Cholestase ist das Unvermögen, Bilirubin auszuscheiden und endet in einer konjugierten Hyperbilirubinämie und Gelbsucht. Es gibt zahlreiche Ursachen, die entweder labortechnisch, mit einem Leber-Computertomographie und manchmal durch eine Leberbiopsie oder chirurgisch unterschieden werden können. Die Therapie ist abhängig von der Ursache.
Cholestase tritt bei 1/2500 Vollzeit-Säuglingen auf. Es ist definiert als direktes Bilirubin > 1 mg/dl (> 17,1 Mikromol/l).
Cholestase ist niemals normal und erfordert eine Beurteilung.
Ätiologie der neonatalen Cholestase
Die Cholestase (siehe auch Neonatale Hyperbilirubinämie) kann intra- oder extrahepatisch oder durch beides verursacht werden.
Extrahepatische Gründe für Cholestase
Die häufigste extrahepatische Ursache ist
Gallengangsatresie (Inzidenz in den Vereinigten Staaten etwa 1/8.000 bis 1/18.000 Lebendgeburten) (1)
Biliäre Atresie ist ein Verschluss der Gallengänge durch eine progressive Sklerosierung des Ductus choledochus. In den meisten Fällen manifestiert sich eine Gallengangsatresie mehrere Wochen nach der Geburt, wahrscheinlich als Folge einer Entzündung oder Vernarbung der extrahepatischen (und manchmal intrahepatischen) Gallengänge. Es ist selten bei Frühgeborenen oder Neugeborenen bei der Geburt vorhanden. Die Ursache der Entzündungsreaktion ist unbekannt, aber es wurden mehrere infektiöse Organismen beteiligt, darunter das Reovirus Typ 3 und Zytomegalievirus.
Gallengangszysten manifestieren sich selten als neonatale Cholestase; diese Zysten treten häufiger bei Patienten mit autosomal-rezessiver polyzystischer Nierenerkrankung auf (2).
Das Syndrom der inspizierten Gallengänge kann auch eine Ursache der extrahepatischen neonatalen Cholestase sein und tritt häufiger bei Säuglingen mit zystischer Fibrose auf.
Intrahepatische Gründe für Cholestase
Intrahepatische Ursachen können infektiös, alloimmun, metabolisch/genetisch oder toxisch sein.
Infektionen können Cholestase verursachen. Infektionen können viral (z. B. Herpes-simplex-Virus,Cytomegalovirus, Röteln, bakteriell (z. B. gram-positive und gram-negative Bakteriämie, Harnwegsinfektion durch Escherichia coli verursacht) oder parasitär (z. B. Toxoplasmose) sein. Eine Sepsis bei Neugeborenen, die elterliche Ernährung erhalten, kann auch Cholestase verursachen.
Die gestationsbedingte Alloimmunleberkrankheit betrifft die transplazentare Passage von mütterlichem IgG, die einen Komplement-vermittelten Membranangriffskomplex einleitet, der die fetale Leber verletzt.
Zu den metabolischen Ursachen gehören zahlreiche angeborene Stoffwechselstörungen) wie Galaktosämie, Tyrosinämie, Alpha-1-Antitrypsin-Mangel, Störungen des Fettstoffwechsels, Gallensäuredefekte, mitochondriale Erkrankungen und Fettsäureoxidationsdefekte. Weitere genetische Defekte umfassen das Alagille-Syndrom, die zystische Fibrose und das Arthrogrypose-Nierenfunktionsstörung-Cholestase (ARC)-Syndrom. Es gibt auch eine Reihe von Genmutationen, die die normale Galleproduktion und -ausscheidung einschränken und Cholestase verursachen; die resultierende Erkrankung wird als progressive familiäre intrahepatische Cholestase bezeichnet.
Toxische Ursachen treten vor allem aufgrund der Verwendung längerer parenteraler Ernährung bei extrem frühgeborenen Säuglingen oder solchen mit Kurzdarmsyndrom auf. Neuere Generationen von Fettemulsionen in der parenteralen Ernährung (z. B. mit Fischöl und mittelkettigen Triglyceriden) scheinen das Risiko einer Cholestase verringert zu haben (3).
Das idiopathische neonatale Hepatitis-Syndrom (Riesenzellhepatitis) ist eine entzündliche Reaktion der neonatalen Leber. Seine Inzidenz hat sich verringert und es wird immer seltener, weil verbesserte diagnostische Untersuchungen die Identifizierung spezifischer Ursachen der Cholestase ermöglichen.
Literatur zur Ätiologie
1. Harpavat S, Garcia-Prats JA, Anaya C, et al: Diagnostic yield of newborn screening for biliary atresia using direct or conjugated bilirubin measurements. JAMA 323(12):1141–1150, 2020. doi: 10.1001/jama.2020.0837
2. Fabris L, Fiorotto R, Spirli C, et al: Pathobiology of inherited biliary diseases: A roadmap to understand acquired liver diseases. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 16(8):497–511, 2019. doi: 10.1038/s41575-019-0156-4
3. Guthrie G, Burrin D: Impact of Parenteral Lipid Emulsion Components on Cholestatic Liver Disease in Neonates. Nutrients 13(2):508, 2021. doi: 10.3390/nu13020508
Pathophysiology of Neonatal Cholestasis
Bei einer Cholestase kann primär kein Bilirubin ausgeschieden werden. Dies führt zu vermehrt konjugiertem Bilirubin im Blut und verminderten Gallensalzen im Gastrointestinaltrakt. Als Folge der verminderten Gallensalze werden Fette und mit ihnen fettlösliche Vitamine (A, D, E und K) weniger resorbiert. Dies führt zu Vitaminmangel, unangemessene Ernährung und Wachstumshemmung.
Symptome und Zeichen der neonatalen Cholestase
Die Cholestase wird in der Regel in den ersten 2 Lebenswochen bemerkt. Die Säuglinge sind gelb und haben oft einen dunklen Urin durch enthaltenes konjugiertes Bilirubin, acholische Stühle und eine Leberschwellung.
Hält die Cholestase an, treten häufig Juckreiz und Symptome wie auch Zeichen eines Vitaminmangels auf, bei Fortdauern kann die Wachstumskurve abfallen.
Wenn die Ursache zu einer Leberfibrose und Zirrhose führt, können sich ein Pfortaderhochdruck mit Bauchauftreitung aufgrund von Ascites, erweiterte Venen der Bauchdecken und gastrointestinaler Blutung durch Ösophagusvarizen entwickeln.
Diagnose der neonatalen Cholestase
Totale und direkte Bilirubintests
Leberwerte
Tests auf metabolische, infektiöse und genetische Ursachen
Leber-Sonographie
Leberuntersuchung
Gelegentlich Leberbiopsie, operative Cholangiographie oder Gentests
Jeder Säugling, der nach dem Alter von 2 Wochen Gelbsucht hat, sollte auf Cholestase untersucht werden, auch mit Gesamt- und Direkt-Bilirubinwerten. Einige Experten befürworten, dass gestillte Säuglinge, die Ikterus haben, nicht bis zum Alter von 3 Wochen evaluiert werden müssen. Die Diagnose sollte sich zunächst auf behandelbare Zustände konzentrieren wie z. B. extrahepatische Gallengangsatresie, bei der ein früher chirurgischer Eingriff das kurzfristige Ergebnis verbessert.
Cholestase wird durch eine Erhöhung sowohl im Gesamt- als auch im direkten Bilirubin identifiziert. Zu den Tests, die erforderlich sind, um die Leber weiter zu beurteilen, gehören Albumin, fraktioniertes Serum-Bilirubin, Leberenzyme, Prothrombinzeit/partielle Thromboplastinzeit (PT/PTT) und Ammoniakspiegel (siehe Tests auf Cholestase).
Sobald eine Cholestase bestätigt wird, ist eine Untersuchung erforderlich, um die Ätiologie (siehe Tabelle Diagnostik für Neugeborenen-Cholestase) und den Nachweis einer Malabsorption (z. B. niedrige Spiegel der fettlöslichen Vitamine E, D und A oder verlängerter PT, was auf einen niedrigen Gehalt an Vitamin K hindeutet) zu bestimmen.
Eine Abdomensonographie ist oft der erste Test; sie ist nicht invasiv und kann die Lebergröße und bestimmte Anomalien der Gallenblase und des Gallengangs bewerten. Sie ist jedoch unspezifisch. Eine Leber-Computertomographie mit Hydroxyiminodiessigsäure (HIDA scan) sollte ebenfalls durchgeführt werden; Kontrastmittel im Darm schließt eine Gallengangsatresie aus, aber ein Fehlen der Ausscheidung kann auch bei Gallengangatresie, der Riesenzellhepatitis und anderen Ursachen der Cholestase vorkommen. Kindern mit Cholestase wird Phenobarbital für 5 Tage vor einem HIDA-Scan häufig verabreicht, um die Ausscheidung zu verbessern. In einigen tertiären pädiatrischen Zentren, endoskopische retrograde Cholangiopankreatikographie (ERCP) kann durchgeführt werden, um die Anatomie des Gallengangsystems zu untersuchen.
Falls keine Diagnose gestellt wurde, wird frühzeitig eine Leberbiopsie durchgeführt, manchmal mit operativer Cholangiographie. Patienten mit einer biliären Atresie zeigen eine vergrößerte portale Trias, Gallengangsproliferation und vermehrte Fibrose. Die Neugeborenenhepatitis wird durch die in den Leberläppchen vorkommenden, vielkernigen Riesenzellen charakterisiert. Die Alloimmunlebererkrankung ist durch erhöhte hepatische Eisenspeicher gekennzeichnet.
Behandlung der neonatalen Cholestase
Behandlung der spezifischen Ursache
Vitamin A, D, E, K und Ergänzungen
Mittelkettige Triglyceride
Manchmal Ursodesoxycholsäure
Bei Verdacht auf Gallengangsatresie: chirurgische Exploration und manchmal Portoenterostomie
Die spezifische Behandlung richtet sich nach der Ursache. Wenn es keine spezifische Behandlung gibt, ist die Behandlung unterstützend und besteht vorzugsweise aus einer Ernährungstherapie mit Vitaminergänzung (A, D, E und K).
Mit synthetischer Babynahrung gefütterte Säuglinge sollten Zubereitungen mit mittelkettigen Fetten erhalten, die beim Fehlen von Gallensalzen besser resorbiert werden. Auf ausreichende Kalorienzufuhr ist zu achten (> 130 cal/kg/Tag). Bei Säuglingen mit einem geringen Gallenfluss kann Ursodesoxycholinsäure 1-mal oder 2-mal täglich den Juckreiz lindern.
Säuglinge mit einer vermuteten Gallengangsatresie benötigen eine chirurgische Intervention mit einem intraoperativen Cholangiogramm. Falls die biliäre Atresie sich bestätigt, muss eine Portoenterostomie (Kasai-Operation) – idealerweise in den ersten 2 Lebensmonaten – durchgeführt werden. Nach diesem Zeitraum ist die kurzfristige Prognose zunehmend schlechter. Postoperativ haben viele Patienten chronische Probleme mit persistierender Cholestase, aszendierender Cholangitis und Wachstumsschwierigkeiten. Prophylaktische Antibiotika (z. B. Sulfamethoxazol/Trimethoprim, SMX-TMP, Cotrimoxazol) werden häufig für ein Jahr postoperativ verschrieben, um eine aufsteigende Cholangitis zu verhindern. Trotz optimaler Therapie entwickeln die meisten Säuglinge eine Leberzirrhose und benötigen eine Lebertransplantation.
Eine durch parenterale Ernährung verursachte Cholestase verschwindet, wenn die parenterale Ernährung abgesetzt wird, oder manchmal, wenn eine ältere Lipidemulsion durch eine Lipidemulsion der neueren Generation ersetzt wird, bevor der Säugling eine schwere Lebererkrankung entwickelt.
Weil die gestationsbedingte Alloimmunlebererkrankung keinen definitiven Marker und/oder Test hat, muss die Behandlung mit i. v. Immunglobulin (IVIG) oder Austauschtransfusion früh in Erwägung gezogen werden, um die laufende Leberschädigung umzukehren, wenn keine definitive Diagnose gestellt wurde (1).
Literatur zur Therapie
1. Fischer HS, Staufner C, Sallmon H, et al: Early exchange transfusion to treat neonates with gestational alloimmune liver disease: An 11-year cohort study. J Pediatr Gastroenterol Nutr 70(4):444–449, 2020. doi: 10.1097/MPG.0000000000002593
Prognose für neonatale Cholestase
Die biliäre Atresie schreitet fort, führt bei Nichtbehandlung zu Leberversagen und Zirrhose mit Pfortaderhochdruck und nach einigen Monaten zu tödlichem Ausgang bei einem Alter von einem Jahr.
Eine Prognose der Cholestase durch spezifische Erkrankungen (z. B. Stoffwechselerkrankungen) ist variabel und reicht von einem völlig gutartigen Verlauf bis hin zu einer progressiven Erkrankung, die zu einer Zirrhose führt.
Die idiopathische Neugeborenenhepatitis wird langsam besser, aber die kontinuierliche Beeinträchtigung der Leber kann zu Leberversagen und zum Tode führen.
Die alloimmune Schwangerschaftslebererkrankung hat ohne frühzeitige Intervention eine schlechte Prognose.
Wichtige Punkte
Es gibt zahlreiche angeborene und erworbene Ursachen der neonatalen Cholestase, die zu einem Versagen der Bilirubinausscheidung und damit zu überschüssigem konjugiertem Bilirubin führen.
Neonatale Cholestase wird typischerweise in den ersten 2 Lebenswochen bemerkt; die Säuglinge haben Gelbsucht und oft dunklen Urin, acholische Stühle und Hepatomegalie.
Begonnen wird mit Laboruntersuchungen der Leber, Ultraschall und Leber-Gallen-Scan, zudem werden Tests auf Ursachen durchgeführt, manchmal einschließlich Leberbiopsie.
Die spezifische Ursache wird behandelt und supportive Pflege wird gegeben, einschließlich Ergänzung fettlöslicher Vitamine und einer Formel, die reich an mittelkettigen Triglyzeriden ist und ausreichend Kalorien enthält.
Weitere Informationen
Die folgenden englischsprachigen Quellen können nützlich sein. Bitte beachten Sie, dass das MSD-Manual nicht für den Inhalt dieser Quellen verantwortlich ist.
North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition and the European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition: Guideline for the evaluation of cholestatic jaundice in infants (2017)
North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition and the European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition: Joint position paper on nutritional support of children with chronic liver diseases (2019)