Subakute und chronische Meningitis

Mycobacterium Tuberculosis sind aerobe Bakterien, die sich in Wirtszellen replizieren; somit hängt die Kontrolle dieser Bakterien weitgehend von der T-Zell-vermittelten Immunität ab. Diese Bakterien können das Zentralnervensystem (ZNS) während einer primären oder reaktivierten Infektion infizieren. In den Industrieländern resultiert die Meningitis in der Regel aus reaktivierten Infektionen. Eine Reaktivierung kann bei Patienten auftreten, die mit Immunsuppressiva wie Tumor-Nekrose-Faktor (TNF)-Alpha-Antagonisten (z. B. Infliximab, Adalimumab, Golimumab, Certolizumab, Etanercept) behandelt werden.

Meningeale Symptome entwickeln sich meist über Tage bis wenige Wochen, sie können jedoch auch schneller oder allmählich auftreten.

Bezeichnenderweise bewirkt M. tuberculosis eine basale Meningitis, die zu 3 Komplikationen führt:

• Hydrozephalus durch Obstruktion der Foramina Luschkae und Magendie oder des Sylvischen Aquädukts

• Vaskulitis, verursacht manchmal eine arterielle oder venöse Okklusion und einen Schlaganfall

• Schädelnervendefizite, insbesondere des 2., 7. und 8. Schädelnervs

Tuberkulöse Meningitis

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Diese Magnetresonanztomographie (MRT) eines Patienten mit tuberkulöser Meningitis zeigt ein starkes entzündliches Exsudat an der Basis des Gehirns (basilare Meningen [Pfeile]) und um den Hirnstamm.

Image courtesy of John E. Greenlee, MD.

Die Diagnose tuberkulöse Meningitis kann schwierig zu stellen sein. Der Nachweis einer systemischen Tuberkulose kann fehlen. Die Entzündung der basalen Meningen, die durch Kontrastmittel-CT oder -MRT gezeigt wird, spricht für die Diagnose.

Charakteristisch gehört zu den Liquorbefunden

• Gemischte Pleozytose mit einem Überwiegen von Lymphozyten.

• Niedrige Glukose

• Erhöhtes Protein

Gelegentlich ist die erste Anomalie im Liquor ein extrem niedriger Glukosewert.

Der Erregernachweis ist oft schwierig, weil

• Die Anfärbung des Liquors mit säurefesten Erregern ist selbst mit Immunfluoreszenztechniken nur zu < 20% sensitiv.

• Mykobakterielle Liquorkulturen nur zu ca. 70% sensitiv sind und bis zu 6 Wochen dauern.

• Eine Liquor-Polymerase-Kettenreaktionzu ca. 50–70% sensitiv ist.

Ein automatisierter Nukleinsäureamplifikations-Schnelltest, genannt Xpert MTB/RIF, wurde von der World Health Organization (WHO) für die Diagnose der tuberkulösen Meningitis empfohlen. Dieser Test erkennt M. tuberculosis DNA und Resistenz gegenüber Rifampicin in Liquor-Proben. Hauttests mit Kontrollen auf Anergie oder QuantiFERON®-TB Gold-Tests können eine frühere Exposition gegenüber M. tuberculosis nachweisen; die Ergebnisse können jedoch negativ sein, insbesondere bei älteren oder immunsupprimierten Patienten. Röntgenaufnahmen des Thorax können in 40 bis 50% der Fälle Hinweise auf eine frühere oder laufende Infektion liefern, und ein CT des Thorax ist bei bis zu zwei Dritteln der Fälle positiv.

Da die tuberkulöse Meningitis einen schnellen und zerstörerischen Verlauf hat und diagnostische Tests begrenzt sind, sollte diese Infektion auf der Grundlage eines klinischen Verdachts behandelt werden. Derzeit empfiehlt die Weltgesundheitsorganisation eine Behandlung mit den Anti-Tuberkulose-Medikamenten Isoniazid, Rifampicin, Pyrazinamid und Ethambutol über 2 Monate, gefolgt von Isoniazid und Rifampicin über 6–7 Monate. Kortikosteroide (Prednison oder Dexamethason) können hinzugefügt werden, wenn die Patienten Stupor, Koma oder neurologische Defizite aufweisen.

Lyme-Krankheit ist eine chronische Spirochäten-Infektion, die in den USA durch Borrelia burgdorferi und in Europa durch B. afzelii und B. garinii verursacht wird. Lyme-Krankheit wird verbreitet durch Ixodes-Zecken, die üblichen Zecken der Rehe und Hirsche in den USA. In den USA entfallen 95% der Fälle auf 12 Bundesstaaten. Es handelt sich um die mittelatlantischen und nordöstlichen Küstenstaaten, Wisconsin, Kalifornien, Oregon und Washington. Bis zu 8% der Kinder und einige Erwachsene, die sich eine Lyme-Krankheit zuziehen, entwickeln eine Meningitis. Die Meningitis kann akut oder chronisch sein; in der Regel beginnt sie langsamer als eine akute virale Meningitis.

Hinweise auf die Diagnose sind

• Die Zeit, die in bewaldeten Gebieten verbracht wurde, und Reisen in ein endemisches Gebiet (auch in Europa)

• Anamnese mit Erythema migrans oder anderen Symptomen der Lyme-Krankheit

• Einseitige oder beidseitige Gesichtslähmung (häufig bei Lyme-Krankheit, aber selten bei den meisten viralen Meningitiden)

• Papillenödem (gut beschrieben bei Kindern mit Lyme-Krankheit, aber selten bei viraler Meningitis)

Zu den Liquorbefunden gehören typischerweise

• lymphatische Pleozytose

• Mäßig erhöhtes Protein

• Normale Glukose

Die Diagnose von Lyme-Krankheit beruht auf serologischen Tests mit ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) und anschließender Western-Blot-Analyse zur Bestätigung. In einigen Labors können die falsch-positiven Anteile inakzeptabel hoch ausfallen.

Die Behandlung einer Lyme-Meningitis erfolgt mit Cefotaxim oder Ceftriaxon über 14 Tage. Dosen für Cefotaxim sind

• Kinder: 150 bis 200 mg/kg/Tag IV in 3 bis 4 geteilten Dosen (z. B. 50 mg 3- bis 4-mal täglich)

• Erwachsene: 2 g IV alle 8 h

Dosen für Ceftriaxon sind

• Kinder: 50 bis 75 mg/kg/Tag IV (2 g maximal) einmal pro Tag

• Erwachsene: 2 g IV einmal/Tag

Die Kliniker sollten daran denken, dass eine gleichzeitige Anaplasmose oder Babesiose bei schwer kranken Patienten möglich ist.

Syphilitische Meningitis kommt weniger häufig vor und ist in der Regel ein Merkmal der meningovaskulären Syphilis. Die Meningitis kann akut oder chronisch sein. Begleitend können Komplikationen auftreten wie zerebrovaskuläre Arteriitis (ruft möglicherweise eine Thrombose mit Ischämie oder Infarkt hervor), Retinitis, Hirnnervenausfälle (insbesondere des VII. Hirnnerven) oder Myelitis.

Liquorbefunde können sein

• Pleozytose (gewöhnlich lymphozytär)

• Erhöhtes Protein

• Niedrige Glukose

Diese Anomalien können bei Patienten mit AIDS stärker ausgeprägt sein.

Die Diagnose einer syphilitischen Meningitis basiert auf serologischen Tests in Serum und Liquor und anschließendem Fluoreszenz-Treponemen-Antikörper-Absorptionstest (FTA-ABS) zur Bestätigung. Magnetresonanz-Angiographie und zerebrale Angiographie können exakt zwischen parenchymaler Manifestation und Arteriitis unterscheiden.

Patienten mit syphilitischer Meningitis werden über 10–14 Tage behandelt mit Penicillin 12–24 Mio. Einheiten IV pro Tag in geteilten Dosen alle 4 Stunden (z. B. mit 2–4 Mio. Einheiten alle 4 Stunden).

Die Kryptokokken-Meningitis ist die häufigste Ursache von chronischer Meningitis in der westlichen Hemisphäre und die häufigste opportunistische Infektion bei Patienten mit AIDS. Häufige Ursachen von Kryptokokken-Meningitis in den USA sind

• Cryptococcus neoformans var. neoformans (Serotyp-D-Stämme)

• C. neoformans var. grubii (Serotyp A-Stämme)

C. neoformans var. grubii verursacht 90% der Fälle von Kryptokokkenmeningitis C. neoformans kann im Boden vorkommen, auf Bäumen und in den Ausscheidungen von Tauben oder anderen Vögeln. Eine Meningitis aufgrund von C. neoformans entwickelt sich meist bei immungeschwächten Patienten, gelegentlich tritt sie jedoch bei Patienten ohne erkennbare Grunderkrankung auf.

Eine weitere Kryptokokkenart, C. gattii, hat Meningitiden in der Pazifik-Region und im Bundesstaat Washington verursacht; der Erreger kann bei Menschen mit einem normalen Immunstatus Meningitiden hervorrufen.

Kryptokokken verursachen eine basale Meningitis mit Hydrozephalus und Hirnnervenausfällen; Vaskulitis ist weniger verbreitet. Meningeale Symptome beginnen meist schleichend, zeitweise mit protrahierten Rezidiven und Remissionen. Eine Kryptokokkenmeningitis kann sich entwickeln und über Monate oder Jahre persistieren.

Zu den Liquorbefundegehören typischerweise

• lymphatische Pleozytose

• Erhöhtes Protein

• Niedrige Glukose

Jedoch kann eine zelluläre Antwort bei Patienten mit fortgeschrittenem AIDS oder einem anderen schweren immungeschwächten Zustand minimal sein oder fehlen.

Die Diagnose einer Kryptokokkenmeningitis basiert auf Kryptokokken-Antigen-Tests und Pilzkulturen; die diagnostische Ausbeute dieser Tests liegt bei 80–90%. Ebenfalls kann ein Tuschepräparat mit einer Sensitivität von 50% verwendet werden. Gelegentlich ist die Diagnose extrem schwierig und erfordert möglicherweise die Untersuchung mehrerer großer (20 bis 30 ml) Liquormengen über einen bestimmten Zeitraum. Tests auf Kryptokokken-Antigen und Pilzkultur sollten jedes Mal durchgeführt werden.

Patienten mit einer Meningitis durch C. neoformans, aber ohne AIDS, werden traditionell mit der synergistischen Kombination von 5-Fluorcytosin und Amphotericin B behandelt. Patienten mit Kryptokokken-Meningitis und AIDS werden behandelt mit Amphotericin B plus Flucytosin (sofern es vertragen wird), gefolgt von Fluconazol.

Gelegentlich gab es Ausbrüche von Pilz-Meningitis bei Patienten, die spinale epidurale Methylprednisolon-Injektionen erhalten hatten. In jallen Fällen war das Medikament in einer Apotheke hergestellt worden, und es gab erhebliche Verstöße gegen die sterile Technik der Präparation.

Der erste Ausbruch in den USA (2002) führte zu 5 Fällen von Meningitis. Der jüngste Ausbruch (Ende 2012 und 2013) führte zu 753 Fällen von Meningitis, Schlaganfall, Myelitis oder anderen Pilzinfektionen und 61 Todesfällen. Ausbrüche haben sich auch in Sri Lanka (7 Fälle) und Minnesota (1 Fall) ereignet. Die meisten Fälle wurden verursacht durch Exophiala dermatitidis im Jahr 2002 und durch Exserohilum rostratum im Jahr 2012 und 2013; nur wenige Fälle wurden von Aspergillus-Spezies oder Cladosporium-Spezies hervorgerufen.

Die Meningitis entwickelt sich eher schleichend, oft mit einer Infektion an der Hirnbasis; Blutgefäße können betroffen sein, was zu Vaskulitis und Schlaganfall führt. Kopfschmerz ist das häufigsten Symptom, gefolgt von veränderter Wahrnehmung, Übelkeit oder Erbrechen oder Fieber. Symptome können mit 6-monatiger Verzögerung nach der epiduralen Injektion auftreten. Zeichen einer Hirnhautreizung fehlen bei etwa einem Drittel der Patienten.

Typische Liquorbefunde können sein

• neutrophile Pleozytose

• Erhöhtes Protein

• Häufig niedrige Glukose

Die sensitivste Untersuchung auf eine Exserohilum-Meningitis ist ein Polymerase-Kettenreaktion-Test, erhältlich über die Centers for Disease Control and Prevention (CDC); in wenigen Fällen kann die Diagnose aufgrund der Kultur gestellt werden.

Es kann eine Aspergillus-Meningitis angenommen werden, wenn die Galaktomannanspiegel im Liquor erhöht sind; die Diagnose basiert auf der Kultur.

Meningitiden durch Exophiala-Spezies oder Exserohilum-Spezies sind selten, und eine klar umrissene Behandlung ist nicht bekannt. Initial wird jedoch Voriconazol 6 mg/kg/Tag IV empfohlen. Die Dosierung sollte an den Blutspiegel des Arzneimittels angepasst werden. Leberenzyme und Natriumspiegel sollten in regelmäßigen Abständen während der 2–3 Wochen nach Einleitung der Behandlung gemessen werden.

Prognose ist zurückhaltend, und eine geeignete Behandlung garantiert nicht das Überleben.

Coccidioides, Histoplasma, Blastomyces, Sporothrix und Candida Spezies können alle eine chronische Meningitis verursachen, die der durch C. neoformans bedingten ähnelt. Coccidioides Spezies sind auf den amerikanischen Südwesten beschränkt (vorwiegend südliches Utah, New Mexico, Arizona und Kalifornien). Histoplasma- und Blastomyces-Arten kommen vor allem in den zentralen und östlichen Vereinigten Staaten vor. Hirnnervendefizite sind häufig. Wenn also Patienten mit subakuten meningealen Symptomen in dieser Region wohnen oder dorthin reisen, sollten die Ärzte die entsprechenden verursachenden Pilze annehmen.

Zu den Liquorbefundegehören typischerweise

• lymphatische Pleozytose

• Erhöhtes Protein

• Niedrige Glukose

Candida Spezies kann auch zu polymorphkerniger Pleozytose führen.

Die Coccidioides-Meningitis ist eher therapierestistent und kann eine lebenslange Behandlung mit Fluconazol erforderlich machen. Voriconazol und Amphotericin B wurden auch eingesetzt. Die Behandlung der anderen Pilz-Meningitiden erfolgt in der Regel mit Amphotericin B.

Eine Meningitis ist bei HIV-infizierten Patienten häufig. Die meisten Liquorauffälligkeiten sind auf HIV zurückzuführen, das zu Beginn der Infektion in das Zentralnervensystem (ZNS) eindringt. Der Beginn der Meningitis und der meningealen Symptome fällt oft mit der Serokonversion zusammen. Die Meningitis kann dann remittieren oder einem stetigen oder schwankenden Verlauf folgen.

Allerdings können viele andere Organismen eine chronische Meningitis bei Patienten mit HIV-Infektion verursachen. Dazu gehören C. neoformans (am häufigsten), M. tuberculosis, Treponema pallidum, B. burgdorferi, Toxoplasma gondii, und Coccidioides immitis in endemischen Gebieten. Das ZNS-Lymphom kann bei Patienten mit HIV-Infektion auch Symptome und Beschwerden verursachen, die denen einer Meningitis ähneln.

Unabhängig von der Ursache können sich parenchymatöse Läsionen entwickeln.

Bei Krebspatienten können sich die Tumorzellen auf die Meningen ausbreiten. Die Ausbreitung tritt am häufigsten bei Patienten mit Lungen- oder Brustkrebs und Melanomen auf, kann aber auch bei vielen anderen Krebsarten vorkommen. Eine karzinomatöse Meningitis ist in der Regel eine Spätkomplikation einer Krebserkrankung und sollte in Betracht gezogen werden, wenn bei einem Krebspatienten eine Veränderung des mentalen Status, ein Hydrozephalus oder klinische Anzeichen auftreten, die auf Hirn- oder Spinalnervenwurzeln hinweisen.

Eine ähnliche leptomeningeale Beteiligung kann auch bei Patienten mit Leukämien oder Lymphomen, einschließlich primärer ZNS-Lymphome, auftreten.

Liquorveränderungen können unspezifisch sein (Pleozytose, niedriger Blutzucker, erhöhte Proteine); der Nachweis bösartiger Zellen kann mehrere Lumbalpunktionen erfordern. Die MRT mit Gadolinium wird eingesetzt, um Metastasen an Nervenwurzeln oder anderen Strukturen zu erkennen.

Die Behandlung richtet sich gegen den zugrundeliegenden Tumor, aber die Prognose ist schlecht; der Krebs kehrt in der Regel innerhalb von 6 Monaten zurück.

Selten verursachen andere infektiöse Organismen und einige nicht-infektiöse Erkrankungen (siehe Tabelle Einige nicht-infektiöse Ursachen der Meningitis) eine chronische Meningitis. Zu den nicht infektiösen Ursachen gehören:

• Autoimmun-rheumatische Erkrankungen, inkl. Systemischer Lupus erythematodes,, rheumatoide Arthritis und Sjögren-Syndrom

• Intrakranielle Arteriitis

• Neurosarkoidose

• Behçet-Syndrom

Gelegentlich besteht eine chronische, meist lymphozytäre Meningitis über Monate oder sogar Jahre, aber es werden keine Organismen identifiziert, und sie führt nicht zum Tod. Bei einigen Patienten remittiert die Meningitis schließlich spontan. Generell waren empirische Untersuchungen von Antimykotika oder Kortikosteroiden nicht hilfreich.