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Neugeborenencholestase

Von

William J. Cochran

, MD, Geisinger Clinic

Inhalt zuletzt geändert Okt 2018
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Quellen zum Thema

Cholestase ist das Unvermögen, Bilirubin auszuscheiden und endet in einer konjugierten Hyperbilirubinämie und Gelbsucht. Es gibt zahlreiche Ursachen, die entweder labortechnisch, mit einem Leber-Computertomographie und manchmal durch eine Leberbiopsie oder chirurgisch unterschieden werden können. Die Therapie ist abhängig von der Ursache.

Cholestase tritt bei 1/2500 Vollzeit-Säuglingen auf. Es ist definiert als direktes Bilirubin > 1 mg/dl. Cholestase ist niemals normal und erfordert eine Beurteilung.

Ätiologie

Die Cholestase ( Gelbsucht) kann intra- oder extrahepatisch oder durch beides verursacht werden.

Extrahepatische Gründe für Cholestase

Die häufigste extrahepatische Ursache ist

  • Gallengangsatresie (Inzidenz in den USA etwa 1/12.000 Lebendgeburten; 1)

Biliäre Atresie ist ein Verschluss der Gallengänge durch eine progressive Sklerosierung des Ductus choledochus. In den meisten Fällen manifestiert sich eine Gallengangsatresie mehrere Wochen nach der Geburt, wahrscheinlich als Folge einer Entzündung oder Vernarbung der extrahepatischen (und manchmal intrahepatischen) Gallengänge. Selten wird sie bei Frühgeborenen oder bei Neugeborenen zum Zeitpunkt der Geburt gefunden. Die Ursache der Entzündungsreaktion ist unbekannt, aber es wurden mehrere infektiöse Organismen beteiligt, darunter das Reovirus Typ 3 und Zytomegalievirus.

Intrahepatische Gründe für Cholestase

Intrahepatische Ursachen können infektiös, alloimmun, metabolisch/genetisch oder toxisch sein.

Infektionen können Cholestase verursachen. Infektionen können viral (z. B. Herpes-simplex-Virus,Cytomegalovirus, Röteln, bakteriell (z. B. gram-positive und gram-negative Bakteriämie, HWI durch Escherichia coli verursacht) oder parasitär (z. B. Toxoplasmose) sein. Eine Sepsis bei Neugeborenen, die elterliche Ernährung erhalten, kann auch Cholestase verursachen.

Die gestationsbedingte Alloimmunleberkrankheit betrifft die transplazentare Passage von mütterlichem IgG, die einen Komplement-vermittelten Membranangriffskomplex einleitet, der die fetale Leber verletzt.

Zu den metabolischen Ursachen gehören zahlreiche angeborene Stoffwechselstörungen) wie Galaktosämie, Tyrosinämie, Alpha-1-Antitrypsin-Mangel, Störungen des Fettstoffwechsels, mitochondriale Erkrankungen und Fettsäureoxidationsdefekte. Genetische Defekte umfassen Alagille-Syndrom, zystische Fibrose und Arthrogrypose-Nierenfunktionsstörung-Cholestase-(ARC)-Syndrom. Es gibt auch eine Reihe von Genmutationen, die die normale Galleproduktion und -ausscheidung einschränken und Cholestase verursachen; die resultierende Erkrankung wird als progressive familiäre intrahepatische Cholestase bezeichnet.

Toxische Ursachen treten vor allem aufgrund der Verwendung längerer parenteraler Ernährung bei extrem frühgeborenen Säuglingen oder solchen mit Kurzdarmsyndrom auf.

Das idiopathische neonatale Hepatitis-Syndrom (Riesenzellhepatitis) ist eine entzündliche Reaktion der neonatalen Leber. Seine Inzidenz hat sich verringert und es wird immer seltener, weil verbesserte diagnostische Untersuchungen die Identifizierung spezifischer Ursachen der Cholestase erlauben.

Hinweis zur Ätiologie

  • 1. Zagory JA, Nguyen MV, Wang KS: Recent advances in the pathogenesis and management of biliary atresia. Curr Opin Pediatr 27(3):389–394, 2015. doi: 10.1097/MOP.0000000000000214.

Pathophysiologie

Bei einer Cholestase kann primär kein Bilirubin ausgeschieden werden. Dies führt zu vermehrt konjugiertem Bilirubin im Blut und verminderten Gallensalzen im Gastrointestinaltrakt. Als Folge der verminderten Gallensalze werden Fette und mit ihnen fettlösliche Vitamine (A, D, E und K) weniger resorbiert. Dies führt zu Vitaminmangel, unangemessene Ernährung und Wachstumshemmung.

Symptome und Beschwerden

Die Cholestase wird normalerweise in den ersten 2 Lebenswochen bemerkt. Die Säuglinge sind gelb und haben oft einen dunklen Urin durch enthaltenes konjugiertes Bilirubin, acholische Stühle und eine Leberschwellung. Hält die Cholestase an, treten häufig Juckreiz und Symptome wie auch Zeichen eines Vitaminmangels auf, bei Fortdauern kann die Wachstumskurve abfallen.

Wenn die Ursache zu einer Leberfibrose und Zirrhose führt, können sich ein Pfortaderhochdruck mit Bauchauftreitung aufgrund von Ascites, erweiterte Venen der Bauchdecken und gastrointestinaler Blutung durch Ösophagusvarizen entwickeln.

Diagnose

  • Totale und direkte Bilirubintests

  • Leberwerte

  • Tests auf metabolische, infektiöse und genetische Ursachen

  • Leber-Sonographie

  • Leberuntersuchung

  • Gelegentlich Biopsie der Leber oder anderen Gewebes (z. B. Lippe), operative Cholangiographie oder Gentests

Jeder Säugling, der nach dem Alter von 2 Wochen Gelbsucht hat, sollte auf Cholestase untersucht werden, auch mit Gesamt- und Direkt-Bilirubinwerten. Einige Experten befürworten, dass gestillte Säuglinge, die Ikterus haben, nicht bis zum Alter von 3 Wochen evaluiert werden müssen. Die Diagnose sollte sich zunächst auf behandelbare Zustände konzentrieren wie z. B. extrahepatische Gallengangsatresie, bei der ein früher chirurgischer Eingriff das kurzfristige Ergebnis verbessert.

Cholestase wird durch eine Erhöhung sowohl im Gesamt- als auch im direkten Bilirubin identifiziert. Zu den Tests, die erforderlich sind, um die Leberfunktion weiter zu beurteilen, gehören Albumin, fraktioniertes Serum-Bilirubin, Leberenzyme, PT/PTT und Ammoniakspiegel. (siehe Tests für Cholestase) Sobald eine Cholestase bestätigt wird, ist eine Untersuchung erforderlich, um die Ätiologie (siehe Tabelle: Diagnostik für Neugeborenen-Cholestase) und Nachweis einer Malabsorption (z. B. niedrige Spiegel der fettlöslichen Vitamine E, D und A oder verlängerter PT, was auf einen niedrigen Gehalt an Vitamin K hindeutet) zu bestimmen.

Tabelle
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Diagnostik für Neugeborenen-Cholestase

Ätiologie

Verfahren

Leberfunktionsstörungen

Albumin, Ammoniak, PT/PTT, AST, ALT, GGT, gesamtes und direktes Bilirubin (siehe Tests für Cholestase)

Infektionen

Urin-Kulturen, TORCH-Titer

Endokrinopathie

Neugeborenen-Screening, reduzierende Substanzen (z. B. Galaktose) im Urin (siehe Diagnose von Galaktosämie)

Serumspiegel von Alpha-1-Antitrypsin, Alpha-1-Phänotyp-Antitrypsin-Test

Genetische Fehler der Gallensäure-Synthese

Gallensäure im Urin und Serum

Gentests

Urin auf organische Säuren, Ammoniak-Serum, Serum-Elektrolyte (siehe Untersuchung von Erbkrankheiten von Metabolismus)

Alloimmunleberkrankheit

Alpha-1 Fetoprotein, Ferritin, Lipidprofil, Eisen im Gewebe, bestimmt durch entweder aus Lippe oder Leber, Leberhistologie

GGT = Gamma-Glutamyltranspeptidase; TORCH = Toxoplasmose und andere Krankheitserreger, Röteln, Zytomegalievirus und Herpes simplex; TSH = Schilddrüsen-stimulierendes Hormon.

Eine Abdomensonographie ist oft der erste Test; sie ist nicht invasiv und kann die Lebergröße und bestimmte Anomalien der Gallenblase und des Gallengangs bewerten. Sie ist jedoch unspezifisch. Eine Leber-Computertomographie mit Hydroxyiminodiessigsäure (HIDA scan) sollte ebenfalls durchgeführt werden; Kontrastmittel im Darm schließt eine Gallengangsatresie aus, aber ein Fehlen der Ausscheidung kann auch bei Gallengangatresie, der Riesenzellhepatitis und anderen Ursachen der Cholestase vorkommen. Kindern mit Cholestase wird Phenobarbital für 5 Tage vor einem HIDA-Scan häufig verabreicht, um die Ausscheidung zu verbessern.

Falls keine Diagnose gestellt wurde, wird frühzeitig eine Leberbiopsie durchgeführt, manchmal mit operativer Cholangiographie. Patienten mit einer biliären Atresie zeigen eine vergrößerte portale Trias, Gallengangsproliferation und vermehrte Fibrose. Die Neugeborenenhepatitis wird durch die in den Leberläppchen vorkommenden, vielkernigen Riesenzellen charakterisiert. Die Alloimmunlebererkrankung ist durch erhöhte hepatische Eisenspeicher gekennzeichnet (erhöhtes Eisen kann auch mit einer Lippenbiopsie nachgewiesen werden, wenn eine Leberbiopsie nicht anderweitig erforderlich ist).

Prognose

Die biliäre Atresie schreitet fort, führt bei Nichtbehandlung zu Leberversagen und Zirrhose mit Pfortaderhochdruck und nach einigen Monaten zu tödlichem Ausgang bei einem Alter von einem Jahr.

Eine Prognose der Cholestase durch spezifische Erkrankungen (z. B. Stoffwechselerkrankungen) ist variabel und reicht von einem völlig gutartigen Verlauf bis hin zu einer progressiven Erkrankung, die zu einer Zirrhose führt.

Die idiopathische Neugeborenenhepatitis wird langsam besser, aber die kontinuierliche Beeinträchtigung der Leber kann zu Leberversagen und zum Tode führen.

Die Alloimmunlebererkrankung hat ohne frühzeitige Intervention eine schlechte Prognose.

Behandlung

  • Behandlung der spezifischen Ursache

  • Vitamin A, D, E, K und Ergänzungen

  • Mittelkettige Triglyceride

  • Manchmal Ursodesoxycholsäure

Die spezifische Behandlung richtet sich nach der Ursache. Wenn es keine spezifische Behandlung gibt, ist die Behandlung unterstützend und besteht vorzugsweise aus einer Ernährungstherapie mit Vitaminergänzung (A, D, E und K). Mit synthetischer Babynahrung gefütterte Säuglinge sollten Zubereitungen mit mittelkettigen Fetten erhalten, die beim Fehlen von Gallensalzen besser resorbiert werden. Auf ausreichende Kalorienzufuhr ist zu achten (> 130 cal/kg/Tag). Bei Säuglingen mit einem geringen Gallenfluss kann Ursodesoxycholinsäure (10–15 mg/kg/Tag oder 2-mal täglich) den Juckreiz lindern.

Säuglinge mit einer vermuteten Gallengangsatresie benötigen eine chirurgische Intervention mit einem intraoperativen Cholangiogramm. Falls die biliäre Atresie sich bestätigt, muss eine Portoenterostomie (Kasai-Operation) – idealerweise in den ersten 2 Lebensmonaten – durchgeführt werden. Nach diesem Zeitraum ist die kurzfristige Prognose zunehmend schlechter. Postoperativ haben viele Patienten chronische Probleme mit persistierender Cholestase, aszendierender Cholangitis und Wachstumsschwierigkeiten. Prophylaktische Antibiotika (z. B. Trimethoprim/Sulfamethoxazol) werden häufig postoperativ für ein Jahr verschrieben, um eine aufsteigende Cholangitis zu verhindern. Trotz optimaler Therapie entwickeln die meisten Säuglinge eine Leberzirrhose und benötigen eine Lebertransplantation.

Weil die Alloimmunlebererkrankung keinen definitiven Marker und/oder Test hat, muss die Behandlung mit i. v. Immunglobulin (IVIG) oder Austauschtransfusion früh in Erwägung gezogen werden, um die laufende Leberschädigung umzukehren, wenn keine definitive Diagnose gestellt wurde.

Wichtige Punkte

  • Es gibt zahlreiche angeborene und erworbene Ursachen der neonatalen Cholestase, die zu einem Versagen der Bilirubinausscheidung und damit zu überschüssigem konjugiertem Bilirubin führen.

  • Neonatale Cholestase wird typischerweise in den ersten 2 Lebenswochen bemerkt; die Säuglinge haben Gelbsucht und oft dunklen Urin, acholische Stühle und Hepatomegalie.

  • Es wird mit Labortests der Leberfunktion, Ultraschall und Leber-Gallen-Scan begonnen und Ursachentests werden durchgeführt, manchmal einschließlich Leberbiopsie.

  • Die spezifische Ursache wird behandelt und supportive Pflege wird gegeben, einschließlich Ergänzung fettlöslicher Vitamine und einer Formel, die reich an mittelkettigen Triglyzeriden ist und ausreichend Kalorien enthält.

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HINWEIS: Dies ist die Ausgabe für medizinische Fachkreise. LAIEN: Hier klicken, um zur Ausgabe für Patienten zu gelangen.
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