Aspergillose bezieht sich auf eine Gruppe von Erkrankungen, die durch eine Infektion mit oder Überempfindlichkeit gegenüber dem Pilz Aspergillus verursacht werden. Sie wird durch das Einatmen von Sporen des Fadenpilzes Aspergillus verursacht, der häufig in der Umwelt vorkommt. Die klinischen Manifestationen hängen von Wirtsfaktoren ab, einschließlich des Immunstatus und der zugrunde liegenden Lungenpathologie. Die Symptome der Hauptformen können denen von Asthma, Pneumonie, Sinusitis oder einer schnell fortschreitenden systemischen Erkrankung ähneln und Husten, Atemnot, Fieber und Unwohlsein umfassen; in seltenen Fällen kann es zu Hämoptyse kommen. Die Diagnose wird anhand von bildgebenden Verfahren, Histopathologie, Probenfärbung und Kultur gestellt. Die Behandlung hängt vom klinischen Syndrom ab. Die Behandlung von Aspergillose-Infektionen umfasst Antimykotika (z. B. Voriconazol, Posaconazol oder Isavuconazonium). Aspergillome (Pilzbälle) können eine chirurgische Resektion erfordern.
Unter Aspergillose versteht man ein Spektrum von Erkrankungen, die durch eine Infektion mit oder eine Überempfindlichkeit gegenüber Pilzen der Gattung Aspergillus (am häufigsten Aspergillus fumigatus) verursacht werden, bei denen es sich um ubiquitäre Schimmelpilze in der Umwelt handelt (1).
Der primäre Übertragungsweg erfolgt durch Inhalation luftgetragener Konidien (Sporen), die in Boden, verrottender Vegetation und Innenräumen vorhanden sind. Bei immunokompetenten Personen werden diese Sporen typischerweise ohne Folgen beseitigt. Bei immungeschwächten Wirten (z. B. Menschen mit Neutropenie, längerer Glukokortikoid-Anwendung, hämatologischen Krebserkrankungen, Transplantation solider Organe oder hämatopoetischer Stammzellen oder fortgeschrittener HIV-Infektion) können diese Sporen die Abwehrkräfte des Wirts umgehen, sich vermehren und ein Spektrum von Erkrankungen verursachen, das von allergischen Reaktionen (z. B. allergische bronchopulmonale Aspergillose) über chronische Lungensyndrome (z. B. Aspergillom, akute invasive pulmonale Aspergillose, chronische pulmonale Aspergillose, Sinusinfektionen) bis hin zu angioinvasiven Erkrankungen mit dem Potenzial zur Ausbreitung reicht.
Diese Abbildung zeigt die vier Haupttypen der Aspergillose-Infektion. Diese Infektionen sind mit der Inhalation von Sporen der Gattung Aspergillus assoziiert, insbesondere von Aspergillus fumigatus:
Aspergillus-Sinusitis: Kann bei immungeschwächten Patienten invasiv sein
Allergische bronchopulmonale Aspergillose: Verursacht Bronchialentzündungen und Obstruktionen bei Patienten mit Asthma oder Mukoviszidose.
Aspergillom: Eine kavitäre Pilzballung in der Lunge, häufig eine Folgeerscheinung einer früheren Erkrankung wie Tuberkulose.
Invasive Aspergillose: Kann sich bei immungeschwächten Patienten auf andere Organe ausbreiten
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Die weltweite Inzidenz von Aspergillose ist signifikant und wird nicht vollständig erfasst, mit > 2 Millionen neuen Fällen von invasiver Aspergillose und fast 2 Millionen neuen Fällen von chronischer pulmonaler Aspergillose pro Jahr (2). Diese Infektionen führen jährlich zu > 1,8 Millionen Todesfällen aufgrund invasiver Erkrankungen und zu Hunderttausenden Todesfällen aufgrund von Lungenerkrankungen, wobei Menschen mit Vorerkrankungen wie chronisch obstruktiver Lungenerkrankung oder Lungenkrebs oft überproportional betroffen sind. Eine Studie, die von 1992 bis 1993 in der San Francisco Bay Area in den Vereinigten Staaten durchgeführt wurde, schätzte die jährliche Inzidenzrate der invasiven Aspergillose auf 1 bis 2 Fälle pro 100.000 Einwohner (3). Einige Daten deuten auf einen Anstieg der Fallzahlen im Laufe der Zeit hin, was zum Teil auf eine höhere Zahl immunsupprimierter Patienten (einschließlich Transplantationspatienten) zurückzuführen ist. In einer weiteren Studie aus den Vereinigten Staaten stieg die Zahl der Krankenhausaufenthalte im Zusammenhang mit invasiver Aspergillose zwischen 2000 und 2013 um durchschnittlich 3 % pro Jahr (4).
(Siehe auch Übersicht zu Pilznfektionen.)
Allgemeine Literatur
1. Thompson GR 3rd, Young JH. Aspergillus Infections. N Engl J Med. 2021;385(16):1496-1509. doi:10.1056/NEJMra2027424
2. Denning DW. Global incidence and mortality of severe fungal disease. Lancet Infect Dis. 2024;24(7):e428-e438. doi:10.1016/S1473-3099(23)00692-8
3. Rees JR, Pinner RW, Hajjeh RA, Brandt ME, Reingold AL. The epidemiological features of invasive mycotic infections in the San Francisco Bay area, 1992-1993: results of population-based laboratory active surveillance. Clin Infect Dis. 1998;27(5):1138-1147.
4. Vallabhaneni S, Benedict K, Derado G, Mody RK. Trends in Hospitalizations Related to Invasive Aspergillosis and Mucormycosis in the United States, 2000-2013. Open Forum Infect Dis. 2017;4(1):ofw268. Published 2017 Jan 13. doi:10.1093/ofid/ofw268
Pathophysiologie der Aspergillose
Zu einer invasiven Infektion kommt es meist durch Inhalation von Sporen, gelegentlich auch durch direkte Invasion geschädigter Haut.
Wesentliche Risikofaktoren bei Aspergillose umfassen:
Neutropenie, wenn verlängert (typischerweise > 7 Tage)
Langfristige hochdosierte Glukokortikoidtherapie
Organtransplantation (insbesondere Knochenmarktransplantation mit Graft-versus-Host-Reaktion [GVHD])
Angeborene Störungen der Neutrophilenfunktion (z. B. chronische Granulomatose)
Aspergillus-Spezies neigen dazu, offene Räume zu infizieren, wie z. B. Lungenhöhlen, die durch frühere Lungenerkrankungen (z. B. Bronchiektasien, Tumoren, Tuberkulose), die Nebenhöhlen oder die äußeren Gehörgänge (Otomykose) verursacht wurden. Diese Infektionen neigen dazu lokal-invasiv und destruktiv zu verlaufen, obwohl es manchmal zu einer systemischen Ausbreitung kommt, insbesondere bei immunsupprimierten Menschen mit Neutropenie oder Immunsuppression aufgrund der längeren Anwendung von Glukokortikoiden. Aspergillose kann auch bei Personen mit HIV-Infektion auftreten, besonders bei Personen mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung.
A. fumigatus ist die häufigste Ursache einer invasiven Lungenerkrankung.
Eine allergische bronchopulmonale Aspergillose ist eine Überempfindlichkeitsreaktion auf Aspergillus-Arten und führt zu einer Lungenentzündung, die nichts mit einer Pilzinvasion von Geweben zu tun hat.
Chronische pulmonale Aspergillose tritt am häufigsten bei Patienten mit zugrunde liegender struktureller Lungenerkrankung auf.
Ein Aspergillom (Pilzball) ist eine charakteristische Raumforderung aus verfilzten Pilzhyphen mit Fibrinexsudaten und wenigen Entzündungszellen, typischerweise von fibrösem Gewebe umkapselt. Der Pilz bleibt in der Regel auf die Kavität beschränkt, ohne eine signifikante lokale Invasion. Eine begrenzte Gewebeinvasion an der Peripherie der Kavität kann gelegentlich auftreten.
Aspergillus-Spezies können auch Endophthalmitis nach Trauma oder okulärer Chirurgie verursachen. Intravaskuläre und intrakardiale Prothesen können durch hämatogene Keimverschleppung infiziert werden.
Eine primäre kutane Aspergillose ist ungewöhnlich, kann aber bei Verbrennungen, unter okklusiven Verbänden, nach einem kornealen Trauma (Keratitis) oder in den Nasennebenhöhlen, im Mund, in der Nase oder im Gehörgang auftreten.
Symptome und Anzeichen von Aspergillose
Die klinischen Merkmale der Aspergillose hängen häufig vom jeweiligen Subtyp der Erkrankung und vom betroffenen Organsystem ab; am häufigsten treten sinopulmonale Manifestationen auf.
Eine akute invasive pulmonale Aspergillose führt in der Regel zu Husten, oft mit Hämoptysen, pleuritischen Brustschmerzen und Atemnot. Wenn unbehandelt, kann eine invasive pulmonale Aspergillose zu einer rasch fortschreitenden, letztlich tödlichen respiratorischen Insuffizienz führen.
Eine chronische pulmonale Aspergillose kann sich trotz beträchtlicher Krankheitslast mit leichten, indolenten Symptomen manifestieren. Symptome sind Husten, Hämoptyse und Dyspnoe mit oder ohne Thoraxschmerzen. Es können konstitutionelle Symptome wie Fieber vorliegen.
Eine extrapulmonale invasive Aspergillose tritt bei stark immungeschwächten Patienten auf. Sie beginnt mit Hautläsionen, Sinusitis oder Lungenentzündung und kann über hämatogene Dissemination die Leber, die Nieren, das Gehirn und andere Gewebe befallen; sie verläuft oft rasch tödlich.
Eine Aspergillose in den Nasennebenhöhlen kann zur Ausbildung eines Aspergilloms, einer allergischen fungalen Sinusitis oder einer chronischen, langsam invasiven granulomatösen Entzündung mit Fieber, Rhinitis und Kopfschmerzen führen. Patienten können auf der Nase oder den Nasennebenhöhlen aufliegende nekrotisierende kutane Läsionen, palatinale oder gingivale Ulzerationen oder, in fortgeschrittenen Fällen, Anzeichen einer Sinus‑cavernosus‑Thrombose oder pulmonale oder disseminierte Läsionen aufweisen.
Aspergillome sind in der Regel indolent und asymptomatisch, können aber leichten Husten und gelegentlich Hämoptysen verursachen.
Diagnose der Aspergillose
Pilzkultur, Histopathologie von Gewebeproben (wenn möglich)
Bildgebende Verfahren (insbesondere die Thorax-CT)
Galactomannan-Antigen-Test auf Serum und/oder bronchoalveolärer Lavageflüssigkeit
Molekulare Diagnostik
Die Diagnose einer Aspergillose stützt sich in der Regel auf eine Kombination aus mikrobiologischen Tests (einschließlich Kultur und Zytologie der bronchoalveolären Lavageflüssigkeit), Bildgebung (in der Regel Thorax-CT), Nachweis von Pilz-Biomarkern wie Galactomannan-PCR-Assays und, wenn möglich, histopathologischer Bestätigung der Gewebeinvasion (1).
Da Aspergillus-Spezies in der Umwelt weit verbreitet sind, können positive Sputumkulturen auf eine Atemwegsbesiedlung bei Patienten mit chronischer Lungenerkrankung zurückzuführen sein. Positive Kulturen sind vor allem dann klinisch relevant, wenn das Sputum von Patienten stammt, die aufgrund einer Immunsuppression oder Neutropenie ein erhöhtes Risiko aufweisen, oder wenn aufgrund charakteristischer bildgebender Befunde ein hoher Verdacht besteht (2).
Thorax-CT-Untersuchungen sind deutlich sensitiver als konventionelle Röntgenaufnahmen und sollten bei Hochrisikopatienten, wie z. B. solchen mit Neutropenie, durchgeführt werden. Charakteristische bildgebende Befunde umfassen das Halo-Zeichen (ein trüber Schatten, der einen Knoten umgibt) oder eine Kavitation innerhalb einer nekrotischen Läsion. Bei manchen Patienten werden diffuse, generalisierte, pulmonale Infiltrate beobachtet.
Diese CT-Aufnahme zeigt die Lunge einer Person mit einer allergischen bronchopulmonalen Aspergillose in der Anamnese im Zusammenhang mit Asthma. Nach einer Aspergillom-Lobektomie des linken Oberlappens entwickelte sich ein rezidivierendes Myzetom an der linken Lungenspitze (Pfeil).
Image courtesy of Paschalis Vergidis, MD, MSc.
Zur Bestätigung der Verdachtsdiagnose sind meist Gewebeproben für eine Erregerkultur und eine histopathologische Untersuchung erforderlich. Die Histopathologie hilft dabei, eine invasive Infektion von einer Kolonialisierung zu unterscheiden. Die Proben werden meist durch eine Bronchoskopie oder eine perkutane Nadelbiopsie aus den Lungen oder durch eine anteriore Rhinoskopie aus den Sinus gewonnen. Blutkulturen sind fast immer negativ, sogar bei den seltenen Fällen einer Endokarditis.
Bei einer Aspergillus-Endokarditis führen große Vegetationen oft zur Freisetzung von größeren Emboli, die Blutgefäße okkludieren und eventuell als Untersuchungsmaterial für eine Diagnosestellung dienen können. Echokardiogramme, insbesondere transösophageale Echokardiogramme, können trotz negativer Blutkulturen eine bewegliche intrakardiale Raumforderung zeigen, die einer Vegetation entspricht.
Der Serum-Aspergillus-Galactomannan-Test ist spezifisch, aber oft nicht ausreichend sensitiv, um die meisten Fälle in ihren frühen Stadien zu identifizieren. Bei invasiver pulmonaler Aspergillose ist der Galactomannan-Test auf bronchoalveolärer Lavageflüssigkeit viel sensitiver als der Test im Serum und oft die einzige diagnostische Option für Patienten mit Thrombozytopenie, bei denen eine Biopsie kontraindiziert ist. Der Galaktomannan-Test ist ein sensitives und spezifisches diagnostisches Verfahren für die invasive pulmonale Aspergillose (3).
PCR-Tests sind im Handel erhältlich, verbessern in Kombination mit Antigentests die Sensitivität und Spezifität (im Vergleich zu jedem der beiden Tests für sich genommen) und werden zunehmend als ergänzende Diagnostik bei Hochrisikogruppen eingesetzt (4).
(Siehe auch Diagnose der allergischen bronchopulmonalen Aspergillose (ABPA).)
Literatur zur Diagnose
1. Thompson GR 3rd, Young JH. Aspergillus Infections. N Engl J Med. 2021;385(16):1496-1509. doi:10.1056/NEJMra2027424
2. Patterson TF, Thompson GR 3rd, Denning DW, et al. Practice guidelines for the diagnosis and management of aspergillosis: 2016 Update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2016;63(4):e1–e60. doi:10.1093/cid/ciw326
3. Hoenigl M, Prattes J, Spiess B, et al. Performance of galactomannan, beta-d-glucan, Aspergillus lateral-flow device, conventional culture, and PCR tests with bronchoalveolar lavage fluid for diagnosis of invasive pulmonary aspergillosis. J Clin Microbiol. 2014;52(6):2039-2045. doi:10.1128/JCM.00467-14
4. Hage CA, Carmona EM, Epelbaum O, et al. Microbiological Laboratory Testing in the Diagnosis of Fungal Infections in Pulmonary and Critical Care Practice. An Official American Thoracic Society Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med. 2019;200(5):535-550. doi:10.1164/rccm.201906-1185ST
Behandlung der Aspergillose
Antimykotische Therapie (z. B. Voriconazol, Posaconazol, Isavuconazonium)
Echinocandine als Rettungstherapie
Bei Aspergillomen manchmal Operation
(Siehe auch Antimykotische Medikamente).
Bei starkem klinischem Verdacht auf eine Aspergillose sollte eine empirische antimykotische Therapie begonnen werden, während die Ergebnisse von Kultur und Histopathologie abgewartet werden.
Invasive Infektionen erfordern in der Regel eine aggressive Behandlung mit Voriconazol (1), Posaconazol (2) oder Isavuconazonium (3). Posaconazol und Isavuconazonium haben die gleiche Wirksamkeit und weniger Nebenwirkungen als Voriconazol (2, 3). Amphotericin B (insbesondere Lipidformulierungen) ist auch wirksam, obwohl es toxisch ist (4). Itraconazol (aber nicht Fluconazol) kann bei Patienten mit chronischer Aspergillose wirksam sein. Caspofungin oder andere Echinocandine können als Rettungstherapie in Kombination mit einem gegen Schimmelpilze wirksamen Triazol oder Amphotericin B verwendet werden.
In der Regel erfordert die Behandlung eine Umkehrung der Immunsuppression (z. B. Behebung der Neutropenie, Absetzen der Glukokortikoide). Rezidive kommen bei Wiederauftreten einer Neutropenie häufig vor.
Aspergillome sprechen nicht auf systemische Antimykotika an (da die Wirkstoffpenetration in den Pilzball suboptimal sein kann), können jedoch aufgrund lokaler Druckeffekte – insbesondere bei Hämoptyse – eine chirurgische Resektion erforderlich machen. Bei schwerer Hämoptyse kann eine antimykotische Therapie erforderlich sein, um die Krankheitsprogression zu stoppen.
Eine Prophylaxe mit Posaconazol wird für Hochrisikopatienten empfohlen, z. B. bei Graft-versus-Host-Erkrankung oder prolongierter Neutropenie im Rahmen einer akuten myeloischen Leukämie.
Literatur zur Behandlung
1. Herbrecht R, Denning DW, Patterson TF, et al: Voriconazole versus amphotericin B for primary treatment of invasive aspergillosis. N Engl J Med 347(6):408–415, 2002. doi: 10.1056/NEJMoa020191
2. Maertens JA, Rahav G, Lee DG, et al: Posaconazole versus voriconazole for primary treatment of invasive aspergillosis: A phase 3, randomised, controlled, non-inferiority trial. Lancet 397(10273):499–509, 2021. doi: 10.1016/S0140-6736(21)00219-1. Clarification and additional information. Lancet 398(10299):490, 2021.
3. Maertens JA, Raad II, Marr KA, et al: Isavuconazole versus voriconazole for primary treatment of invasive mould disease caused by Aspergillus and other filamentous fungi (SECURE): A phase 3, randomised-controlled, non-inferiority trial. Lancet 387(10020):760–769, 2016. doi: 10.1016/S0140-6736(15)01159-9
4. Patterson TF, Thompson GR 3rd, Denning DW, et al: Practice guidelines for the diagnosis and management of aspergillosis: 2016 Update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 63(4):e1–e60, 2016. doi: 10.1093/cid/ciw326
Wichtige Punkte
Das Einatmen von Sporen des Schimmelpilzes Aspergillus kann eine lokalisierte oder invasive Lungenerkrankung und in seltenen Fällen eine disseminierte Infektion (z. B. in das Gehirn) bei stark immungeschwächten Patienten verursachen.
Invasive Aspergillose ist häufiger bei immungeschwächten Patienten mit Neutropenie oder Immunsuppression aufgrund von längerfristigem Glukokortikoidgebrauch, kann aber auch bei HIV‑Infizierten auftreten, insbesondere bei solchen im Endstadium der Krankheit.
Gewebeproben für eine Erregerkultur und eine histopathologische Untersuchung sind in der Regel erforderlich, aber der Galactomannan-Test auf bronchoalveolärer Lavageflüssigkeit kann bei der Diagnose einer pulmonalen Infektion helfen.
Behandeln Sie invasive Infektionen mit Voriconazol, Posaconazol oder Isavuconazonium; Amphotericin B ist eine Alternative.
Aspergillome sprechen nicht auf Antimykotika an, erwägen Sie jedoch eine chirurgische Resektion, wenn sie Blutungen oder andere Symptome verursachen.
Eine Prophylaxe mit Posaconazol wird für immunsupprimierte oder andere Hochrisikopatienten empfohlen.
