei Candida-Ösophagitis und invasiver Candidiasis wirksam, obwohl sie in der Regel nicht als Behandlung erster Wahl angesehen wird; sie ist gegen ein breiteres Spektrum von Candida-Spezies wirksam als Fluconazol.
Aufgrund variabler Pharmakokinetik sollten Serum-Voriconazol-Konzentrationen überwacht werden. Die empfohlene Ziel‑Talspiegelkonzentration beträgt > 1 µg/mL und < 5,5 µg/mL.
Zu den unerwünschten Wirkunge, die überwacht werden müssen, gehören Hepatotoxizität, Sehstörungen (häufig), Halluzinationen und dermatologische Reaktionen (z. B. Lichtempfindlichkeit). Voriconazole kann das QT-Intervall verlängern.
Es gibt zahlreiche Medikamentenwechselwirkungen, besonders mit bestimmten, nach Organtransplantationen verwendeten Immunsuppressiva.
Posaconazole
Das Triazol Posaconazol ist als Suspension zum Einnehmen, als Tablette und als IV Rezeptur verfügbar. Tabletten mit verzögerter Wirkstofffreisetzung sind die bevorzugte Formulierung aufgrund der besseren oralen Bioverfügbarkeit. Dieses Medikament ist hochwirksam gegen Hefen und Schimmelpilze und eignet sich zur effektiven Behandlung von Aspergillose, Histoplasmose sowie verschiedener opportunistischer Schimmelpilzinfektionen, wie sie beispielsweise durch dematiacee (dunkel pigmentierte) Pilze verursacht werden (z. B. Cladophialophora-Spezies). Es ist gegen viele der Arten wirksam, die Mukormykose verursachen. Posaconazol kann auch als antimykotische Prophylaxe bei Patienten mit Neutropenie und bei Empfängern von Knochenmarkstransplantaten eingesetzt werden.
Die empfohlene Ziel-Talspiegel-Konzentration beträgt ≥ 0,7 µg/mL zur Prophylaxe und ≥ 1,0 µg/mL zur Behandlung invasiver Pilzinfektionen. Obwohl spezifische Toxizitätsschwellwerte nicht eindeutig festgelegt wurden, können Konzentrationen über 2,0 mcg/mL mit einem erhöhten Risiko für unerwünschte Wirkungen assoziiert sein.
Zu den Nebenwirkungen von Posaconazol, wie von anderen Triazolen, gehören ein verlängertes QT-Intervall und Hepatitis.
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten treten mit vielen Medikamenten auf, darunter Rifabutin, Rifampin, Statine und verschiedene Immunsuppressiva.
Isavuconazoniumsulfat (Isavuconazol)
Isavuconazonium-Sulfat (manchmal Isavuconazonium genannt oder unter seinem Wirkstoffnamen Isavuconazol) ist ein Breitspektrum-Triazol zur Behandlung von Aspergillose und Mukormykose. Es ist als IV Formulierung sowie als orale Kapsel erhältlich. Therapeutisches Arzneimittelmonitoring ist für dieses Medikament in der Regel nicht erforderlich. Isavuconazoniumsulfat ist das wasserlösliche Prodrug, das verordnet wird und rasch in die aktive Form des Antimykotikums Isavuconazol umgewandelt wird.
Nebenwirkungen von Isavuconazonium umfassen Magen-Darm-Beschwerden und Hepatitis; das QT-Intervall kann sich verringern.
Arzneimittelwechselwirkungen treten bei vielen Medikamenten auf. Isavuconazol hat im Allgemeinen schwächere Arzneimittelwechselwirkungen im Vergleich zu Itraconazol, Voriconazol und Posaconazol.
Oteseconazol
Oteseconazol ist ein neuartiges, oral einzunehmendes Tetrazol, das zur Behandlung der wiederkehrenden vulvovaginalen Candidose eingesetzt wird.
Unerwünschte Wirkungen von Oteseconazol umfassen Kopfschmerzen, Übelkeit, Verdauungsstörungen und Hitzewallungen. Zu den selteneren unerwünschten Wirkungen können Schmerzen beim Wasserlassen, starke Menstruationsblutungen oder vaginale Reizungen gehören.
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten treten bei Rosuvastatin auf.
Literatur zu Azol-Antimykotika
1. Life Worldwide. Antifungal Drug Interactions Database. Accessed July 15, 2025.
Echinocandine
Echinocandine sind wasserlösliche Lipopeptide, die die Glucansynthese inhibieren. Sie sind nur in einer intravenösen Formulierung erhältlich.
Echinocandine greifen die Pilzzellwand an, eine Struktur, die in Säugetierzellen nicht vorkommt. Da sie an der Zellwand angreifen, weisen sie eine minimale Kreuzresistenz mit anderen Antimykotikaklassen auf. Ihre Penetration in den Liquor cerebrospinalis und den Urin ist jedoch gering.
Diese Medikamente wirken stark fungizid gegen die meisten klinisch relevanten Candida-Spezies (siehe Behandlung der invasiven Candidiasis), werden aber als fungistatisch gegen Aspergillus angesehen. Anidulafungin, Caspofungin, Micafungin und Rezafungin zeigen ähnliche Wirksamkeit gegen Candidämie und invasive Candidiasis.
Verfügbare Echinocandine umfassen Anidulafungin, Caspofungin, Micafungin und Rezafungin.
Die Dosierung von Caspofungin erfordert eine Anpassung bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz.
Anidulafungin wird nicht von der Leber verstoffwechselt und wird durch langsamen, spontanen Abbau ausgeschieden. Eine Dosisanpassung bei Leberinsuffizienz ist für Anidulafungin nicht erforderlich.
Zu den Nebenwirkungen von Echinocandine gehören Hepatitis und Hautausschlag.
Arzneimittelwechselwirkungen treten bei Anidulafungin seltener auf als bei anderen Echinocandinen.
Flucytosine
Flucytosin, ein Nukleinsäureanalogon, ist wasserlöslich und wird nach oraler Applikation gut resorbiert. Häufig liegt bereits eine Resistenz vor oder entwickelt sich, sodass es nahezu immer mit anderen Antimykotika (meist Amphotericin B) zusammen appliziert wird. Flucytosin plus Amphotericin B wird primär zur Behandlung der Kryptokokkose eingesetzt, kann aber auch zur Behandlung der disseminierten Candidiasis (einschließlich Endokarditis) verwendet werden. Flucytosin in Kombination mit Triazolen kann bei der Behandlung von Kryptokokkenmeningitis und einigen anderen Mykosen von Nutzen sein.
Die wichtigsten Nebenwirkungen von Flucytosin sind Knochenmarksuppression (Thrombozytopenie und Leukopenie), Hepatotoxizität und Enterokolitis; nur das Ausmaß der Knochenmarksuppression verhält sich proportional zu den Serumspiegeln.
Da Flucytosin vor allem renal ausgeschieden wird, kommt es zu einem Anstieg der Serumspiegel, wenn sich während der gleichzeitigen Anwendung von Amphotericin B nephrotoxische Effekte einstellen. Die Serumspiegel von Flucytosin sollten überwacht und die Dosierung entsprechend angepasst werden, um eine Spitzenkonzentration (2 Stunden nach der Dosis) zwischen 40 und 80 mcg/ml zu halten. Ein vollständiges Blutbild sowie Nieren- und Lebertests sollten 2-mal pro Woche gemacht werden.
