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Subakute und chronische Meningitis

Von

John E. Greenlee

, MD, University of Utah School of Medicine

Inhalt zuletzt geändert Dez 2017
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Quellen zum Thema

Eine subakute Meningitisentwickelt sich über Tage bis Wochen. Eine chronische Meningitis dauert ≥ 4 Wochen. Mögliche Ursachen sind Pilze, Mycobacterium tuberculosis, Rickettsien, Spirochäten, Toxoplasma gondii, HIV, Enteroviren und Autoimmunerkrankungen wie rheumatische Erkrankungen (z. B. SLE, rheumatoide Arthritis) und eine maligne Tumorerkrankung. Die Symptome ähneln denen anderer Meningitiden, sie sind jedoch indolenter. Hirnnervenlähmungen und Infarzierung (aufgrund einer Vaskulitis) können auftreten. Die Diagnose erfordert die Analyse eines großen Volumens von Liquor (in der Regel durch wiederholte Lumbalpunktionen), manchmal durch Sequenzierung der nächsten Generation (falls vorhanden) und manchmal durch Biopsie oder Ventrikel- oder Zisternenpunktion. Die Behandlung richtet sich nach der jeweiligen Ursache.

Eine chronische Meningitis kann > 25 Jahre dauern. Selten weist eine chronische Meningitis einen protrahierten gutartigen Verlauf auf und endet dann spontan.

Subakute und chronische Meningitis können von einer breiten Vielfalt von Organismen und Bedingungen hervorgerufen werden.

Tabelle
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Infektiöse Hauptursachen subakuter oder chronischer Meningitis

Organismus

Umstände

Bakterien

Mykobakterien: (Mycobacterium tuberculosis, selten andere Mykobakterien)

Spirochäten: Borreliose, Syphilis, selten Leptospirose

Lyme-Borreliose: Ostküste, oberer Mittelwesten, Kalifornien, Oregon

Brucella sp.

Assoziiert mit Vieh

Außergewöhnlich in den USA oder in anderen Industrieländern

Ehrlichia sp.

Leptospira sp

Im Zusammenhang mit der Exposition gegenüber Urin von Ratten, Mäusen und anderen Tieren

Ungewöhnlich in den westlichen Ländern

Pilze

Cryptococcus neoformans

Am häufigsten bei immungeschwächten Patienten, insbesondere bei HIV-Infizierten

C. gattii

Vorwiegend nördliche Pazifikküste

Scheint eine weite Verbreitung zu haben

Coccidioides immitis

Südwesten der USA

Histoplasma capsulatum

Zentrale and östliche USA

Blastomyces sp.

Überwiegend zentrale und östliche USA

Sporothrix sp. (ungewöhnlich)

Keine geographische Verteilung, Infektion jedoch assoziiert mit Rosendornen oder Dickichten

Parasiten

Toxoplasma gondii

Viren

Retroviren: HIV, HTLV-1

Bei Patienten mit bekannter HIV oder mit Risikofaktoren

Enteroviren

Bei Patienten mit angeborenem Immundefizienzsyndrom

Tuberkulöse Meningitis

M. tuberculosis sind aerobe Bakterien, die sich in Wirtszellen replizieren; somit hängt die Kontrolle dieser Bakterien weitgehend von der T-Zell-vermittelten Immunität ab ( Tuberkulose (TB)). Diese Bakterien können das ZNS während einer primären oder reaktivierten Infektion infizieren. In den Industrieländern resultiert die Meningitis üblicherwiese aus reaktivierten Infektionen.

Meningeale Symptome entwickeln sich meist über Tage bis wenige Wochen, sie können jedoch auch schneller oder allmählich auftreten.

Bezeichnenderweise bewirkt M. tuberculosis eine basale Meningitis, die zu 3 Komplikationen führt:

  • Hydrozephalus durch Obstruktion der Foramina Luschkae und Magendie oder des Sylvischen Aquädukts

  • Vaskulitis, verursacht manchmal eine arterielle oder venöse Okklusion und einen Schlaganfall

  • Schädelnervendefizite, insbesondere des 2., 7. und 8. Schädelnervs

Die Diagnose tuberkulöse Meningitis kann schwierig zu stellen sein. Der Nachweis einer systemischen Tuberkulose kann fehlen. Die Entzündung der basalen Meningen, die durch Kontrastmittel-CT oder -MRT gezeigt wird, spricht für die Diagnose.

Charakteristisch gehört zu den Liquorbefunden

  • Gemischte Pleozytose mit einem Überwiegen von Lymphozyten.

  • Niedrige Glukose

  • Erhöhtes Protein (siehe Tabelle: Liquorbefunde bei Meningitis)

Gelegentlich ist die erste Anomalie im Liquor ein extrem niedriger Glukosewert.

Der Erregernachweis ist oft schwierig, weil

  • die säurefeste Liquorfärbung in ≤ 30% der Fälle sensitiv ist.

  • Mykobakterielle Liquorkulturen nur zu ca. 70% sensitiv sind und bis zu 6 Wochen dauern.

  • Eine Liuqor-PCR zu ca. 50–70% sensitiv ist.

Ein automatisierter Nukleinsäureamplifikations-Schnelltest, genannt Xpert MTB/RIF, wurde von der WHO für die Diagnose der tuberkulösen Meningitis empfohlen. Dieser Test erkennt M. tuberculosis DNA und Resistenz gegenüber Rifampicin in Liquor-Proben.

Da die tuberkulöse Meningitis einen schnellen und zerstörerischen Verlauf hat und diagnostische Tests begrenzt sind, sollte diese Infektion auf der Grundlage eines klinischen Verdachts behandelt werden. Derzeit empfiehlt die WHO eine Behandlung mit den Anti-TB-Medikamenten Isoniazid, Rifampicin, Pyrazinamid und Ethambutol über 2 Monate, gefolgt von Isoniazid und Rifampicin über 6–7 Monate. Kortikosteroide (Prednison oder Dexamethason) können hinzugefügt werden, wenn die Patienten Stupor, Koma oder neurologische Defizite aufweisen.

Spirochäten-Meningitis

Lyme-Borreliose ist eine chronische Spirochäten-Infektion, die in den USA durch Borrelia burgdorferi und in Europa durch B. afzelii und B. garinii verursacht wird. (Anmerkung der Redaktion: Auch in Europa kommt Borrelia burgdorferi vor!) Lyme-Borriliose wird verbreitet durch Ixodes-Zecken, die üblichen Zecken der Rehe und Hirsche in den USA. In den USA entfallen 95% der Fälle auf 12 Bundesstaaten. Es handelt sich um die mittelatlantischen und nordöstlichen Küstenstaaten, Wisconsin, Kalifornien, Oregon und Washington. Bis zu 8% der Kinder und einige Erwachsene, die sich eine Lyme-Borreliose zuziehen, entwickeln eine Meningitis. Die Meningitis kann akut oder chronisch sein; in der Regel beginnt sie langsamer als eine akute virale Meningitis.

Hinweise auf die Diagnose sind

  • Die Zeit, die in bewaldeten Gebieten verbracht wurde, und Reisen in ein endemisches Gebiet (auch in Europa)

  • Anamnese mit Erythema migrans oder anderen Symptomen der Lyme-Borreliose

  • Einseitige oder beidseitige Gesichtslähmung (häufig bei Lyme-Borreliose, aber selten bei den meisten viralen Meningitiden)

  • Papillenödem (gut beschrieben bei Kindern mit Lyme-Borreliose, aber selten bei viraler Meningitis)

Zu den Liquorbefunden gehören typischerweise

  • lymphatische Pleozytose

  • Mäßig erhöhtes Protein

  • Normale Glukose

Die Diagnose von Morbus Lyme beruht auf serologischen Tests mit ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) und anschließender Western-Blot-Analyse zur Bestätigung. In einigen Labors können die falsch-positiven Anteile inakzeptabel hoch ausfallen.

Die Behandlung einer Lyme-Meningitis erfolgt mit Cefotaxim oder Ceftriaxon über 14 Tage. Dosen für Cefotaxim sind

  • Kinder: 150 bis 200 mg/kg/Tag i. v. in 3 bis 4 geteilten Dosen (z.B. 50 mg 3- bis 4-mal täglich)

  • Erwachsene: 2 g i. v. alle 8 h

Dosen für Ceftriaxon sind

  • Kinder: 50 bis 75 mg/kg/Tag i. v. (2 g maximal) einmal/Tag

  • Erwachsene: 2 g i. v. einmal/Tag

Die Kliniker sollten daran denken, dass eine gleichzeitige Anaplasmose oder Babesiose bei schwer kranken Patienten möglich ist.

Syphilitische Meningitis

Syphilitische Meningitis kommt weniger häufig vor und ist in der Regel ein Merkmal der meningovaskulären Syphilis. Die Meningitis kann akut oder chronisch sein. Begleitend können Komplikationen auftreten wie zerebrovaskuläre Arteriitis (ruft möglicherweise eine Thrombose mit Ischämie oder Infarkt hervor), Retinitis, Hirnnervenausfälle (insbesondere des VII. Hirnnerven) oder Myelitis.

Liquorbefunde können (meist lymphozytäre) Pleozytose, erhöhte Protein- und niedrige Glukosespiegel sein. Diese Anomalien können bei Patienten mit AIDS stärker ausgeprägt sein.

Die Diagnose einer syphilitischen Meningitis basiert auf serologischen Tests in Serum und Liquor und anschließendem Fluoreszenz-Treponemen-Antikörper-Absorptionstest (FTA-ABS) zur Bestätigung. MR-Angiographie und zerebrale Angiographie können exakt zwischen parenchymaler Manifestation und Arteriitis unterscheiden.

Patienten mit syphilitischer Meningitis werden über 10–14 Tage behandelt mit Penicillin 12–24 Mio. Einheiten i.v. pro Tag in geteilten Dosen alle 4 h (z. B. mit 2–4 Mio. Einheiten alle 4 h).

Kryptokokken-Meningitis

Die Kryptokokken-Meningitis ist die häufigste Ursache von chronischer Meningitis in der westlichen Hemisphäre und die häufigste opportunistische Infektion bei Patienten mit AIDS ( Kryptokokkose). Häufige Ursachen von Kryptokokken-Meningitis in den USA sind

  • Cryptococcus neoformans var. neoformans (Serotyp-D-Stämme)

  • C. neoformans var. grubii (Serotyp A-Stämme)

C. neoformans var. grubii verursacht 90% der Fälle von Kryptokokkenmeningitis C. neoformans kann im Boden vorkommen, auf Bäumen und in den Ausscheidungen von Tauben oder anderen Vögeln. Eine Meningitis aufgrund von C. neoformans entwickelt sich meist bei immungeschwächten Patienten, gelegentlich tritt sie jedoch bei Patienten ohne erkennbare Grunderkrankung auf.

Eine weitere Kryptokokkenart, C. gattii, hat Meningitiden in der Pazifik-Region und im Bundesstaat Washington verursacht; der Erreger kann bei Menschen mit einem normalen Immunstatus Meningitiden hervorrufen.

Kryptokokken verursachen eine basale Meningitis mit Hydrozephalus und Hirnnervenausfällen; Vaskulitis ist weniger verbreitet. Meningeale Symptome beginnen meist schleichend, zeitweise mit protrahierten Rezidiven und Remissionen.

Zu den Liquorbefundegehören typischerweise

  • lymphatische Pleozytose

  • Erhöhtes Protein

  • Niedrige Glukose

Jedoch kann eine zelluläre Antwort bei Patienten mit fortgeschrittenem AIDS oder einem anderen schweren immungeschwächten Zustand minimal sein oder fehlen.

Die Diagnose einer Kryptokokkenmeningitis basiert auf Kryptokokken-Antigen-Tests und Pilzkulturen; die diagnostische Ausbeute dieser Tests liegt bei 80–90%. Ebenfalls kann ein Tuschepräparat mit einer Sensitivität von 50% verwendet werden.

Patienten mit einer Meningitis durch C. neoformans, aber ohne AIDS, werden traditionell mit der synergistischen Kombination von 5-Fluorcytosin und Amphotericin B behandelt. Patienten mit Kryptokokken-Meningitis und AIDS werden behandelt mit Amphotericin B plus Flucytosin (sofern es vertragen wird), gefolgt von Fluconazol. (Anmerkung der Redaktion: In Deutschland wird häufig die Dreifach-Kombination gegeben.)

Pilz-Meningitis, die nach epiduraler Methylprednisolon-Injektion auftritt

Gelegentlich gab es Ausbrüche von Pilz-Meningitis bei Patienten, die spinale epidurale Methylprednisolon-Injektionen erhalten hatten. In jallen Fällen war das Medikament in einer Apotheke hergestellt worden, und es gab erhebliche Verstöße gegen die sterile Technik der Präparation.

Der erste Ausbruch in den USA (2002) führte zu 5 Fällen von Meningitis. Der jüngste Ausbruch (Ende 2012 und 2013) führte zu 753 Fällen von Meningitis, Schlaganfall, Myelitis oder anderen Pilzinfektionen und 61 Todesfällen. Ausbrüche haben sich auch in Sri Lanka (7 Fälle) und Minnesota (1 Fall) ereignet. Die meisten Fälle wurden verursacht durch Exophiala dermatitidis im Jahr 2002 und durch Exserohilum rostratum im Jahr 2012 und 2013; nur wenige Fälle wurden von Aspergillus sp. oder Cladosporium sp. hervorgerufen. (Anmerkung der Redaktion: In Deutschland wurden keine Fälle berichtet.)

Die Meningitis entwickelt sich eher schleichend, oft mit einer Infektion an der Hirnbasis; Blutgefäße können betroffen sein, was zu Vaskulitis und Schlaganfall führt. Kopfschmerz ist das häufigsten Symptom, gefolgt von veränderter Wahrnehmung, Übelkeit oder Erbrechen oder Fieber. Symptome können mit 6-monatiger Verzögerung nach der epiduralen Injektion auftreten. Zeichen einer Hirnhautreizung fehlen bei etwa einem Drittel der Patienten.

Typische Liquorbefunde können sein

  • neutrophile Pleozytose

  • Erhöhtes Protein

  • Häufig niedrige Glukose

Die sensitivste Untersuchung auf eine Exserohilum-Meningitis ist ein PCR-Test, erhältlich über das CDC; in wenigen Fällen kann die Diagnose aufgrund der Kultur gestellt werden. (Anmerkung der Redaktion: Solche Fälle sind bisher nicht in Deutschland aufgetreten.)

Es kann eine Aspergillus-Meningitis angenommen werden, wenn die Galaktomannanspiegel im Liquor erhöht sind; die Diagnose basiert auf der Kultur.

Meningitiden durch Exophiala sp. oder Exserohilum sp. sind selten, und eine klar umrissene Behandlung ist nicht bekannt. Initial wird jedoch Voriconazol 6 mg/kg/Tag i.v. empfohlen. Die Dosierung sollte an den Blutspiegel des Arzneimittels angepasst werden. Leberenzyme und Natriumspiegel sollten in regelmäßigen Abständen während der 2–3 Wochen nach Einleitung der Behandlung gemessen werden.

Prognose ist zurückhaltend, und eine geeignete Behandlung garantiert nicht das Überleben.

Andere Pilz-Meningitiden

Coccidioides, Histoplasma, Blastomyces, Sporothrix und Candida sp. können alle eine chronische Meningitis verursachen, die der durch C. neoformans bedingten ähnelt. Coccidioides sp. sind auf den amerikanischen Südwesten beschränkt (vorwiegend südliches Utah, New Mexico, Arizona und Kalifornien). Histoplasma sp. und Blastomyces sp. treten überwiegend in den zentralen und östlichen USA auf. Wenn also Patienten mit subakuten meningealen Symptomen in dieser Region wohnen oder dorthin reisen, sollten die Ärzte die entsprechenden verursachenden Pilze annehmen.

Zu den Liquorbefundegehören typischerweise

  • lymphatische Pleozytose

  • Erhöhtes Protein

  • Niedrige Glukose

Candida sp. kann auch zu polymorphkerniger Pleozytose führen.

Die Coccidioides-Meningitis ist eher therapierestistent und kann eine lebenslange Behandlung mit Fluconazol erforderlich machen. Voriconazol und Amphotericin B wurden auch eingesetzt. Die Behandlung der anderen Pilz-Meningitiden erfolgt in der Regel mit Amphotericin B.

Chronische idiopathische Meningitis

Gelegentlich besteht eine chronische, meist lymphozytäre Meningitis über Monate oder sogar Jahre, aber es werden keine Organismen identifiziert, und sie führt nicht zum Tod. Bei einigen Patienten remittiert die Meningitis schließlich spontan. Generell waren empirische Untersuchungen von Antimykotika oder Kortikosteroiden nicht hilfreich.

Andere Ursachen chronischer Meningitis

Selten begründen andere infektiöse Organismen und einige nicht-erregerbedingte Erkrankungen (siehe Tabelle: Ursachen nichtinfektiöser Meningitis) eine chronische Meningitis. Nicht-erregerbedingte Ursachen sind Zu den nicht infektiösen Ursachen gehören:

Chronische Meningitis bei Patienten mit HIV-Infektion

Eine Meningitis ist bei HIV-infizierten Patienten häufig. Die meisten Anomalien im Liquor sind das Folge der HIV Infektion, die früh im Verlauf der Infektion in das ZNS eindringt. Der Beginn der Meningitis und der meningealen Symptome fällt oft mit der Serokonversion zusammen. Die Meningitis kann dann remittieren oder einem stetigen oder schwankenden Verlauf folgen.

Allerdings können viele andere Organismen eine chronische Meningitis bei Patienten mit HIV-Infektion verursachen. Dazu gehören C. neoformans (am häufigsten), M. tuberculosis, Treponema pallidum, B. burgdorferi, Toxoplasma gondii, Coccidioides immitis und andere Pilze. Ein ZNS-Lymphom kann bei diesen Patienten auch zu ähnlichen Befunden führen wie eine Meningitis.

Unabhängig von der Ursache können sich parenchymatöse Läsionen entwickeln.

Diagnose

  • GRF-Analyse

Klinische Befunde bei Patienten mit subakuter oder chronischer Meningitis sind oft unspezifisch. Allerdings kann die sorgfältige Suche nach einer systemischen Infektion oder Störung auf eine Ursache für die Meningitis hinweisen. Auch deuten manchmal Risikofaktoren (z. B. Immunschwäche, HIV-Infektion oder entsprechende Risikofaktoren, kürzlicher Aufenthalt in endemischen Gebieten) und gelegentlich spezielle neurologische Defizite (z. B. bestimmte Hirnnervenausfälle) auf spezifische Ursachen hin wie z. B. Meningitis durch C. neoformans bei HIV-infizierten Patienten oder Infektionen mit C. immitis bei Patienten, die im Südwesten der USA leben.

Typischerweise beinhalten die Liquorbefunde eine lymphozytäre Pleozytose. Bei vielen Infektionen, die eine chronische Meningitis hervorrufen, enthält der Liquor nur wenige der Organismen, sodass die Identifizierung des Erregers schwierig ist. Somit kann die Diagnose einer subakuten oder chronischen Meningitis mithilfe des Laiquors im Lauf der Zeit mehrere Entnahmen, insbesondere für Kulturen, erfordern.

Zur Liquoranalyse gehören üblicherweise

  • Aerobe und anaerobe Bakterienkultur

  • Mycobakterien- und Pilzkultur

  • Kryptokokken-Antigen-Test

  • Antigen- oder serologische Tests

  • Spezielle Färbungen (z. B. säurefeste Färbung, Tusche)

  • Zytologie

Wenn verfügbar, kann die Sequenzierung der nächsten Generation verwendet werden, um große Abschnitte von Nukleinsäuren schnell zu sequenzieren und somit ansonsten nicht nachweisbare Pathogene im Liquor zu identifizieren.

Wenn Kliniker eine tuberkulöse Meningitis vermuten, können sie einen automatisierten Test namens Xpert MTB/RIF verwenden, der von der WHO für die Diagnose einer tuberkulösen Meningitis empfohlen wurde. Dieser Test kann die DNA von Mycobacterium tuberculosis in CSF-Proben nachweisen.

Sollten die Liquorbefunde keine Diagnose liefern und die Meningitis Morbidität verursachen oder progredient sein, sind mehr invasive Tests angezeigt (z. B. zisternale oder ventrikuläre Punktion, Biopsie). Gelegentlich werden Organismen aus dem ventrikulären oder zisternalen Liquor gewonnen, wenn der Liquor aus dem Lumbalbereich negativ ist.

MRT oder CT können durchgeführt werden, um für die Biopsie die Schwerpunkte der Entzündung zu identifizieren; eine ungezielte meningeale Biopsie bringt eine sehr geringe Ausbeute.

Behandlung

  • Behandlung der Ursache

Die Behandlung einer subakuten oder chronischen Meningitis zielt auf die Ursache ab (mykobakterielle, Spirochäten- und Pilz-Meningitiden: s. oben; zu anderen Ursachen: s. an anderer Stelle im MSD-Manual).

Wichtige Punkte

  • Beachten Sie die Risikofaktoren (z. B. in endemischen Gebieten verbrachte Zeit, HIV-Infektion oder entsprechende Risikofaktoren, Immunschwäche, rheumatische Autoimmunerkrankungen) zur Identifizierung wahrscheinlichsten Ursachen.

  • Sorgfältige Überprüfung einer systemischen Infektion oder Erkrankung kann die Diagnose unterstützen.

  • Für die Liquoranalyse können zahlreiche Entnahmen benötigt werden, weil der Liquor nur wenige Erreger enthalten kann; manchmal erfordert die Diagnosestellung eine zisternale oder ventrikuläre Punktion und/oder Biopsie.

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